CN113121522A - 一种异丙托溴铵晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化合物新晶型合成技术领域，具体涉及一种异丙托溴铵晶体及其制备方法。所述异丙托溴铵晶体具有优异的化学稳定性，从而可以更好地储存；所述制备方法是将异丙托溴铵与纯化水混合后加热溶解，再自然冷却，搅拌至少1.5h后加入质量分数为95%以上的乙醇，再冷却降温，过滤，减压干燥得异丙托溴铵晶体。本发明制备异丙托溴铵晶体的方法操作简单，条件温和，产品纯度达到99.9%以上，为制剂生产提供了高纯度原料。
Description
技术领域
本发明属于医药化合物新晶型合成技术领域，具体涉及一种异丙托溴铵晶体及其制备方法。
背景技术
异丙托溴铵(Ipratropium Bromide)，其化学名为(1R,3r,5S,8r)-3-[[(2RS)-3-羟基-2-苯基丙酰基]氧基]-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溴化物，用于生产相关药物制剂所使用的原料药为其一水合物，其分子式：C20H30BrNO3·H2O，分子量：430.38，化学结构式为：
异丙托溴铵(Ipratropium Bromide)是德国勃林格殷格翰公司研发的一种抗胆碱药。大量研究表明，异丙托溴铵能明显改善COPD患者的肺功能和运动耐量，缓解患者呼吸困难症状，现代观点认为，抗胆碱药与β2受体联合应用有协调作用，效果优于单一用药。异丙托溴铵能缓解COPD急性加重期的支气管痉挛，改善其肺功能，同时相对安全，是治疗COPD急性加重期的一线辅助药物之一，与β2受体联合用药效果更佳，值得临床应用。
美国专利US3505337公布了一种异丙托溴铵的合成方法，该专利提到了用正丙醇重结晶，但并没有说明结晶所形成的晶型。
期刊文献Synthetic Communications，37:439-446,2007报道了异丙托溴铵相关杂质的制备方法，同时提到了异丙托溴铵的合成路线，但并没有报道异丙托溴铵的合成工艺和晶型。
异丙托溴铵属于多晶态化合物，不同的结晶方法会产生不同的晶型，且结晶方法对异丙托溴铵中杂质B的去除效果有明显区别。同时不同的异丙托溴铵晶体具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，而这些性质可以直接影响原料药和制剂的稳定性及制剂的制备工艺。
经检索，现有技术未对异丙托溴铵的晶型进行研究，因此，需提供一种稳定的异丙托溴铵一水合物晶体作为相关药物制剂的生产原料。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种异丙托溴铵晶体；进一步，本发明还提供了一种所述异丙托溴铵晶体的制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
一种异丙托溴铵晶体，其粉末X-射线衍射图中在2θ角为11.2821±0.2°、13.8080±0.2°、14.9911±0.2°、17.1911±0.2°、18.4622±0.2°、20.1427±0.2°、22.6637±0.2°、26.4834±0.2°、31.3706±0.2°、35.8956±0.2°处有特征峰；
由于测试条件的不同，同一样品在不同测试条件下测得的粉末X-射线衍射图上各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内被认为是合理误差。
进一步的，所述异丙托溴铵晶体粉末X-射线衍射图中在2θ角为9.2332±0.2°、11.2821±0.2°、13.8080±0.2°、14.9911±0.2°、16.5761±0.2°、17.1911±0.2°、18.4622±0.2°、18.9861±0.2°、20.1427±0.2°、20.8448±0.2°、22.1500±0.2°、22.6637±0.2°、23.5714±0.2°、24.4866±0.2°、26.4834±0.2°、27.5993±0.2°、28.2456±0.2°、28.8853±0.2°、30.6504±0.2°、31.3706±0.2°、31.7533±0.2°、34.2825±0.2°、35.8956±0.2°处有特征峰；
所述异丙托溴铵晶体的热重分析图谱中在约182℃处失重约4％，说明该晶体分子中含一分子结晶水。
另外，本发明还提供了一种上述异丙托溴铵晶体的制备方法，所述异丙托溴铵晶体制备方法如下：将异丙托溴铵与纯化水混合，加热溶解，再自然冷却，搅拌至少1.5h后在搅拌下加入质量分数为95％以上乙醇，1h-2h加完，再冷却降温至一定温度后静置一段时间(优选3-5h)析晶，过滤，减压干燥得异丙托溴铵晶体。
优选的，所述异丙托溴铵晶体的制备方法中异丙托溴铵与水的质量体积比为1g:(2～5)ml，异丙托溴铵与质量分数为95％以上乙醇的质量体积比为1g:(8～20)ml。
优选的，所述异丙托溴铵晶体的制备方法中加热溶解温度为：50～80℃，自然冷却至温度为：20～30℃，冷却降温为1小时内降温至温度为：0～10℃。
优选的，所述减压干燥的压力为-0.08MPa--0.1MPa，标准大气压记为0MPa。
与现有技术相比，本发明的有益效果和优点在于：
1、本发明制备异丙托溴铵晶体的方法操作简单，条件温和，产品纯度达到99.9％以上，为制剂生产提供高纯度原料。
2、本发明所提供的异丙托溴铵晶体具有优异的化学稳定性，从而可以更好地储存。
附图说明
图1为实施例1制备获得的异丙托溴铵晶体的X射线粉末衍射图谱。
以2θ角记的特征峰：9.2332°、11.2821°、13.8080°、14.9911°、16.5761°、17.1911°、18.4622°、18.9861°、20.1427°、20.8448°、22.1500°、22.6637°、23.5714°、24.4866°、26.4834°、27.5993°、28.2456°、28.8853°、30.6504°、31.3706°、31.7533°、34.2825°、35.8956°。
图2为实施例1制备获得的异丙托溴铵晶体的TGA图。
图3为实施例2制备获得的异丙托溴铵晶体的X射线粉末衍射图谱。
以2θ角记的特征峰：9.1892°、11.2355°、13.7814°、14.9341°、16.5346°、17.1540°、18.4439°、18.9231°、20.1018°、20.8010°、22.1013°、22.5911°、23.4966°、24.4200°、26.5087°、27.5080°、28.1999°、28.8746°、30.6791°、31.3838°、31.7226°、34.3380°、36.0022°。
图4为实施例3制备获得的异丙托溴铵晶体的X射线粉末衍射图谱。
以2θ角记的特征峰：9.2092°、11.2344°、13.7809°、14.9435°、16.5408°、17.1627°、18.4533°、18.9455°、20.1208°、20.8601°、22.1206°、22.6045°、23.4294、24.4294°、26.5329°、27.5534°、28.2114°、28.8403°、30.6774°、31.3917°、31.7387°、34.2897°、36.0008°。
图5为异丙托溴铵对比原料(按专利US3505337中实施例9制备工艺制备)的X射线粉末衍射图谱。
以2θ角记的特征峰：7.5024°、11.2972°、12.1547°、13.8401°、14.9700°、16.6007°、16.9674°、17.2166°、18.4957°、18.9881°、20.1597°、20.8801、22.1666°、22.6461°、23.5555°、24.4670°、26.5610°、27.5723°、28.2179°、28.9041°、29.8745°、30.7228°、31.4641°、34.3875°、35.9725°。
图6为异丙托溴铵对比原料(按专利US3505337中实施例9制备工艺制备)的TGA图。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的技术方案和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明请求保护的范围，同时本领域技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也应包含在本发明请求保护的范围之内。
以下实施例中，所有的X射线粉末衍射实验使用的仪器设备均为锐影(Empyrean)X射线衍射仪。
实施例1
一种异丙托溴铵晶体的制备方法：将100g异丙托溴铵(按专利US3505337中实施例9制备工艺制备)加入300ml纯化水中，开启搅拌，加热至60℃溶解完全，然后自然冷却至30℃，搅拌2h，接着在搅拌下缓慢加入1200ml无水乙醇(1.5h加完)，加完后，1小时内降温至5℃并在5℃下析晶3.5h，过滤，60℃下、减压(-0.09MPa，标准大气压记为0)干燥得到异丙托溴铵晶体。收率95.5％，纯度100％，水分4.02％，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
用热重分析仪测量实施例1所得异丙托溴铵晶体热失重情况。测试条件为从室温加热到710℃，升温速率为10℃每分钟，加热在氮气气氛下进行。异丙托溴铵晶体的TGA图如图2所示，在180℃以内失重4.20％。
实施例2
一种异丙托溴铵晶体的制备方法：将10g异丙托溴铵(按专利US3505337中实施例9制备工艺制备)加入20ml纯化水中，开启搅拌，加热至80℃溶解完全，然后自然冷却至30℃，搅拌2h，接着在搅拌下缓慢加入80ml质量分数为95％的乙醇(1.5h加完)，加完后，1小时内降温至10℃并在10℃下析晶3.5h，过滤，60℃下、减压(-0.08MPa，标准大气压记为0)干燥得到异丙托溴铵晶体。收率96.2％，纯度99.9％，水分4.05％。
实施例3
一种异丙托溴铵晶体的制备方法：将10g异丙托溴铵(按专利US3505337中实施例9制备工艺制备)加入50ml纯化水中，开启搅拌，加热至50℃溶解完全，然后自然冷却至20℃，搅拌2h，接着在搅拌下缓慢加入200ml无水乙醇(1.5h加完)，加完后，1小时内降温至0℃并在0℃下析晶3.5h，过滤，60℃下、减压(-0.08MPa，标准大气压记为0)干燥得到异丙托溴铵晶体。收率92.7％，纯度99.9％，水分4.24％。
实施例4(对比例)
一种异丙托溴铵晶体的制备方法：将10g异丙托溴铵(按专利US3505337中实施例9制备工艺制备)加入10ml纯化水中，开启搅拌，加热至100℃溶解完全，然后自然冷却至40℃，搅拌2h，接着在搅拌下缓慢加入60ml无水乙醇(1.5h加完)，加完后，1小时内降温至5℃并在5℃下析晶3.5h，过滤，60℃下、减压(-0.09MPa，标准大气压记为0)干燥得到异丙托溴铵晶体。收率96.3％，纯度97.6％。
实施例5(对比例)
一种异丙托溴铵晶体的制备方法：将10g异丙托溴铵(按专利US3505337中实施例9制备工艺制备)加入60ml纯化水中，开启搅拌，加热至60℃溶解完全，然后缓慢加入60ml无水乙醇(1.5h加完)，1小时内降温至5℃并在5℃下析晶3.5h，过滤，60℃下、减压(-0.09MPa，标准大气压记为0)干燥得到异丙托溴铵晶体。收率85.6％，纯度99.2％。
稳定性试验
1、异丙托溴铵晶体在溶液状态的稳定性考察
取实施例1-3制备得到的异丙托溴铵晶体分别溶解于水中，将各异丙托溴铵溶液置于25℃的环境中，考察异丙托溴铵晶体在溶液状态下的稳定性，分别于0、4、8、16、29、40h取样测定，按照异丙托溴铵欧洲药典中有关物质检测方法测试各异丙托溴铵晶体中杂质的含量，测试结果见表1-1～1-3。
异丙托溴铵杂质B、杂质C结构如下：
表1-1：实施例1所得异丙托溴铵晶体在溶液状态下的稳定性试验结果
表1-2：实施例2所得异丙托溴铵晶体在溶液状态下的稳定性试验结果
表1-3：实施例3所得异丙托溴铵晶体在溶液状态下的稳定性试验结果
按照专利US3505337所制备得到的对比原料异丙托溴铵晶体，杂质B含量较高，且在溶液状态下，样品中杂质C的含量随放置时间增长速度明显高于本发明的异丙托溴铵晶体，本发明制备的异丙托溴铵晶体在溶液状态下具有优异的稳定性。
2、异丙托溴铵晶体影响因素试验
取实施例1制备所得到的异丙托溴铵晶体，按照中国药典原料药和药物制剂的稳定性试验指导原则的要求考察异丙托溴铵晶体的稳定性，测试结果见表2。
表2：实施例1制备的异丙托溴铵晶体影响因素试验结果
经试验得知，本发明制备得到的异丙托溴铵晶体在光照、高温及高湿的条件下其外观、纯度、水分、含量等均未发生较明显的变化，可见本发明制备的异丙托溴铵晶体具有优异的化学稳定性。
3、异丙托溴铵加速试验
按照中国药典原料药和药物制剂的稳定性试验指导原则的要求考察异丙托溴铵晶体的稳定性，将实施例1制备所得到的异丙托溴铵晶体放置于40℃±2℃，湿度75％±5％RH的恒温恒湿箱中放置6个月，于0、1、2、3、6个月取样分析，对其外观、纯度、水分、含量等进行了检测，测试结果见表3。
表3：异丙托溴铵晶体加速试验结果
| 考察时间 | 外观 | 纯度 | 水分 | 含量(以无水物计) |
| 0月 | 白色结晶性粉末 | 99.99％ | 4.02％ | 99.28％ |
| 1月 | 白色结晶性粉末 | 99.99％ | 4.13％ | 99.41％ |
| 2月 | 白色结晶性粉末 | 99.99％ | 4.15％ | 99.97％ |
| 3月 | 白色结晶性粉末 | 99.99％ | 4.07％ | 99.87％ |
| 6月 | 白色结晶性粉末 | 99.99％ | 4.19％ | 99.57％ |
经试验得知，本发明制备得到的异丙托溴铵晶体在加速试验条件下其外观、纯度、水分、含量等均未发生较明显的变化，可见本发明制备的异丙托溴铵晶体具有优异的化学稳定性。
Claims (9)
1.一种异丙托溴铵晶体，其粉末X-射线衍射图中在2θ角为11.2821±0.2°、13.8080±0.2°、14.9911±0.2°、17.1911±0.2°、18.4622±0.2°、20.1427±0.2°、22.6637±0.2°、26.4834±0.2°、31.3706±0.2°、35.8956±0.2°处有特征峰。
2.一种异丙托溴铵晶体，其粉末X-射线衍射图中在2θ角为9.2332±0.2°、11.2821±0.2°、13.8080±0.2°、14.9911±0.2°、16.5761±0.2°、17.1911±0.2°、18.4622±0.2°、18.9861±0.2°、20.1427±0.2°、20.8448±0.2°、22.1500±0.2°、22.6637±0.2°、23.5714±0.2°、24.4866±0.2°、26.4834±0.2°、27.5993±0.2°、28.2456±0.2°、28.8853±0.2°、30.6504±0.2°、31.3706±0.2°、31.7533±0.2°、34.2825±0.2°、35.8956±0.2°处有特征峰。
3.一种权利要求1或2所述的异丙托溴铵晶体的制备方法：将异丙托溴铵与纯化水混合，加热溶解，再自然冷却，搅拌至少1.5h后在搅拌下加入95wt％以上浓度的乙醇，1h-2h加完，再冷却降温至一定温度后静置一段时间析晶，过滤，减压干燥得异丙托溴铵晶体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述加热溶解温度为：50～80℃，自然冷却至温度为：20～30℃，冷却降温为1小时内降温至温度为：0～10℃。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述静置一段时间为3-5h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述异丙托溴铵与纯化水的质量体积比为1g:(2～5)ml，异丙托溴铵与95wt％以上浓度的乙醇的质量体积比为1g:(8～20)ml。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述95wt％以上浓度的乙醇为无水乙醇。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述减压干燥的压力为-0.08MPa--0.1MPa，标准大气压记为0MPa。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：将异丙托溴铵加入纯化水中，固液比为1g：3ml，开启搅拌，加热至60℃溶解完全，然后自然冷却至30℃，搅拌2h，接着在搅拌下加入纯化水体积4倍的无水乙醇，1.5h加完，加完后，1小时内降温至5℃并在5℃下析晶3.5h，过滤后在60℃、-0.09MPa下干燥得到异丙托溴铵晶体。
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