WO2019137325A1 - 巴瑞替尼磷酸盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents

巴瑞替尼磷酸盐的新晶型及其制备方法 Download PDF

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WO2019137325A1 PCT/CN2019/070596 CN2019070596W WO2019137325A1 WO 2019137325 A1 WO2019137325 A1 WO 2019137325A1 CN 2019070596 W CN2019070596 W CN 2019070596W WO 2019137325 A1 WO2019137325 A1 WO 2019137325A1
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简振鹏
潘家君
黄芳芳
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry and relates to a novel crystal form of barritinib phosphate and a preparation method thereof.
  • Acetonitrile also known as Baricitinib, CAS No.: 1187594-09-7, is a selective JAK1 and JAK2 inhibitor developed by Lilly and Incyte. .
  • Barritinib is currently marketed in Europe, Japan and other countries and regions, mainly for the treatment of rheumatoid arthritis, as well as for the treatment of cancer, Crohn's disease, ulcerative colitis, arthritic spondylitis, and silver disease.
  • the potential efficacy of diseases such as arthritis and reactive arthritis (Lytel syndrome).
  • the baritinib structure is shown in the following formula (1).
  • Patent application WO2017125772 reports baritinib and its salts
  • patent application CN105924444 reports barritinib phosphate Form A, Form B and Form C
  • Patent application CN105693731 reports Form A, Form H and Form I of Baritinib Phosphate.
  • Drug polymorphism is a common phenomenon in drug development and an important factor affecting drug quality. Different crystal forms of the same drug may have significant differences in physical properties such as appearance, fluidity, solubility, storage stability, bioavailability, etc., and may have great differences, which may affect drug storage, application, stability, and efficacy. Different effects are produced; in order to obtain an effective crystal form suitable for production or for pharmaceutical preparations, it is necessary to conduct a comprehensive examination of the crystallization behavior of the drug to obtain a crystal form that satisfies the production requirements.
  • the pharmaceutically active substance used for the preparation of the pharmaceutical composition should be as pure as possible and must have a long-term preservation stability under various environmental conditions. Therefore, the chemical stability, solid state stability, "shelf life" and material handling properties of pharmaceutically active substances are very important factors.
  • the invention obtains a new crystal form of the compound by performing a large number of experimental studies on the baritinib phosphate compound, and the new crystal form has the advantages of high solubility, good stability, low wettability, simple and easy to operate process, and the like. It is superior in industrial production.
  • the study of new crystalline forms of barritinib phosphate provides an opportunity to improve the overall performance of the pharmaceutical product (eg ease of synthesis or handling, increase dissolution or improve stability and shelf life) while expanding the formulation of the drug by the formulation scientist
  • the variety of materials available is critical to drug development.
  • the crystal form ⁇ has diffraction peaks at the following 2 ⁇ (unit: degree, error ⁇ 0.2 degree) angle by using an X-ray powder diffractometer of Cu-K ⁇ radiation: 15.06, 16.74, 19.15, 20.77 , 22.51, 25.29, 26.31, 27.57, 29.36, 32.66, 34.07, 35.34, 36.71, 41.68.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the baritinib phosphate crystal form a is shown in Figure 1, wherein the relative intensity of the peak at 19.1 degrees at 2 theta is greater than 70%, or greater than 80%, or More than 90%, or greater than 99%.
  • the differential scanning calorimetry curve (DSC) of the crystalline form a has an endothermic peak at 211-213 °C.
  • the crystalline form a has a differential scanning calorimetry curve (DSC pattern) as shown in FIG.
  • the crystalline form a has a thermogravimetric analysis curve (TGA map) substantially as shown in FIG.
  • the crystalline form ⁇ has an X-ray powder diffraction pattern (XRPD pattern) substantially as shown in FIG.
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutically effective amount of 1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazole.
  • a therapeutically effective amount of 1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]- 3-Azetidine acetonitrile phosphate Form ⁇ or/and Form ⁇ is mixed or contacted with one or more pharmaceutical excipients to form a pharmaceutical composition or formulation in the pharmaceutical field Prepared in a well known manner.
  • the pharmaceutical composition or formulation can be used to treat diseases such as rheumatoid arthritis.
  • a pharmaceutical composition comprising barretinib phosphate, wherein at least 80% of the barretinib phosphate is the barbitinib phosphate crystal form a. In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising baritinib phosphate, wherein at least 90% of the barretinib phosphate is the barbitinib phosphate crystal form a. In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising baritinib phosphate, wherein at least 95% of the barretinib phosphate is the barbitinib phosphate crystal form a. In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising baritinib phosphate, wherein at least 99% of the barretinib phosphate is the barbitinib phosphate crystal form a.
  • a pharmaceutical composition comprising barretinib phosphate, wherein at least 80% of the barretinib phosphate is the barbitinib phosphate crystal form ⁇ . In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising baritinib phosphate, wherein at least 90% of the barretinib phosphate is the barbitinib phosphate crystal form ⁇ . In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising baritinib phosphate, wherein at least 95% of the barretinib phosphate is the barbitinib phosphate crystal form ⁇ . In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising baritinib phosphate, wherein at least 99% of barretinib phosphate is the barbitinib phosphate crystal form ⁇ .
  • a method for preparing baritinib phosphate crystal form ⁇ comprises: mixing baritinib with a mixed solvent containing a good solvent and a poor solvent, optionally heating under reflux, and after completely dissolving, adding 1.0 eq to 1.5 eq (relatively The phosphoric acid of the amount of the baritinib is stirred, the temperature is lowered to -10 ° C to 40 ° C, crystals are precipitated, crystals are collected, and the solvent is removed to obtain a crystal form ⁇ .
  • a method of preparing baritinib phosphate crystal form ⁇ comprises: baritinib, a mixture of a good solvent and a poor solvent, heating under reflux, and after dissolution is complete, adding 1.0 eq to 1.5 eq (relatively The phosphoric acid of the amount of the baritinib is stirred, the temperature is lowered to 0 ° C to 20 ° C, crystals are precipitated, crystals are collected, and the solvent is removed to obtain a crystal form ⁇ .
  • the good solvent is water; the poor solvent is one or more of acetone, methyl ethyl ketone, pentanone, cyclopentanone, pentanone and the like.
  • the mass is calculated in grams (g).
  • the differential scanning calorimetry (DSC) of the crystal form has experimental errors and is slightly affected by the degree of dryness of the sample, between one machine and another, and between one sample and another.
  • the position and peak value of the thermal peak may be slightly different.
  • the value of the experimental error or difference may be less than or equal to 10 ° C, or less than or equal to 5 ° C, or less than or equal to 4 ° C, or less than or equal to 3 ° C, or less than or equal to 2 ° C, or less than It is equal to 1 ° C, so the value of the peak position or peak value of the DSC endothermic peak cannot be regarded as absolute.
  • the mass unit is gram and the volume unit is cc.
  • FIG. 3 Thermogravimetric analysis (TGA) plot of the crystalline form a of the phosphate of the compound of formula (1).
  • FIG. 5 Differential scanning calorimetry (DSC) graph of the crystalline form ⁇ of the phosphate of the compound of formula (1).
  • the wetting weight gain is less than 15% but not less than 2%;
  • the crystal form A, the crystal form ⁇ of the present invention and the crystal form A sample prepared according to the method disclosed in the patent application CN105924444 are placed under high humidity (98% RH) for 5 days, and the experimental results are obtained. See Table 2 below.
  • DSC measurements were performed using TA Instruments TM Model Q2000 sealing disk apparatus.
  • the sample (about 1-3 mg) was weighed in an aluminum pan, capped with a Tzero, accurately recorded to one hundredth of a milligram, and the sample was transferred to an instrument for measurement.
  • the instrument was purged with nitrogen at 50 mL/min. Data were collected at room temperature to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C/min. The endothermic peak was drawn down and the data was analyzed and displayed using TA Universal Analysis.

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Abstract

提供了巴瑞替尼磷酸盐的新晶型及其制备方法，属于药物化学领域。所述晶型为晶型α或晶型β。所述晶型α的XRPD图含有如下2θ(误差±0.2度)值的特征峰：12.45,14.65,15.47,16.34,17.47,20.45,22.07,24.22,25.58,26.64,28.50,29.86度；所述晶型β的XRPD图含有如下2θ(误差±0.2度)值的特征峰：3.84,8.17,12.76,16.84,19.05,21.85,24.73度。所述晶型α，晶型β均具有较好的溶解性或稳定性，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备成制剂。

Description

巴瑞替尼磷酸盐的新晶型及其制备方法 技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及巴瑞替尼磷酸盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，又名巴瑞替尼(Baricitinib)，CAS号：1187594-09-7，是由美国礼来(Lilly)公司与因塞特(Incyte)公司联合开发的一种选择性JAK1和JAK2抑制剂。目前巴瑞替尼在欧洲，日本等国家和地区上市，主要用于类风湿性关节炎的治疗，同时也有治疗癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊柱炎、银血病性关节炎和反应性关节炎(莱特尔综合征)等疾病的潜在功效。
巴瑞替尼结构如下式(1)所示。
Figure PCTCN2019070596-appb-000001
专利申请WO2017125772报道了巴瑞替尼及其盐，专利申请CN105924444报道了巴瑞替尼磷酸盐晶型A，晶型B及晶型C。专利申请CN105693731报道了巴瑞替尼磷酸盐的晶型A，晶型H及晶型I。
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于生产或利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。用于制备药物组合物的药物活性物质应尽可能纯且必须保证在各种环境情况下具有长期保存的稳定性。因此，药学活性物质的化学稳定性，固态稳定性，“保存期”及材料处理性质是非常重要的因素。
本发明通过对巴瑞替尼磷酸盐化合物进行大量实验研究，得到了该化合物的新晶型，该新晶型具有溶解度高，稳定性好，引湿性低，制备工艺简单易操作等优越性质，在工业生产中具有优越性。对巴瑞替尼磷酸盐新晶型的研究，提供了提高该医药产品整体性能(如易于合成或处理、提高溶出度或提高稳定性和保质期)的机会，同时扩大了制剂科学家设计该药品时可用的材料品种，对药物研发至关重要。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供巴瑞替尼磷酸盐新晶型及其制备方法，该晶型具有良好的溶解度和稳定性及低吸湿性。
根据本发明的一个方面，本发明提供了巴瑞替尼磷酸盐的新晶型：晶型α、晶型β。
对本发明如上所述新晶型进行研究，发现晶型α和晶型β在稳定性、引湿性等方面具有良好的性能，可用于制备药物制剂生产中。
晶型α的特征在于，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：12.45,14.65,15.47,16.34,17.47,20.45,22.07,24.22,25.58,26.64,28.50,29.86。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型α在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：15.06,16.74,19.15,20.77,22.51,25.29,26.31,27.57,29.36,32.66,34.07,35.34,36.71,41.68。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型α在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：12.45,14.65,15.06,15.47,16.34,16.74,17.47,19.15,20.45,20.77,22.07,22.51,24.22,25.29,25.58,26.31,26.64,27.57,28.50,29.36,29.86,32.66,34.07,35.34,36.71,41.68。
在一些实施例中，巴瑞替尼磷酸盐晶型α的X-射线粉末衍射图如图1所示，其中，在2θ为19.15度的峰的相对强度大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。
在一些实施例中，所述晶型α具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施例中，所述晶型α的差示扫描量热曲线(DSC)在211-213℃具有吸热峰。
在一些实施例中，所述晶型α具有如图2所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型α具有热重分析曲线(TGA)显示在130℃-160℃间有失重，失重量约为0.16％。
在一些实施例中，所述晶型α具有基本上如图3所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
晶型β的特征在于，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：3.84,8.17,12.76,16.84,19.05,21.85,24.73。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型β在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：7.64,11.38,15.20,18.32,20.10,23.80,25.59。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型β在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：3.84,7.64,8.17,11.38,12.76,15.20,16.84,18.32,19.05,20.10,21.85,23.80,24.73,25.59。
在一些实施例中，巴瑞替尼磷酸盐晶型β的X-射线粉末衍射图如图4所示，其中，在2θ为19.05度 的峰的相对强度大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。
在一些实施例中，所述晶型β具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施例中，所述晶型β的差示扫描量热曲线(DSC)在180℃-189℃具有吸热峰。
在一些实施例中，所述晶型β具有如图5所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型β具有热重分析曲线(TGA)显示在130℃-160℃间有失重，失重量约为0.86％。
在一些实施例中，所述晶型β具有基本上如图6所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
本发明所述的巴瑞替尼磷酸盐新晶型，即1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈磷酸盐的晶型α、晶型β，可用于制备类风湿性关节炎等疾病的药物制剂或药物组合物，如制备用于改善癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊柱炎、银血病性关节炎和反应性关节炎(莱特尔综合征)等症状的药物制剂或药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供包含治疗有效量的1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈磷酸盐晶型α或/和晶型β和药学上可接受的辅料或赋形剂的药物组合物。一般是将治疗有效量的1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈磷酸盐晶型α或/和晶型β与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。所述药物组合物或制剂可以用于治疗类风湿性关节炎等疾病。
在一些实施方式中，一种药物组合物，含有巴瑞替尼磷酸盐，其中至少80％的巴瑞替尼磷酸盐为所述巴瑞替尼磷酸盐晶型α。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有巴瑞替尼磷酸盐，其中至少90％的巴瑞替尼磷酸盐为所述巴瑞替尼磷酸盐晶型α。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有巴瑞替尼磷酸盐，其中至少95％的巴瑞替尼磷酸盐为所述巴瑞替尼磷酸盐晶型α。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有巴瑞替尼磷酸盐，其中至少99％的巴瑞替尼磷酸盐为所述巴瑞替尼磷酸盐晶型α。
在一些实施方式中，一种药物组合物，含有巴瑞替尼磷酸盐，其中至少80％的巴瑞替尼磷酸盐为所述巴瑞替尼磷酸盐晶型β。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有巴瑞替尼磷酸盐，其中至少90％的巴瑞替尼磷酸盐为所述巴瑞替尼磷酸盐晶型β。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有巴瑞替尼磷酸盐，其中至少95％的巴瑞替尼磷酸盐为所述巴瑞替尼磷酸盐晶型β。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有巴瑞替尼磷酸盐，其中至少99％的巴瑞替尼磷酸盐为所述巴瑞替尼磷酸盐晶型β。
本发明所述的含有巴瑞替尼磷酸盐晶型α或/和晶型β的药物组合物，可用于制备治疗类风湿关节炎的药物制剂。本发明所述的含有巴瑞替尼磷酸盐晶型α或/和晶型β的药物组合物，可用于治疗类风湿关节炎的方法中。
本发明的有益效果为：
本发明提供的晶型α或晶型β，目前尚无专利或文献报道，本发明的发明人经过研究，突破了这一难题，找到了适合开发的新晶型，与专利申请CN105924444公开的晶型A相比，稳定性更好，而更稳定的晶型对于提高药物质量具有重要意义。
本发明提供的晶型α及晶型β与专利申请CN105924444公开的晶型A相比，具有更低的引湿性，不易在高湿条件下潮解，方便药物长期贮存放置。本发明提供的晶型稳定性好，工艺提纯效果显著，能很好的避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，具有很强的经济价值。
根据本发明的第二方面，本发明提出了一种制备前面所述的巴瑞替尼磷酸盐晶型α及晶型β的方法。
一种制备巴瑞替尼磷酸盐晶型α的方法包括：将巴瑞替尼与含有良溶剂和不良溶剂的混合溶剂混合，任选加热回流，溶解完全后，加入1.0eq-1.5eq(相对于巴瑞替尼的物质的量)的磷酸搅拌，降低温度至-10℃～40℃，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型α。在一些实施方式中，一种制备巴瑞替尼磷酸盐晶型α的方法包括：巴瑞替尼，良溶剂和不良溶剂混合，加热回流，溶解完全后，加入1.0eq-1.5eq(相对于巴瑞替尼的物质的量)的磷酸搅拌，降低温度至0℃～20℃，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型α。所述良溶剂为水；所述不良溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，戊醇等中的至少一种。质量以克(g)计算，溶剂体积以毫升(mL)计算时，所述巴瑞替尼与良溶剂和不良溶剂的混合溶剂的质量体积比为1:8～1:50；更优选地为1:15～1:25。在一些实施方式中，所述不良溶剂为甲醇或乙醇。在一些实施方式中，所述的混合溶剂中水和乙醇或甲醇的体积比为1:5～1:20，更优选为1:8～1:15。
一种制备巴瑞替尼磷酸盐晶型β的方法包括：将巴瑞替尼与含有良溶剂和不良溶剂的混合溶剂混合，任选加热，溶解完全后，加入1.0eq-1.5eq(相对于巴瑞替尼的物质的量)的磷酸搅拌，降低温度至-10℃～40℃，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型β。在一些实施方式中，一种制备巴瑞替尼磷酸盐晶型β的方法包括：巴瑞替尼，良溶剂和不良溶剂的混合，加热回流，溶解完全后，加入1.0eq-1.5eq(相对于巴瑞替尼的物质的量)的磷酸搅拌，降低温度至0℃～20℃，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型β。所述良溶剂为水；所述不良溶剂为丙酮，丁酮，戊酮，环戊酮，己酮等中的一种或多种。质量以克(g)计算，溶剂体积以毫升(mL)计算时，所述巴瑞替尼与混合溶剂的质量体积比为1:8～1:50；更优选地为1:15～1:25。在一些实施方式中，所述不良溶剂为丙酮或丁酮。在一些实施方式中，所述的混合溶剂中水和丙酮或丁酮的体积比为从1:5～1:20，更优选为1:8～1:15。
本发明所述“晶型”可以以0.0001％-100％存在于样品中，因此，只要样品中含有即使痕量例如大于0.0001％，大于0.001％，大于0.001％或者大于0.01％的本发明所述的“晶型”都应当理解为落入本发明的保护范围内。为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚，本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
所述晶型的差示扫描量热测定(DSC)有实验误差，并受样品的干燥程度有轻微影响，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于10℃，或小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
在本发明中，计算质量体积比时，质量单位为克，体积单位为毫升。
在本发明中“RH”为相对湿度。
附图说明
图1：式(1)化合物磷酸盐的晶型α的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2：式(1)化合物磷酸盐的晶型α的差示扫描量热(DSC)曲线图。
图3：式(1)化合物磷酸盐的晶型α的热重分析(TGA)曲线图。
图4：式(1)化合物磷酸盐的晶型β的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图5：式(1)化合物磷酸盐的晶型β的差示扫描量热(DSC)曲线图。
图6：式(1)化合物磷酸盐的晶型β的热重分析(TGA)曲线图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1晶型α的制备方法
将500mg的巴瑞替尼加入水(1ml)：乙醇(10ml)＝1:10的混合溶剂中，加热至70℃搅拌得到澄清溶液后，加入0.16g磷酸搅拌2小时，再缓慢降温至10℃，保温析晶2小时，过滤，50℃真空干燥8小时得白色固体约450mg，所得晶体经XPRD检测，确认为晶型α；观察发现所得晶型α粉末粘性相对较高。
实施例2晶型α的制备方法
将400mg的巴瑞替尼加入水(0.8ml)：乙醇(9.6ml)＝1:12的混合溶剂中，加热至70℃搅拌得到澄清溶液后，加入0.12g磷酸搅拌2小时，再缓慢降温至10℃，保温析晶2小时，过滤，50℃真空干燥8小时得白色固体约348mg，所得晶体经XPRD检测，确认为晶型α。
实施例3晶型α的制备方法
将500mg的巴瑞替尼加入水(1ml)：乙醇(15ml)＝1:15的混合溶剂中，加热至70℃搅拌得到澄清溶液 后，加入0.16g磷酸搅拌2小时，再缓慢降温至5℃，保温析晶2小时，过滤，50℃真空干燥8小时得白色固体约425mg，所得晶体经XPRD检测，确认为晶型α。
实施例4晶型α的制备方法
将500mg的巴瑞替尼加入水(1ml)：甲醇(10ml)＝1:10的混合溶剂中，加热至70℃搅拌得到澄清溶液后，加入0.16g磷酸搅拌2小时，再缓慢降温至10℃，保温析晶2小时，过滤，50℃真空干燥8小时得白色固体约432mg，所得晶体经XPRD检测，确认为晶型α。
实施例5晶型α的制备方法
将500mg的巴瑞替尼加入水(1ml)：异丙醇(10ml)＝1:10的混合溶剂中，加热至70℃搅拌得到澄清溶液后，加入0.16g磷酸搅拌2小时，再缓慢降温至10℃，保温析晶2小时，过滤，50℃真空干燥8小时得白色固体约440mg，所得晶体经XPRD检测，确认为晶型α。
实施例6晶型β的制备方法
将250mg的巴瑞替尼加入水(0.5ml)：丙酮(5ml)＝1:10的混合溶剂中，加热至45℃搅拌得到澄清溶液后，加入0.10g磷酸搅拌2小时，再缓慢降温至10℃，保温析晶2小时，过滤，50℃真空干燥8小时得白色固体约160mg，所得晶体经XPRD检测，确认为晶型β；观察所得晶型β粉末，发现其为流动性较好的粉末，粘性相对较低，很容易过滤。
实施例7晶型β的制备方法
将500mg的巴瑞替尼加入水(1ml)：丁酮(10ml)＝1:10的混合溶剂中，加热至45℃搅拌得到澄清溶液后，加入0.15g磷酸搅拌2小时，再缓慢降温至10℃，保温析晶2小时，过滤，50℃真空干燥8小时得白色固体约340mg，所得晶体经XPRD检测，确认为晶型β。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录药物引湿性试验指导原则，实验条件：25±0.2℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％；
结果表明，本发明的式(1)化合物磷酸盐的晶型α在80％相对湿度下平衡后增重0.36％，根据引湿性增重的界定标准，晶型α属于略有引湿性；晶型β引湿增重小于0.2％，几乎无引湿性
晶型α及晶型β的稳定性实验
1)分别取本发明的晶型α、晶型β样品敞口分别放置于5℃(温度偏差±2℃)、25℃/60％相对湿度、40℃ /75％相对湿度条件，15天后取样测XRPD，实验结果如下表1。
表1晶型α稳定性研究
Figure PCTCN2019070596-appb-000002
上述结果显示：晶型α、晶型β在5℃(温度偏差±2℃)、25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度条件，分别放置15天后，其晶型均不变，稳定性良好；
2)晶型α、晶型β与专利申请CN105924444所述晶型A引湿性高湿条件下分别进行稳定性对比研究
分别取本发明的晶型α、晶型β和根据专利申请CN105924444公开的方法制备得到的其中所述的晶型A样品敞口放置于高湿(98％RH)条件下放置5天，实验结果如下表2。
表2晶型α稳定性对比
起始晶型 稳定性放置条件 放置时间 晶型
晶型A 25℃，98％相对湿度 5天 有表面潮解现象
晶型α 25℃，98％相对湿度 5天 晶型α，不变
晶型β 25℃，98％相对湿度 5天 晶型β，不变
上述结果显示：晶型α、晶型β均较专利申请CN105924444所述晶型A更不易在高湿条件下潮解，具有更好的稳定性。
测试仪器及方法
(1)粉末X-射线衍射(XRPD)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalytical Empyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
Figure PCTCN2019070596-appb-000003
1.540598；Kα2
Figure PCTCN2019070596-appb-000004
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0168°的扫描步长在3～40°2θ范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
采用上述条件，分别对实施例制备的晶型进行XRPD检测。
(2)差示扫描量热法(DSC)分析
DSC测量在TA Instruments TM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA Universal Analysis分析和展示。
(3)热重分析(TGA)分析
TGA测量在TA Instruments TM型号Q500中进行。操作步骤为空坩埚去皮，取固体样品约10mg、于去皮空坩埚内，铺匀即可。待仪器运行稳定后，在氮气吹扫下，室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据，记录图谱。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (16)

  1. 巴瑞替尼磷酸盐的晶型，所述晶型为晶型α，或晶型β；其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X射线粉末衍射光谱，其中，晶型α的X-射线粉末衍射图中在2θ为12.45,14.65,15.47,16.34,17.47,20.45,22.07,24.22,25.58,26.64,28.50,29.86度的位置有衍射峰；晶型β的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.84,8.17,12.76,16.84,19.05,21.85,24.73度的位置有衍射峰。
  2. 权利要求1所述的晶型，其中，晶型α的X-射线粉末衍射图中在2θ为15.06,16.74,19.15,20.77,22.51,25.29,26.31,27.57,29.36,32.66,34.07,35.34,36.71,41.68度的位置有衍射峰；或晶型α的X-射线粉末衍射图中在2θ为12.45,14.65,15.06,15.47,16.34,16.74,17.47,19.15,20.45,20.77,22.07,22.51,24.22,25.29,25.58,26.31,26.64,27.57,28.50,29.36,29.86,32.66,34.07,35.34,36.71,41.68度的位置有衍射峰；或晶型α的X-射线粉末衍射图如图1所示，其中，在2θ为19.15度的衍射峰的相对强度大于70％。
  3. 权利要求1所述的巴瑞替尼磷酸盐的晶型，其中晶型α的热重分析曲线显示在130℃-160℃间有失重。
  4. 权利要求1所述的巴瑞替尼磷酸盐的晶型，其中晶型α的热重分析曲线显示在130℃-160℃间有失重，失重量约为0.16％。
  5. 权利要求1所述的巴瑞替尼磷酸盐的晶型，其中晶型α的纯度至少90％。
  6. 权利要求1所述的晶型，其中，晶型β的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.64,11.38,15.20,18.32,20.10,23.80,25.59度的位置有衍射峰；或晶型β的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.84,7.64,8.17,11.38,12.76,15.20,16.84,18.32,19.05,20.10,21.85,23.80,24.73,25.59度的位置有衍射峰；或晶型β的X-射线粉末衍射图如图4所示，其中，在2θ为19.05度的衍射峰的相对强度大于70％。
  7. 权利要求1所述的巴瑞替尼磷酸盐的晶型，其中晶型β的热重分析曲线显示在130℃-160℃间有失重。
  8. 权利要求1所述的巴瑞替尼磷酸盐的晶型，其中晶型β的热重分析曲线显示在130℃-160℃间有失重，失重量约为0.86％。
  9. 权利要求1所述的巴瑞替尼磷酸盐的晶型，其中晶型β的纯度至少90％。
  10. 一种制备权利要求1-9任一所述的巴瑞替尼磷酸盐的晶型的方法，包括：巴瑞替尼，良溶剂和不良溶剂混合，任选加热回流，溶解完全后，加入磷酸搅拌，降低温度至-10℃～40℃，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型α或晶型β。
  11. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述良溶剂为水，所述不良溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，戊醇中的至少一种，得到晶型α。
  12. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述巴瑞替尼与良溶剂和不良溶剂的混合溶剂的质量体积比为1:8～1:50。
  13. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述的良溶剂和不良溶剂的体积比为1:5～1:20。
  14. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述良溶剂为水，所述不良溶剂为丙酮，丁酮，戊酮，环戊酮，己酮中的至少一种，得到晶型β。
  15. 一种药物组合物，所述的药物组合物包含治疗有效量的权利要求1所述的晶型α或/和晶型β及药学上可接受的赋形剂。
  16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
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