CN113651770B - 一种依帕司他晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种依帕司他晶型及其制备方法和应用。本发明依帕司他晶型的X‑射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.39±0.2°，7.57±0.2°，12.69±0.2°，14.67±0.2°，15.04±0.2°，21.79±0.2°，24.36±0.2°，25.59±0.2°，27.30±0.2°和31.48±0.2°处有特征衍射峰。该依帕司他晶型具有优异的溶出性能和水溶性，提高了其生物利用度；而且，该依帕司他晶型具有优异的流动性，休止角可达26°以下，压缩系数均小于10％，Hausner比在1.00～1.11之间，适宜作为原料药用于其前体药物或药物制剂的生产。

Description

一种依帕司他晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种依帕司他晶型及其制备方法和应用。
背景技术
依帕司他(Epalrestat)，是由日本小野公司研发的一种新型醛糖还原酶抑制剂，1992年首先在日本上市，用于治疗糖尿病并发症，如神经病变、角膜上皮病变、视网膜病变和微血管病变等。糖尿病并发症的成因之一是多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，而醛糖抑制剂可通过抑制多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的限速酶，而有效地治疗糖尿病并发症，根本上解决部分组织渗透压的异常。
依帕司他，化学名称为5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-2-硫代-2,4-噻唑二酮-3-乙酸，其化学结构如下：
Figure GDA0003551677250000011
现有文献报道的依帕司他晶型有三种，即依帕司他A晶型、依帕司他B晶型及依帕司他C晶型。
专利JP20044210702S及专利JP20044210703A分别公开了依帕司他A晶型及依帕司他B晶型的制备方法；专利CN105272934A公开了依帕司他C晶型的制备方法。
此外依帕司他溶剂合物以及依帕司他共晶物也有文献报道：专利JP2017-43605A报道了依帕司他的DMF溶剂合物；专利US2009051693公开了依帕司他甜菜碱共晶物的制备方法；专利CN103951634B公开了依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物的制备方法。
同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效，这种现象在口服固体制剂方面表现尤为突出。药物多晶型是影响药品质量与临床药效的重要因素之一，因此药物多晶型及其制备技术对于固体药物制剂具有非常重要的意义。
依帕司他水溶性差，而不同晶型的溶解度不同会影响其在药物组合物中的溶出，进而影响到药物在人体的生物利用度。因此，研究和制备依帕司他新晶型具有非常重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种依帕司他晶型及其制备方法和应用。本发明提供的依帕司他晶型具有优异的水溶性和溶出性能，提高了依帕司他的生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种依帕司他晶型，其X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.39±0.2°，7.57±0.2°，12.69±0.2°，14.67±0.2°，15.04±0.2°，21.79±0.2°，24.36±0.2°，25.59±0.2°，27.30±0.2°，31.48±0.2°处有特征衍射峰，其中以6.39±0.2°处峰的相对强度为最强。
优选地，所述依帕司他晶型的X-射线粉末衍射图还在衍射角2θ为13.30±0.2°，16.57±0.2°，19.59±0.2°，26.59±0.2°，30.08±0.2°，31.79±0.2°，37.85±0.2°处有特征衍射峰。
优选地，所述依帕司他晶型的X-射线粉末衍射图中衍射角2θ对应的峰高及相对强度如表1所示：
表1衍射角2θ对应的峰高及相对强度
Figure GDA0003551677250000021
Figure GDA0003551677250000031
优选地，所述依帕司他晶型的红外吸收光谱在以下位置有特征峰：3252cm-1，1747cm-1，1686cm-1，1563cm-1，1417cm-1，1362cm-1，1339cm-1，1184cm-1，1117cm-1，1066cm-1，933cm-1，884cm-1，739cm-1，694cm-1，587cm-1，550cm-1，515cm-1和479cm-1。
优选地，所述依帕司他晶型的差示扫描量热分析图谱在225.16～227.50℃有吸热峰。
优选地，所述依帕司他晶型的热重分析图谱在90～225℃区域为一平稳直线，在240±5℃后样品开始发生分解。
本发明还提供了上述技术方案所述的依帕司他晶型的制备方法，包括以下步骤：
将3-羧甲基若丹宁和α-甲基肉桂醛在包括反应溶剂、有机碱性催化剂和相转移催化剂的反应体系中进行缩合反应，得到缩合反应料液；
将所述缩合反应料液和酸液混合，得到依帕司他粗品；
将所述依帕司他粗品、醇溶剂和酸液混合，进行精制，得到所述依帕司他晶型。
优选地，所述缩合反应的温度为50～70℃，所述缩合反应的时间为1～3h。
优选地，所述依帕司他粗品、醇溶剂和酸液混合中，所述酸液和依帕司他粗品中依帕司他的摩尔比≥1：1。
本发明还提供了上述技术方案所述的依帕司他晶型或上述技术方案所述的依帕司他晶型在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用。
本发明提供了一种依帕司他晶型，其X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.39±0.2°，7.57±0.2°，12.69±0.2°，14.67±0.2°，15.04±0.2°，21.79±0.2°，24.36±0.2°，25.59±0.2°，27.30±0.2°，31.48±0.2°处有特征衍射峰,其中以6.39±0.2°处峰的相对强度为最强。本发明提供的依帕司他晶型具有优异的水溶性和溶出性能，提高了依帕司他的生物利用度；而且，本发明提供的依帕司他晶型具有非常好的流动性，其休止角可达26°以下，压缩系数均小于10％，Hausner比均在1.00～1.11之间，非常适宜作为原料药用于其前体药物或药物制剂的生产。
本发明还提供了上述技术方案所述的依帕司他晶型的制备方法，包括以下步骤：将3-羧甲基若丹宁和α-甲基肉桂醛在包括反应溶剂、有机碱性催化剂和相转移催化剂的反应体系中进行缩合反应，得到缩合反应料液；将所述缩合反应料液和酸液混合，得到依帕司他粗品；将所述依帕司他粗品、醇溶剂和酸液混合，进行精制，得到所述依帕司他晶型。本发明提供的制备方法能够成功制备得到依帕司他晶型，且操作简单。
本发明还提供了上述技术方案所述的依帕司他晶型或上述技术方案所述的依帕司他晶型在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用。利用本发明提供的依帕司他晶型得到的醛糖还原酶抑制剂药物具有更好的溶出性。
附图说明
图1为本发明实施例1的依帕司他晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；
图2为本发明实施例1的依帕司他晶型的红外吸收(IR)图谱；
图3为本发明实施例1的依帕司他晶型的差示扫描量热分析(DSC)图谱；
图4为本发明实施例1的依帕司他晶型的热重分析(TGA)图谱；
图5为本发明实施例1的依帕司他晶型的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图6为本发明实施例1的依帕司他晶型高效液相(HPLC)图谱；
图7为本发明实施例1的依帕司他晶型高倍显微镜晶习照片；
图8为本发明实施例1的依帕司他晶型制备的自研品包衣片与原研品包衣片在pH值为6.8的0.1wt％十二烷基磺酸钠溶液中的溶出曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种依帕司他晶型，其X-射线粉末衍射图如图1所示，在衍射角2θ为6.39±0.2°，7.57±0.2°，12.69±0.2°，14.67±0.2°，15.04±0.2°，21.79±0.2°，24.36±0.2°，25.59±0.2°，27.30±0.2°，31.48±0.2°处有特征衍射峰，其中以6.39±0.2°处峰的相对强度为最强。在本发明中，获取所述依帕司他晶型的X-射线粉末衍射图优选使用Cu-Kα辐射。
在本发明中，所述依帕司他晶型的X-射线粉末衍射图优选还在衍射角2θ为13.30±0.2°，16.57±0.2°，19.59±0.2°，26.59±0.2°，30.08±0.2°，31.79±0.2°，37.85±0.2°处有特征衍射峰。
在本发明中，所述依帕司他晶型使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图如图1所示，衍射角2θ对应的峰高及相对强度如表1所示。
表1衍射角2θ对应的峰高及相对强度
Figure GDA0003551677250000051
Figure GDA0003551677250000061
在本发明中，所述依帕司他晶型的红外吸收光谱图如图2所示，所述依帕司他晶型的红外吸收光谱在以下位置有特征峰：3252cm-1，1747cm-1，1686cm-1，1563cm-1，1417cm-1，1362cm-1，1339cm-1，1184cm-1，1117cm-1，1066cm-1，933cm-1，884cm-1，739cm-1，694cm-1，587cm-1，550cm-1，515cm-1和479cm-1。
在本发明中，所述依帕司他晶型的差示扫描量热分析图谱如图3所示，所述依帕司他晶型的差示扫描量热分析图谱在225.16～227.50℃有吸热峰。
在本发明中，所述依帕司他晶型的热重分析图谱如图4所示；所述依帕司他晶型的热重分析图谱在90～225℃区域为一平稳直线，在240±5℃后样品开始发生分解。
本发明还提供了上述技术方案所述的依帕司他晶型的制备方法，包括以下步骤：
将3-羧甲基若丹宁和α-甲基肉桂醛在包括反应溶剂、有机碱性催化剂和相转移催化剂的反应体系中进行缩合反应，得到缩合反应料液；
将所述缩合反应料液和酸液混合，得到依帕司他粗品；
将所述依帕司他粗品、醇溶剂和酸液混合，进行精制，得到所述依帕司他晶型。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明将3-羧甲基若丹宁和α-甲基肉桂醛在包括反应溶剂、有机碱性催化剂和相转移催化剂的反应体系中进行缩合反应，得到缩合反应料液。
在本发明中，所述反应溶剂优选为水，所述水优选为纯化水。在本发明中，所述有机碱性催化剂优选包括3-二甲氨基丙胺。在本发明中，所述相转移催化剂优选包括聚乙二醇，所述聚乙二醇优选包括聚乙二醇200、聚乙二醇400和聚乙二醇800中的一种或多种，进一步优选为聚乙二醇400。
在本发明中，所述3-羧甲基若丹宁和α-甲基肉桂醛的摩尔比优选为1：(1.1～1.3)，进一步优选为1：1.2。
在本发明中，所述有机碱性催化剂和3-羧甲基若丹宁的摩尔比优选为(7～9)：10，进一步优选为8：10。
在本发明中，所述相转移催化剂和3-羧甲基若丹宁的用量比优选为(70～90)mL：80mmol，进一步优选为80mL：80mmol。
在本发明中，所述反应溶剂和3-羧甲基若丹宁的用量比优选为(300～340)mL：80mmol，进一步优选为320mL：80mmol。
在本发明中，所述3-羧甲基若丹宁、α-甲基肉桂醛、反应溶剂、有机碱性催化剂和相转移催化剂的加入顺序优选为：将反应溶剂和相转移催化剂混合后，得到相转移催化剂溶液；在所述相转移催化剂溶液中依次加入3-羧甲基若丹宁和α-甲基肉桂醛；然后滴加有机碱性催化剂。在本发明中，所述有机碱性催化剂的滴加速度优选为1～10mL/min，进一步优选为5mL/min。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为50～70℃，进一步优选为60℃；所述缩合反应的时间优选为1～3h，进一步优选为2h；所述缩合反应的时间优选从有机碱性催化剂滴加完毕后开始计时。在本发明中，所述缩合反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为100～400rpm，进一步优选为300rpm。
得到缩合反应料液后，本发明将所述缩合反应料液和酸液混合，得到依帕司他粗品。
在本发明中，所述缩合反应结束后，即可得到缩合反应料液；所述缩合反应结束后，优选停止对缩合反应体系进行加热，同时在所述缩合反应料液中加入酸液。
在本发明中，所述酸液优选包括无机酸和/或有机酸；所述无机酸优选包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和氢溴酸中的一种或多种，进一步优选为盐酸，所述盐酸的质量百分含量优选为36～38％。在本发明中，所述有机酸优选包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、苯甲酸、丁二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
在本发明中，所述缩合反应料液和酸液混合中，所述酸液和有机碱性催化剂的摩尔比优选≥1：1。
在本发明中，所述缩合反应料液和酸液混合后，优选还包括：待缩合反应料液和酸液混合的体系降至室温后，进行过滤；所得固体进行第一洗涤和第一干燥，得到依帕司他粗品
在本发明中，所述第一洗涤的试剂优选为纯化水，本发明对所述纯化水的用量不做具体限定；所述第一洗涤的方式优选为淋洗。在本发明中，所述第一干燥的方式优选为真空干燥；所述真空干燥的温度优选为40℃，时间优选为2.0h。
得到依帕司他粗品后，本发明将所述依帕司他粗品、醇溶剂和酸液混合，进行精制，得到所述依帕司他晶型。
在本发明中，所述醇溶剂优选包括一元醇，所述一元醇优选包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，进一步优选为甲醇。在本发明中，所述酸液的种类优选与上述技术方案所述的酸液的种类一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述依帕司他粗品与醇溶剂的用量比优选为1g：(5～50)mL，进一步优选为16g：100mL。在本发明中，所述依帕司他粗品、醇溶剂和酸液混合中，酸液和依帕司他粗品中依帕司他的摩尔比优选≥1：1。
在本发明中，所述依帕司他粗品、醇溶剂和酸液混合的顺序优选为：将所述依帕司他粗品分散于醇溶剂中，然后在搅拌的条件下滴加酸液。在本发明中，所述酸液的滴加速度优选为1～10mL/min，进一步优选为5mL/min。在本发明中，所述搅拌的转速优选为100～400rpm，进一步优选为300rpm。
在本发明中，所述精制优选在加热搅拌的条件下进行，所述加热搅拌的温度优选为60～80℃，时间优选为2.0h。在本发明中，所述加热搅拌的转速优选与滴加酸液的搅拌的转速一致，在此不再赘述。
所述精制后，本发明优选还包括对所得精制体系进行后处理，所述后处理优选包括将精制体系降至室温后，进行过滤，所得固体依次进行第二洗涤和第二干燥，得到所述依帕司他晶型。
在本发明中，所述第二洗涤的试剂优选为无水甲醇，本发明对所述第二洗涤的试剂的用量不做具体限定；所述第二洗涤的方式优选为淋洗。在本发明中，所述第二干燥的方式优选为真空干燥，所述真空干燥的温度优选为30～60℃，进一步优选为40℃；时间优选为1.0～6.0h，进一步优选为2.0h。
本发明还提供了上述技术方案所述的依帕司他晶型或上述技术方案所述的制备方法得到的依帕司他晶型在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用。
在本发明中，所述醛糖还原酶抑制剂药物优选为醛糖还原酶抑制剂药物组合物。
在本发明中，所述醛糖还原酶抑制剂药物组合物的剂型优选但不包括片剂、胶囊剂和注射剂。
在本发明中，所述醛糖还原酶抑制剂药物组合物优选还包括药学上可接受的药用载体或赋形剂。
下面结合实施例对本发明提供的依帕司他晶型及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1000mL三口圆底烧瓶中依次加入纯化水320mL及聚乙二醇40080mL，室温搅拌下依次加入3-羧甲基若丹宁(15.3g，80mmol)及α-甲基肉桂醛(14.0g，96mmol)，加毕以5mL/min的速度滴加3-二甲氨基丙胺(8.0mL，64mmol)。滴加完毕，升温至60℃继续保温搅拌(转速为300rpm)2.0h。关闭加热自然降温，同时向反应体系中滴加浓盐酸20.0mL。待反应体系降温至25℃后过滤，滤饼用100mL纯化水淋洗，40℃真空干燥2.0h，得黄色固体依帕司他粗品(24.5g，96％)。
250mL圆底烧瓶中将依帕司他粗品(16.0g，50mmol)，悬浮于100mL无水甲醇，室温搅拌(转速为300rpm)下，以5mL/min的速度滴加浓盐酸5mmol；升温至60℃继续保温搅拌2.0h。关闭加热自然降温，待反应体系降温至25℃后过滤，滤饼用20mL无水甲醇淋洗，40℃真空干燥2.0h，得黄色固体依帕司他13.9g，收率为87％，纯度为99.868％，休止角25.6°压缩系数(％)9，Hausner比1.05。
使用Cu-Kα辐射，本发明实施例1所得依帕司他晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图谱如图1所示；从图1可以看出：在衍射角2θ为6.39±0.2°，7.57±0.2°，12.69±0.2°，13.30±0.2°，14.67±0.2°，15.04±0.2°，16.57±0.2°，19.59±0.2°，21.79±0.2°，24.36±0.2°，25.59±0.2°，26.59±0.2°，27.30±0.2°，30.08±0.2°，31.48±0.2°，31.79±0.2°和37.85±0.2°处有特征衍射峰；以6.39±0.2°处峰的相对强度为最强；证明其为依帕司他的新晶型。
图2为本发明实施例1的依帕司他晶型的红外吸收(IR)图谱；从图2可以看出：红外吸收光谱在以下位置含有特征峰：3252cm-1，1747cm-1，1686cm-1，1563cm-1，1417cm-1，1362cm-1，1339cm-1，1184cm-1，1117cm-1，1066cm-1，933cm-1，884cm-1，739cm-1，694cm-1，587cm-1，550cm-1，515cm-1和479cm-1；证明其为依帕司他的新晶型。
图3为本发明实施例1的依帕司他晶型的差示扫描量热分析(DSC)图谱；从图3可以看出：依帕司他晶型在225.16～227.50℃有吸热峰，为其熔融峰温，表明其热稳定性优异。
图4为本发明实施例1的依帕司他晶型的热重分析(TGA)图谱；从图4可以看出：在90～225℃区域为一平稳直线，表明依帕司他晶型不含吸附水或易挥发物质，热稳定性优异；在大约240±5℃后样品开始发生分解。
图5为本发明实施例1的依帕司他晶型的核磁共振氢谱(1H-NMR)图，从图5可以看出：实施例1得到的物质为依帕司他。
精密称定实施例1所得依帕司他晶型10mg，置于100mL量瓶中，加甲醇30mL超声溶解，加流动相(甲醇和体积浓度为0.4％的醋酸溶液体积比为65：35的混合液)稀释至刻度，摇匀，得到上机样品；利用高效液相色谱法对所述上机样品进行纯度检测；所述高效液相色谱法的参数包括：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇和体积浓度为0.4％的醋酸溶液体积比为65：35的混合液为流动相进行等度洗脱；流速为1.0mL/min；检测波长290nm；柱温为30℃；进样体积20μL。结果如图6所示；从图6可以看出：实施例1所得依帕司他晶型纯度高达99.868％，杂质数量少，且均在0.1％以下。
图7为本发明实施例1的依帕司他晶型的高倍显微镜晶习照片，从图7可以看出：依帕司他晶型的晶习为菱形片状晶习。
溶解度测定：
取实施例1所得依帕司他晶型10mg，置250mL具塞三角瓶中，加水100mL，超声30min(超声过程中避光操作)，超声结束后放置至室温，过滤，取续滤液作为供试品溶液。
对照品溶液的配制：取对照品10mg，精密称定，置100mL量瓶中，加甲醇30mL超声溶解，加流动稀释至刻度，摇匀。
高效液相色谱检测的条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇和体积浓度为0.4％的醋酸溶液以体积比65：35的混合液为流动相进行等度洗脱；流速为1.0mL/min；检测波长为290nm；柱温为30℃；进样体积为20μL。
精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入高效液相色谱仪，按上述高效液相色谱检测条件进行检测，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。按外标法以峰面积计算供试品中依帕司他含量。
结果为：对照品在水中的溶解度为1.827μg/mL；依帕司他晶型在水中的溶解度为2.307μg/mL。
依帕司他晶型制备成包衣片的体外溶出曲线及稳定性研究
依帕司他为BCSⅡ类，依帕司他片口服后60分钟可测得其血浆浓度，吸收较好，依帕司他片吸收部位主要在肠道。因此，判断依帕司他片的体内外最具体相关性的溶出曲线为介质pH 6.8溶液。
依帕司他原研品包衣片为购自小野药品工业株式会社，规格50mg*10s；以实施例1所得依帕司他晶型为原料，按照依帕司他原研品包衣片的制备方法，制备得到自研品包衣片。
将自研品包衣片和原研品包衣片置于pH值为6.8的0.1wt％十二烷基磺酸钠溶液中，测定其溶出曲线，结果如图8所示。从图8可以看出：自研品包衣片和原研品包衣片体外生物等效。
将自研品包衣片和原研品包衣片置于温度40±2℃，湿度75±5％恒温恒湿箱，进行加速试验，结果如表2所示。
表2自研品包衣片和原研品包衣片的加速试验测试结果
Figure GDA0003551677250000111
Figure GDA0003551677250000121
从表2可以看出：依帕司他晶型制备而成的自研品包衣片质量及稳定性均优于原研品包衣片。
实施例2
1000mL三口圆底烧瓶中依次加入纯化水320mL及聚乙二醇40080mL，室温搅拌下依次加入3-羧甲基若丹宁(15.3g，80mmol)及α-甲基肉桂醛(14.0g，96mmol)，加毕以5mL/min的速度滴加3-二甲氨基丙胺(8.0mL，64mmol)。滴加完毕，升温至60℃继续保温搅拌(转速为300rpm)2.0h。关闭加热自然降温，同时向反应体系中滴加浓盐酸20.0mL。待反应体系降温至25℃后过滤，滤饼用100mL纯化水淋洗，40℃真空干燥2.0h，得黄色固体依帕司他粗品(24.5g，96％)。
250mL圆底烧瓶中将依帕司他粗品(16.0g，50mmol)，悬浮于120mL异丙醇，室温搅拌(转速为300rpm)下，以5mL/min的速度滴加浓盐酸5mmol；升温至80℃继续保温搅拌2.0h。关闭加热自然降温，待反应体系降温至25℃后过滤，滤饼用20mL异丙醇淋洗，40℃真空干燥2.0h，得黄色固体依帕司他12.5g，收率78％，纯度99.778％，休止角25.8°压缩系数(％)9，Hausner比1.06。
经X-射线粉末衍射测试，其与实施例1为同一晶型。
实施例3
1000mL三口圆底烧瓶中依次加入纯化水320mL及聚乙二醇40080mL，室温搅拌下依次加入3-羧甲基若丹宁(15.3g，80mmol)及α-甲基肉桂醛(14.0g，96mmol)，加毕以5mL/min的速度滴加3-二甲氨基丙胺(8.0mL，64mmol)。滴加完毕，升温至60℃继续保温搅拌(转速为300rpm)2.0h。关闭加热自然降温，同时向反应体系中滴加浓盐酸20.0mL。待反应体系降温至25℃后过滤，滤饼用100mL纯化水淋洗，40℃真空干燥2.0h，得黄色固体依帕司他粗品(24.5g，96％)。
250mL圆底烧瓶中将依帕司他粗品(16.0g，50mmol)，悬浮于120mL无水乙醇，室温搅拌(转速为300rpm)下，以5mL/min的速度滴加浓盐酸5mmol；升温至80℃继续保温搅拌2.0h。关闭加热自然降温，待反应体系降温至25℃后过滤，滤饼用20mL无水乙醇淋洗，60℃真空干燥2.0h，得黄色固体依帕司他12.8g，收率为80％，纯度为99.798％，休止角25.1°压缩系数(％)8，Hausner比1.02。
经X-射线粉末衍射测试，其与实施例1为同一晶型。
实施例4
1000mL三口圆底烧瓶中依次加入纯化水320mL及聚乙二醇40080mL，室温搅拌下依次加入3-羧甲基若丹宁(15.3g，80mmol)及α-甲基肉桂醛(14.0g，96mmol)，加毕以5mL/min的速度滴加3-二甲氨基丙胺(8.0mL，64mmol)。滴加完毕，升温至60℃继续保温搅拌(转速为300rpm)2.0h。关闭加热自然降温，同时向反应体系中滴加浓盐酸20.0mL。待反应体系降温至25℃后过滤，滤饼用100mL纯化水淋洗，40℃真空干燥2.0h，得黄色固体依帕司他粗品(24.5g，96％)。
250mL圆底烧瓶中将依帕司他粗品(16.0g，50mmol)，悬浮于150mL无水甲醇，室温搅拌(转速为300rpm)下，以5mL/min的速度滴加浓盐酸5mmol；升温至60℃继续保温搅拌2.0h。关闭加热自然降温，待反应体系降温至25℃后过滤，滤饼用20mL无水甲醇淋洗，60℃真空干燥2.0h，得黄色固体依帕司他13.4g，收率为84％，纯度为99.818％，休止角25.7°压缩系数(％)9，Hausner比1.09。
经X-射线粉末衍射测试，其与实施例1为同一晶型。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种依帕司他晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.39±0.2°，7.57±0.2°，12.69±0.2°，14.67±0.2°，15.04±0.2°，21.79±0.2°，24.36±0.2°，25.59±0.2°，27.30±0.2°和31.48±0.2°处有特征衍射峰，其中以6.39±0.2°处峰的相对强度为最强。
2.根据权利要求1所述的依帕司他晶型，其特征在于，所述依帕司他晶型的X-射线粉末衍射图还在衍射角2θ为13.30±0.2°，16.57±0.2°，19.59±0.2°，26.59±0.2°，30.08±0.2°，31.79±0.2°和37.85±0.2°处有特征衍射峰。
3.根据权利要求1～2任一项所述的依帕司他晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图中衍射角2θ对应的峰高及相对强度如表1所示：
表1 衍射角2θ对应的峰高及相对强度
Figure FDA0003551677240000011
Figure FDA0003551677240000021
4.根据权利要求1或2所述的依帕司他晶型，其特征在于，其红外吸收光谱在以下位置有特征峰：3252cm-1，1747cm-1，1686cm-1，1563cm-1，1417cm-1，1362cm-1，1339cm-1，1184cm-1，1117cm-1，1066cm-1，933cm-1，884cm-1，739cm-1，694cm-1，587cm-1，550cm-1，515cm-1和479cm-1。
5.根据权利要求1或2所述的依帕司他晶型，其特征在于，其差示扫描量热分析图谱在225.16～227.50℃有吸热峰。
6.根据权利要求1或2所述的依帕司他晶型，其特征在于，其热重分析图谱在90～225℃区域为一平稳直线，在240±5℃后样品开始发生分解。
7.权利要求1～6任一项所述的依帕司他晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将3-羧甲基若丹宁和α-甲基肉桂醛在包括反应溶剂、有机碱性催化剂和相转移催化剂的反应体系中进行缩合反应，得到缩合反应料液；
将所述缩合反应料液和酸液混合，得到依帕司他粗品；
将所述依帕司他粗品、醇溶剂和酸液混合，进行精制，得到所述依帕司他晶型；
所述反应溶剂为水；
所述相转移催化剂为聚乙二醇；
所述醇溶剂为一元醇。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为50～70℃，所述缩合反应的时间为1～3h。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述依帕司他粗品、醇溶剂和酸液混合中，所述酸液和依帕司他粗品中依帕司他的摩尔比≥1：1。
10.权利要求1～6任一项所述的依帕司他晶型或权利要求7～9任一项所述的制备方法制得的依帕司他晶型在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用。
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