CN105061355B - 一种高纯度依帕司他的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高纯度依帕司他的精制方法,包括如下步骤：将依帕司他粗品加入到良溶剂中，于110℃下避光、搅拌回流溶解，溶解后，向其中加入不良溶剂，保温静置析晶、抽滤，滤饼用不良溶剂洗涤1次，60℃干燥，即得依帕司他终产品。所述依帕司他结构如下：

Description

一种高纯度依帕司他的精制方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其提供了一种高纯度依帕司他的精制方法。
背景技术
依帕司他(Epalrestat)，化学名5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯基-2-亚丙烯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，分子式：C15H13NO3S2，分子量：319.40，化学结构式：
依帕司他是由日本小野药品工业株式会社研制开发，于1992年在日本首次上市，商品名为Kinedak，批准用于治疗糖尿病性神经病变。
糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病，随着人们生活水平逐渐提高，糖尿病的发病率有增长的趋势，但目前尚无特效的治疗药物。糖尿病性神经病变是糖尿病病症常见的而且是较早出现的并发症之一，对病人的生活质量有很大的影响。一般认为，糖尿病性神经病变是与醛糖还原酶作用有关，而依帕司他(Epalrestat)是一种醛糖还原酶抑制剂，对人体晶状体、坐骨神经和红细胞中的山梨醇有强的抑制作用，临床上用于防治糖尿病并发的末梢神经障碍症、震动感觉异常、心搏异常等并发症。
依帕司他的纯度，影响上市药品的质量和安全性，因此依帕司他的精制是生产过程中的关键步骤，目前报道较多的是通过多种溶剂对依帕司他粗品进行重结晶。
中国专利《一种高纯度依帕司他的制备方法》(公开号：CN102516197A)公布的依帕司他精制方法为：1、将依帕司他粗品用98％甲酸溶解，加热回流，热滤，降温至49℃过滤，干燥，即得依帕司他粗精品。2、依帕司他粗精品用异丙醇溶解，加热回流，热滤，降温至30℃，过滤，即得依帕司他精制品。此精制方法需两次重结晶，收率较低，且需热滤，加大了操作难度，所得终产品纯度较低。
由冯建鹏、祝传宝、张虎跃、王伟所写的《高纯度依帕司他的制备方法》、编号为1007-1865(2012)11-0041-02的文献中报道了依帕司他的精制方法为：1、将依帕司他粗品溶于93％乙酸(使用前新配置)，加热搅拌回流，热滤，避光条件下自然析晶，45～50℃后抽滤，滤饼依次用纯化水和少量乙醇洗涤，干燥即得依帕司他粗精品。2、粗精品用四氢呋喃溶解，加热搅拌回流，热滤，避光条件下自然析晶，30～35℃后抽滤，滤饼依次用纯化水和少量乙醇洗涤，干燥即得依帕司他精制品。此精制方法也需两次重结晶，所用溶剂量较大，收率较低，且需热滤，加大了操作难度，所得终产品纯度较低。
综上所述，现有技术中依帕司他的精制方法均存在以下不足：需要两次重结晶，且需要热滤，操作难度大，而得到的终产品纯度和收率较低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，用简便的操作、简单易得的溶剂制备出高纯度的依帕司他，能够降低原料药中相关物质以及其他杂质的含量，提高产品的质量。
本发明提供了一种高纯度依帕司他精制方法，所述精制方法如下：
将依帕司他粗品加入到良溶剂中，于110℃下避光、搅拌回流溶解，溶解后，向其中加入不良溶剂，保温静置析晶、抽滤，滤饼用不良溶剂洗涤1次，60℃干燥，即得依帕司他终产品。
本发明提供的依帕司他精制方法中，所述良溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种或几种，优选1,4-二氧六环；所述的依帕司他粗品与良溶剂的质量比为1：1.0～2.5，优选1：1.5；
所述不良溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或水中的一种或几种溶剂的混合溶剂，优选甲醇与水的混合溶液；良溶剂与不良溶剂的体积比为1：(3～6)，优选1：4。具体地，1,4-二氧六环与甲醇水溶液的体积比为1：(3～6)，优选1：4，所述的甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为6:1～1:1，优选4：1。
所述析晶温度为20～40℃，优选35～40℃。
所述抽滤温度为20～40℃，优选30～35℃。
所述依帕司他终产品收率不低于80％，纯度不低于99.5％。
与现有技术相比，本发明提供的高纯度依帕司他精制方法，具有如下优点：
1)操作方便，仅需一次重结晶过程，且无需在重结晶过程中采用热滤的方法进行除杂；
2)重结晶所使用的溶剂单一，溶剂量小，所得产品纯度高。
附图说明：
图1为实施例1、对比例1和对比例2所用的依帕司他粗品HPLC图谱
图2为实施例1制备出的高纯度依帕司他HPLC图谱
图3为对比例1制备出的依帕司他终产品HPLC图谱
图4为对比例2制备出的依帕司他终产品HPLC图谱
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。技术人员在本发明所公开内容的指导下，在不背离发明精神的主旨和前提下，可以对本发明进行修饰和改进，这些都将落入本发明的范围之内。
实施例1
向5000ml三颈瓶中加入500g依帕司他和750ml1,4-二氧六环，110℃下避光回流搅拌使溶解，溶解后继续向其中加入3000ml的80％甲醇水溶液，搅拌5min后于35～40℃下静置3～5h，30～35℃下抽滤，滤饼用少量80％甲醇水溶液洗涤1次，60℃下干燥，称重，得416.5g依帕司他，纯度99.744％，收率86.3％。
连续三批小试实验数据:
批号 投料量 产量 收率 纯度
20130416 500g 430.8g 86.2％ 99.629％
20130419 504g 436.5g 86.6％ 99.819％
20130422 500.6g 434.0g 86.7％ 99.738％
实施例2
向5000ml三颈瓶中加入500g依帕司他和845ml四氢呋喃，110℃下避光回流搅拌使溶解，溶解后继续向其中加入2600ml的80％甲醇水溶液，搅拌5min后于35～40℃下静置3～5h，30～35℃下抽滤，滤饼用少量80％甲醇水溶液洗涤1次，60℃下干燥，称重，得406.7g依帕司他，纯度99.517％，收率81.3％。
实施例3
向5000ml三颈瓶中加入500g依帕司他和550ml二甲基甲酰胺，110℃下避光回流搅拌使溶解，溶解后继续向其中加入3300ml的乙醇，搅拌5min后于35～40℃下静置3～5h，30～35℃下抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤1次，60℃下干燥，称重，得392.0g依帕司他，纯度99.601％，收率78.4％。
实施例4
向5000ml三颈瓶中加入500g依帕司他和500ml1,4-二氧六环，110℃下避光回流搅拌使溶解，溶解后继续向其中加入3000ml的丙酮，搅拌5min后于35～40℃下静置3～5h，30～35℃下抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤1次，60℃下干燥，称重，得376.5g依帕司他，纯度99.596％，收率75.3％。
对比例1
此重结晶方法摘自专利号CN102516197A的实施例1:
1)将25g依帕司他粗品用450g98％甲酸溶解，加热回流30min后，趁热过滤，降温至49℃过滤，将滤饼放入烘箱60℃干燥，得依帕司他粗精品14.05g；收率56.2％。
2)将上述1)步骤中得到的14.05g依帕司他粗精品用365g异丙醇溶解，加热回流10min后，趁热过滤，降温至30℃过滤，将滤饼放入烘箱60℃干燥，即得依帕司他精制品8.95g，纯度94.209％，收率63.7％。
对比例2
此重结晶方法摘自冯建鹏、祝传宝、张虎跃、王伟所写的《高纯度依帕司他的制备方法》、编号为1007-1865(2012)11-0041-02。
1)将50g依帕司他粗品溶于740g93％乙酸(使用前新配)，加热搅拌回流1h，趁热过滤，在避光条件下自然析晶，降温至45～50℃后抽滤，滤饼依次用纯化水和少量乙醇洗涤，60℃干燥即得橙红色结晶性粉末31g，收率62％。
2)将上述步骤1)得到的31g依帕司他粗精品溶于314.7g四氢呋喃中，加热搅拌回流30min，趁热过滤，在避光条件下自然析晶，降温至30～35℃后抽滤，滤饼依次用纯化水和少量乙醇洗涤，60℃干燥即得依帕司他精制品20.2g，纯度95.487％，收率65.1％。
本发明实施例与对比例参数对比一览表：
由上表可以看出，对比例1、对比例2需两次重结晶，且所需溶剂量大，重结晶过程中需热滤除杂这一操作步骤加大实验难度，且所得终产品纯度低，而本发明所需重结晶溶剂单一，溶剂量小，反应操作方便且一次重结晶即可得到高纯度样品，适合工业生产，并保证了产品质量。

Claims (7)

1.一种高纯度依帕司他精制方法，其特征在于，该精制方法包括如下步骤：
将依帕司他粗品加入到良溶剂中，于110℃下避光、搅拌回流溶解，溶解后，向其中加入不良溶剂，保温静置析晶、抽滤，滤饼用不良溶剂洗涤1次，60℃干燥，即得依帕司他终产品，
所述依帕司他结构如下：
其中所述良溶剂为1,4-二氧六环；所述的依帕司他粗品与良溶剂的质量比为1：1.0～2.5；
所述不良溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或水中的一种或几种溶剂的混合溶剂；
良溶剂与不良溶剂的体积比为1：3～6。
2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的依帕司他粗品与良溶剂的质量比为1：1.5；良溶剂与不良溶剂的体积比为1：4。
3.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述不良溶剂为甲醇与水的混合溶液，甲醇与水的体积比为6:1～1:1。
4.如权利要求3所述的精制方法，甲醇与水的体积比为4:1，1,4-二氧六环与甲醇水溶液的体积比为1：4。
5.如权利要求4所述的精制方法，其特征在于，所述析晶温度为20～40℃，所述抽滤温度为20～40℃。
6.如权利要求5所述的精制方法，其特征在于，所述抽滤温度为30～35℃，所述析晶温度为35～40℃。
7.如权利要求6所述的精制方法，其特征在于,依帕司他收率不低于80％，纯度不低于99.5％。
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