CN115710270A - 一种己酮可可碱重结晶精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种己酮可可碱重结晶精制方法，通过乙酸乙酯升温回流溶解己酮可可碱粗品，己酮可可碱粗品的质量与乙酸乙酯的体积比为1:1‑1:10；在10‑30℃温度下搅拌析晶0.5‑5小时、离心、干燥。本发明提供的己酮可可碱重结晶精制方法操作简单，室温下即可析晶，且溶剂用量少，重结晶产品性状好，收率78％以上，适合工业化生产，HPLC纯度高达99.9％，能够作为符合要求的原料药，制成药物制剂供病人安全使用。
Description
技术领域
本发明涉及己酮可可碱精制技术领域，尤其是一种己酮可可碱重结晶精制方法。
背景技术
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，是从可可豆中提取可可碱，再引入己酮基得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒，微臭、微苦，在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。英文名称Pentoxifylline，中文化学名为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1小时-嘌呤-2,6-二酮，CAS号6493-05-6，化学结构式:
己酮可可碱具有改善大脑和四肢血液循环，增加动脉及毛细血管的血流量，降低周围血管阻力的作用；同时还能改善受病理损伤的红细胞变形能力，控制血小板凝聚、降低血液黏滞度，增加缺血局部的营养性微循环；还可以进一步改善缺氧组织的氧化能力，对支气管也有舒张作用，具有较大的临床医药价值。
发明人采用常规方法制备己酮可可碱，根据中国药典2020上所示的分析检测方法进行HPLC检测时，发现产品中有一个较大的杂质，其相对主峰保留时间RRT＝1.15，在HPLC的面积归一化方法下，该杂质约占0.60％。己酮可可碱常规制备方法路线如下:
接着，发明人采用一系列重结晶溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃等，对合成的己酮可可碱进行精制，以期能够去除该较大杂质；与此同时，发明人也查阅了一系列文献，找到的相关文献如下:
中国发明专利CN101896484B提供了一种精制可可碱的新方法，将可可碱粗品溶液通过加入碱(如氢氧化钠溶液)溶解、脱色、过滤；还原剂视情况加入滤液中，再于60～80℃酸化至p小时为5～6，过滤并干燥得可可碱成品。
中国发明专利CN109503585B公开了一种己酮可可碱回收品的精制方法，能够降低己酮可可碱回收品中杂质含量，使得回收品经精制后最大单杂降低到0.1％以下，总杂0.5％以下，满足成品己酮可可碱的标准，提高整体收率，降低反应成本。该发明专利提供的精制方法含有如下步骤:(1)加热条件下将己酮可可碱回收品加入水，溶解，加碱性液体调p小时值10～14，加入还原剂，保温，之后降温过滤得碱性溶液，其中己酮可可碱回收中单杂＜5％，总杂＜10％；(2)将步骤(1)得到的碱性溶液与有机溶剂A充分混合后静置分层，蒸去有机相后得到粘稠液体；(3)加有机溶剂B溶解上述粘稠液体，加入活性炭，保温后过滤活性炭，滤液降至20℃以下，滤料并烘干，得到己酮可可碱。
发明人按照上述两个发明专利提供的精制方法进行己酮可可碱精制，发现其中较大的杂质去除效果不佳，数次精制后仍无法达到药典中的成品标准。
发明内容
针对现有己酮可可碱合成存在的技术问题，本发明提供一种针对己酮可可碱中特定杂质的精制方法，以降低己酮可可碱原料药中的杂质水平，使得己酮可可碱的纯度和相关杂质达到药用标准。
一种己酮可可碱重结晶精制方法，包括如下步骤:
步骤1，通过乙酸乙酯升温回流溶解己酮可可碱粗品,己酮可可碱粗品的质量与乙酸乙酯的体积比为1:1-1:10；
步骤2，在10-30℃温度下搅拌析晶0.5-5小时、离心、干燥。
优选的，己酮可可碱粗品的质量与乙酸乙酯的体积比为1:2-1:5；
优选的，搅拌析晶温度在15-25℃温度下进行。
优选的，析晶时长2-3小时。
优选的，离心转速10-50转/分钟。
优选的，干燥方式为55℃温度下真空干燥8小时。
本发明提供的己酮可可碱重结晶精制方法操作简单，室温下即可析晶，且溶剂用量少，重结晶产品性状好，收率78％以上，适合工业化生产，HPLC纯度高达99.9％，能够作为符合要求的原料药，制成药物制剂供病人安全使用。
附图说明
图1为依照现有技术自制己酮可可碱粗品的HPLC图；
图2为依照实施例1精制后的己酮可可碱HPLC图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。本发明的实施例是为了示例和描述起见而给出的，而并不是无遗漏的或者将本发明限于所公开的形式。很多修改和变化对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述实施例是为了更好说明本发明的原理和实际应用，并且使本领域的普通技术人员能够理解本发明从而设计适于特定用途的带有各种修改的各种实施例。
实施例1
1、制备己酮可可碱粗品，制备方法参考《山东医药工业》2001年5期上发表的己酮可可碱的合成工艺改进，制得己酮可可碱粗品的HPLC图如图1所示；
2、发明人采用多种溶剂进行重结晶分组试验，每组取步骤1制备的己酮可可碱粗品2g、重结晶溶剂6mL，均在15℃温度下析晶，结果参见下表1。乙酸乙酯6mL回流溶解精制的己酮可可碱的HPLC图如图2所示。对比图1、图2可以看出，杂质均得到良好去除，其中RRT＝1.15的杂质由0.538％降低为0.067％，样品的纯度和杂质均符合药用标准。
表1
实施例2
区别于实施例1，本实施例在25℃温度下析晶，结果参见下表2。
| 重结晶溶剂 | 产品重量 | 化学纯度 | 最大单杂 |
| 精制前粗品 | 2g | 97.7％ | 0.54％ |
| 乙酸异丙酯6mL回流溶解 | 1.4g | 99.3％ | 0.35％ |
| 四氢呋喃6mL回流溶解 | 0.6g | 99.4％ | 0.22％ |
| 丙酮6mL回流溶解 | 1.0g | 98.6％ | 0.26％ |
| 乙酸乙酯6mL回流溶解 | 1.5g | 99.9％ | 0.063％ |
| 甲醇6mL回流溶解 | 1.0g | 99.5％ | 0.23％ |
表2
实施例3
区别于实施例1，本实施例在10℃温度下析晶，结果参见下表3。
表3
实施例4
区别于实施例1，本实施例在30℃温度下析晶，结果参见下表4。
| 重结晶溶剂 | 产品重量 | 化学纯度 | 最大单杂 |
| 精制前粗品 | 2g | 97.7％ | 0.54％ |
| 乙酸异丙酯6mL回流溶解 | 1.4g | 99.3％ | 0.35％ |
| 四氢呋喃6mL回流溶解 | 0.6g | 99.4％ | 0.22％ |
| 丙酮6mL回流溶解 | 1.0g | 98.7％ | 0.26％ |
| 乙酸乙酯6mL回流溶解 | 1.5g | 99.9％ | 0.068％ |
| 甲醇6mL回流溶解 | 1.0g | 99.5％ | 0.23％ |
表4
实施例5
区别于实施例1，本实施例每组取步骤1制备的己酮可可碱粗品2g、重结晶溶剂4mL，结果参见下表5。
表5
实施例6
区别于实施例1，本实施例每组取步骤1制备的己酮可可碱粗品2g、重结晶溶剂10mL，结果参见下表6。
| 重结晶溶剂 | 产品重量 | 化学纯度 | 最大单杂 |
| 精制前粗品 | 2g | 97.7％ | 0.54％ |
| 乙酸异丙酯10mL回流溶解 | 1.5g | 99.1％ | 0.30％ |
| 四氢呋喃10mL回流溶解 | 0.5g | 99.5％ | 0.22％ |
| 丙酮10mL回流溶解 | 0.8g | 98.9％ | 0.22％ |
| 乙酸乙酯10mL回流溶解 | 1.3g | 99.9％ | 0.057％ |
| 甲醇10mL回流溶解 | 1.0g | 99.5％ | 0.23％ |
表6
实施例7
区别于实施例1，本实施例每组取步骤1制备的己酮可可碱粗品2g、重结晶溶剂2mL，结果参见下表7。
表7
实施例8
区别于实施例1，本实施例每组取步骤1制备的己酮可可碱粗品2g、重结晶溶剂20mL，结果参见下表8。
| 重结晶溶剂 | 产品重量 | 化学纯度 | 最大单杂 |
| 精制前粗品 | 2g | 97.7％ | 0.54％ |
| 乙酸异丙酯20mL回流溶解 | 1.4g | 99.5％ | 0.25％ |
| 四氢呋喃20mL回流溶解 | 0.4g | 99.6％ | 0.21％ |
| 丙酮20mL回流溶解 | 0.7g | 99.1％ | 0.23％ |
| 乙酸乙酯20mL回流溶解 | 1.1g | 99.9％ | 0.047％ |
| 甲醇20mL回流溶解 | 1.0g | 99.6％ | 0.21％ |
表8
总结：
1、从表1-8均可以很明显看出，乙酸乙酯的溶剂体系对己酮可可碱粗品的重结晶效果要好于其他的溶剂体系；
2、对比实施例1-4可知，析晶温度控制在15-25℃之内，精制效果更好；
3、对比实施例1和实施例5-8可知，己酮可可碱粗品的质量与乙酸乙酯的体积比为1:2-1:5，精制效果较好，其中1:3，精制效果更佳。
注意：析晶时长与析晶温度和己酮可可碱粗品的质量与乙酸乙酯的体积比相关，并不单纯作为核心工艺参数。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域及相关领域的普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应属于本发明保护的范围。
Claims (6)
1.一种己酮可可碱重结晶精制方法，其特征在于，包括如下步骤:
步骤1，通过乙酸乙酯升温回流溶解己酮可可碱粗品，己酮可可碱粗品的质量与乙酸乙酯的体积比为1:1-1:10；
步骤2，在10-30℃温度下搅拌析晶0.5-5小时、离心、干燥。
2.根据权利要求1所述的己酮可可碱重结晶精制方法，其特征在于，己酮可可碱粗品的质量与乙酸乙酯的体积比为1:2-1:5。
3.根据权利要求1所述的己酮可可碱重结晶精制方法，其特征在于，搅拌析晶温度在15-25℃温度下进行。
4.根据权利要求3所述的己酮可可碱重结晶精制方法，其特征在于，析晶时长2-3小时。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的己酮可可碱重结晶精制方法，其特征在于，离心转速10-50转/分钟。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的己酮可可碱重结晶精制方法，其特征在于，干燥方式为55℃温度下真空干燥8小时。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117304190A (zh) * | 2023-11-29 | 2023-12-29 | 广州市桐晖药业有限公司 | 一种己酮可可碱制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009089677A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-07-23 | Perrigo Trading (Shanghai) Co., Ltd. | Theobromine production process |
| CN109503585A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-22 | 石药集团新诺威制药股份有限公司 | 一种己酮可可碱回收品的精制方法 |
| CN110627792A (zh) * | 2019-10-18 | 2019-12-31 | 海南顿斯医药科技有限公司 | 一种己酮可可碱化合物 |
| CN112724160A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-04-30 | 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 | 一种己酮可可碱杂质的制备方法 |
| CN113214259A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-06 | 海南通用康力制药有限公司 | 己酮可可碱的合成方法 |
-
2022
- 2022-09-16 CN CN202211131386.0A patent/CN115710270A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009089677A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-07-23 | Perrigo Trading (Shanghai) Co., Ltd. | Theobromine production process |
| CN109503585A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-22 | 石药集团新诺威制药股份有限公司 | 一种己酮可可碱回收品的精制方法 |
| CN110627792A (zh) * | 2019-10-18 | 2019-12-31 | 海南顿斯医药科技有限公司 | 一种己酮可可碱化合物 |
| CN112724160A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-04-30 | 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 | 一种己酮可可碱杂质的制备方法 |
| CN113214259A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-06 | 海南通用康力制药有限公司 | 己酮可可碱的合成方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117304190A (zh) * | 2023-11-29 | 2023-12-29 | 广州市桐晖药业有限公司 | 一种己酮可可碱制备方法 |
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