CN116410161A - 一种精制呋塞米的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种精制呋塞米的方法。该方法由呋塞米粗品在有机溶剂中与无机碱水溶液成盐，干燥后，将呋塞米盐于氯化钠或氯化钾水溶液中溶解、脱色，降温结晶，进行精制；将得到的呋塞米盐湿品不经干燥直接溶于有机溶剂与水的混合溶液中，加热溶解、脱色，滤液调节pH值结晶获得呋塞米精制品。本发明通过经济、绿色安全的方法制备高收率及高纯度的呋塞米原料药，操作简便，条件温和，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种精制呋塞米的方法。
背景技术
呋塞米(Furosemide)，别名速尿、利尿磺胺等，化学名称为2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(磺酰氨基)-4-氯苯甲酸，其结构式如下：
呋塞米是一种高效能利尿剂，于1966年在美国获得FDA批准上市，已有近60年的临床用药史，说明本品临床疗效佳，患者接受度高。本品初次上市为口服片剂，含20mg，40mg和80mg共3种规格。后经惠氏、华纳奇尔科特、ABRAXIS、SMITH AND NEPHEW等仿制药公司多次开发，成功上市了本品的多种剂型，如注射剂、口服液，已在临床使用超过40年。在临床上，呋塞米主要用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化和肾脏疾病(肾炎、肾病及各种原因的急、慢性肾功能衰竭)所致水肿，尤其是应用其他利尿药效果不佳时，应用本类药物仍可能有效。呋塞米在利尿剂市场占比约20％，市场容量巨大。
我公司在开发呋塞米时，选择了与原研一致的制备工艺路线，包括2,4-二氯苯甲酸经芳基氯磺酰化、胺解，再与糠胺缩合制备呋塞米，如下：
与参比制剂进行对比研究，首先关注的就是药品中的杂质(有机杂质、无机杂质和残留溶剂)，且杂质的研究及控制已成为审评的重点，因为杂质作为影响药品安全有效性的关键因素，必须纳入对仿制药安全性评价的重要工作中。综合呋塞米各规格的参比制剂信息，以及综合呋塞米原料药的各国药典标准，呋塞米原料药中需要重点关注的杂质见下表：
若按照该路线制备呋塞米原料药，由于工艺过程中氯磺酰化及与糠胺反应均在高温下进行，我们在这个品种的制备过程中确证了多个实际存在的杂质，且发现药典中收录的杂质C和D是生产中无法规避的工艺杂质，同时还存在另外两个杂质需要特别关注，各杂质在我公司本品研发的代号为FU-1，FU-2，FU-3(Impurity C)和FU-4(Impurity D)，具体结构见下表：
经文献检索发现，原研专利US3780067将反应结束获得呋塞米粗品溶于水中，通过活性炭脱色和调节pH结晶获得呋塞米原料药；专利US5739361公开了使用乙醇重结晶获得呋塞米成品；文献《2,4-二氯-5-磺基苯甲酸衍生物的合成及药理活性》(Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal,Vol.19,No.10,pp.1205-1208)，同样使用乙醇作为呋塞米的精制溶剂；专利CN106117168公开了呋塞米钠盐粗品在水中通过脱色，调节pH获得呋塞米精制品；专利CN105566260公开了反应结束加水后调节pH结晶获得呋塞米；专利CN105906589公开了反应结束用10％盐酸调节pH，获得呋塞米粗品，粗品于乙醇、水、氢氧化钠体系中加热搅拌溶清，脱色，热滤，滤液结晶，用15％盐酸调节pH获得呋塞米，纯度大于99.0％。专利CN113004230公布了一种呋塞米的纯化方法，呋塞米粗品加至无机碱溶液，如饱和碳酸氢钠、饱和碳酸钠、饱和碳酸氢钾，40％氢氧化钠或者40％氢氧化钾中制备呋塞米盐，脱色，过滤，滤液结晶获得纯化的呋塞米盐，呋塞米盐溶于纯化水中，用酸液调节pH至酸性，充分水解析晶，经过滤，干燥，得到纯化的呋塞米。按照上述专利制备的呋塞米有关物质难以达到药典中各杂质的限度要求。
对上述专利进行分析，判断了各专利的潜在风险点，如下：
因此，将制备呋塞米的关键杂质控制在安全水平成为该工艺开发的重点，亟需开发一种呋塞米的精制方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经济绿色、安全的方法精制呋塞米，且该方法操作简便，条件温和，产品收率及纯度高。
本发明采用的技术方案如下：
一种精制呋塞米的方法，包括以下步骤：
在有机溶剂A和水的混合溶剂中，呋塞米粗品(式I)与无机碱反应，经结晶，干燥，得式II化合物；
将所述式II化合物溶于一定量的无机盐水溶液，升温溶解，活性炭脱色，热滤，滤液降温结晶获得呋塞米盐湿品；
将所述呋塞米盐湿品加至一定量的有机溶剂B与水的混合溶剂中，加热溶解，活性炭脱色，滤液降温，调节pH值析晶，过滤、干燥，获得高纯度的呋塞米(式I)
进一步地，所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
进一步地，所述有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚的任意一种。
进一步地，所述有机溶剂A的体积与呋塞米粗品的质量比为15～40：1，所述体积的单位为毫升，所述质量的单位为克。
进一步地，所述无机盐为氯化钠或者氯化钾。
进一步地，所述氯化钠或氯化钾的水溶液浓度为5～36％。
进一步地，所述氯化钠或氯化钾水溶液的体积与式II化合物的质量比为10～30：1，所述体积的单位为毫升，所述质量的单位为克。
进一步地，所述有机溶剂B为甲醇，乙醇、异丙醇、丙酮中的任意一种。
进一步地，所述pH值为2～3。
有益效果
本发明提供的一种精制呋塞米的方法，该方法的成盐工艺在有机溶剂中进行，利用了呋塞米盐在有机溶剂中的溶解性差，难以成盐的有关物质在有机溶剂中溶解性好的特点，进行第一次精制；第二次精制时，在有机溶剂和水的混合体系中调节pH值，有以下两点考虑：(1)有机溶剂能够去除一定的有关物质，进一步纯化呋塞米；(2)有机溶剂/水混合替代纯化水做结晶溶剂，能够增加料液的流动性，湿品中残留溶剂量降低，且能有效缩短干燥时间。
本发明的有益效果如下：
1、本发明制得的呋塞米原料药具有收率高、质量高的特点。
2、本发明提供的方法绿色环保，降低了有机试剂溶剂的使用，减轻了环保压力，适合工业化生产。
3、本发明提供的方法对呋塞米粗品中的药典杂质Impurity C、Impurity D具有极高的去除率，按此方法制备的呋塞米原料药较市售呋塞米原料药有更高的品质。
附图说明
图1为呋塞米粗品的HPLC图谱；
图2为实施例1获得的呋塞米的HPLC图谱；
图3为实施例2获得的呋塞米的HPLC图谱；
图4为对比例1获得的呋塞米的HPLC图谱；
图5为外购呋塞米原料药的HPLC图谱。
具体实施方式
呋塞米粗品的制备
将2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸(2000g，7.4mol)、糠胺(4000ml，41.5mol)加至反应瓶中，加热至130～140℃保温反应2小时，反应毕，蒸除糠胺，加入4000ml5N盐酸水，0～10℃结晶2小时，抽滤，滤饼加至4000ml纯化水中，20～30℃打浆1小时，抽滤，滤饼干燥，获得1289g式I化合物(呋塞米粗品)，收率52.7％，纯度93.83％。
实施例1
于反应瓶中加入3000mL二氯甲烷，200g呋塞米粗品，搅拌加热至溶清，向反应瓶中加入60ml 5N氢氧化钠水溶液，加毕，保温搅拌30min，滤液搅拌降温至0～10℃析晶4小时，抽滤，滤饼干燥至恒重，获得203g式II化合物，收率95.2％；
将200g式II化合物加至600ml饱和氯化钠水溶液中，升温至60～70℃溶清，加入10g活性炭，搅拌30min，热滤，滤液降温至0～10℃析晶2小时，抽滤，滤饼加至380ml纯化水与20ml乙醇配置的混合溶液中，加热溶解，于40～50℃加入乙酸调节pH2～3，降温至0～10℃，搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼于80～90℃干燥至恒重，获得180.6g式I(呋塞米)化合物的精制品，收率96.6％，纯度99.94％。
实施例2
于反应瓶中加入400mL乙酸乙酯和15ml 5N氢氧化钾水溶液中，20g呋塞米粗品，搅拌加热至溶清，加入活性炭，保温搅拌30min，热滤，滤液搅拌降温至-5～5℃析晶2小时，抽滤，滤饼干燥至恒重，获得21.15g式II化合物，收率94.6％；
将20g式II化合物加至60ml饱和氯化钾水溶液中，升温至60～70℃溶清，加入2g活性炭，搅拌30min，热滤，滤液降温至0～10℃析晶2小时，抽滤，滤饼加至丙酮/水(20/80)中加热溶清，降温至40～45℃加入乙酸调节pH2～3，降温至0～10℃，搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼于80～90℃干燥至恒重，获得15.3g式I化合物的精制品，收率85.5％，纯度99.91％。
实施例3
于反应瓶中加入600mL甲基叔丁基醚和15ml 5N氢氧化锂水溶液中，20g呋塞米粗品，搅拌加热至溶清，加入活性炭，保温搅拌30min，热滤，滤液搅拌降温至20～30℃析晶2小时，抽滤，滤饼干燥至恒重，获得18.2g式II化合物，收率89.2％；
将10g式II化合物加至60ml饱和氯化钠水溶液中，升温至60～70℃溶清，加入1g活性炭，搅拌30min，热滤，滤液降温至0～10℃析晶2小时，抽滤，滤饼加至95％乙醇300ml中加热溶清，降温60～65℃加入5N盐酸调节pH2～3，降温至0～10℃，搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼于80～90℃干燥至恒重，获得8.7g式I化合物的精制品，收率88.8％。
实施例4(对比例)
参考CN105906589实施例，将呋塞米粗品加至乙醇、水中，加氢氧化钠，搅拌升温至70℃溶清后，加入活性炭，30分钟后热过滤，滤液降至室温，用15％盐酸调节pH，析出固体，至pH3～4，保持2小时，抽滤，滤饼经干燥后得呋塞米，经HPLC分析，纯度96.02％(文献纯度≥99.0％)。
本发明制备的呋塞米成品，与CDE备案企业的市售呋塞米原料药使用相同的分析方法进行质量对比，杂质谱如下：
按照当前的EP标准，本发明制备的呋塞米(实施例2)的品质优于市售呋塞米原料药，在后续的一致性评价中，一定能够更好的助力企业达成质量与原研一致的目标，通过一致性评价，抢占市场先机。
Claims (9)
1.一种精制呋塞米的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在有机溶剂A和水的混合溶剂中，呋塞米粗品(式I)与无机碱反应，经结晶，干燥，得式II化合物；
将所述式II化合物溶于一定量的无机盐水溶液，升温溶解，活性炭脱色，热滤，滤液降温结晶获得呋塞米盐湿品；
将所述呋塞米盐湿品加至一定量的有机溶剂B与水的混合溶剂中，加热溶解，活性炭脱色，滤液降温，调节pH值析晶，过滤、干燥，获得高纯度的呋塞米(式I)
2.如权利要求1所述的一种精制呋塞米的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
3.如权利要求1所述的一种精制呋塞米的方法，其特征在于，所述有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚的任意一种。
4.如权利要求1所述的一种精制呋塞米的方法，其特征在于，所述有机溶剂A的体积与呋塞米粗品的质量比为15～40：1，所述体积的单位为毫升，所述质量的单位为克。
5.如权利要求1所述的一种精制呋塞米的方法，其特征在于，所述无机盐为氯化钠或者氯化钾。
6.如权利要求5所述的一种精制呋塞米的方法，其特征在于，所述氯化钠或氯化钾的水溶液浓度为5～36％。
7.如权利要求5所述的一种精制呋塞米的方法，其特征在于，所述氯化钠或氯化钾水溶液的体积与式II化合物的质量比为10～30：1，所述体积的单位为毫升，所述质量的单位为克。
8.如权利要求1所述的一种精制呋塞米的方法，其特征在于，所述有机溶剂B为甲醇，乙醇、异丙醇、丙酮中的任意一种。
9.如权利要求1所述的一种精制呋塞米的方法，其特征在于，所述pH值为2～3。
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