CN113549040A - 一种吗替麦考酚酯杂质d的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种吗替麦考酚酯杂质D的合成方法，该方法可以得到纯度较高的吗替麦考酚酯杂质D；本发明通过高效的甲基化反应体系制备获得吗替麦考酚酯杂质D，该反应体系所需催化剂用量小，反应效率高，且所用试剂绿色环保、毒性较低。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种吗替麦考酚酯杂质D的制备方法及用途。
背景技术
吗替麦考酚酯(E-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-吗啉代乙酯)，其结构如式I所示，是如式II所示的麦考酚酸(Mycophenolic acid，MPA)的2-乙基吗啉酯衍生物，
吗替麦考酚酯又称霉酚酸酯(MMF)，商品名骁悉(Cellcept)，由美国Syntex公司研制开发，为霉菌Penicillinglaucum酵解物中分离出的霉酚酸(MPA)半合成衍生物。吗替麦考酚酯为可复性细胞抑制剂，其已经临床应用多年，主要用于治疗银屑病。20世纪80年代末，器官移植动物实验证实其可显著延长啮齿类及犬同种异体移植肾、心脏和胰岛等的存活时间。Sollinger等首次成功地将MMF应用于肾移植抗排斥反应治疗，治疗效果显著。吗替麦考酚酯能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸(1MPDH)的活性，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用；对于接受肾脏和心脏移植术后的患者，吗替麦考酚酯具有维持免疫抑制治疗和作为移植术后的患者接受环孢霉素治疗产生严重的肾毒性，溶血性尿毒症综合症等毒性时的替代疗法。
吗替麦考酚酯首次公开于专利US4753935之中，后续也有一些不同的合成方法被报道，比如专利CA2493508报道了使用锌粉、锌盐和锌的氧化物作为催化剂的方法、专利WO00/34503报道了以酶催的方法；该类工艺路线不仅因添加催化剂增加了生产成本，而且增加了添加和分离催化剂的步骤；专利US4753935报道了用霉酚酸与酰氯反应生成酰氯中间体，再与吗啉乙醇反应生成吗替麦考酚酯的方法；专利US5247083提供的技术方案为：在适当溶剂或溶剂混合物中,麦考酚酸和2-吗啉代乙醇回流共沸除水制备吗替麦考酚酯，为达到充分的转化率需要较长的反应时间，存在产物颜色较深和产物收率不高的缺陷。
虽然现有文献公开了各种吗替麦考酚酯的合成方法，但是都不可避免的会生成一些杂质残留在原料药中。周知的是在原料药生产或制剂生产的各个环节都不可避免的需要药物活性成分中的杂质进行诸如含量、药理毒理活性等等的全面研究及分析测试。吗替麦考酚酯的EP药品标准中，详细列出了杂质A-杂质H等8个特定杂质，虽然现有文献也报道了相关杂质检测分析方法，为研究活性成分中的杂质含量等提供给了一定的依据，但是目前尚未见文献报道相关杂质的高效可行的制备方法。为了给吗替麦考酚酯原料药或含有吗替麦考酚酯的药物制剂的质量研究提供完整的有关物质对照品，提高吗替麦考酚酯的质量标准，为安全用药提供重要的指导，需要提供一种高纯度的吗替麦考酚酯杂质的制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高的适于放大生产的制备吗替麦考酚酯杂质D的技术方法。本方法制备的吗替麦考酚酯杂质D纯度较高，适合用于吗替麦考酚酯质量研究。
本发明的具体技术内容如下：
本发明提出的一种吗替麦考酚酯杂质D的制备方法，包括如下步骤：
粗品制备：将吗替麦考酚酯加入到有机溶剂中，降温，分批加入碱，继续搅拌片刻后加入氧化银，然后加入甲基化试剂，保温反应，后缓慢升至室温，继续反应；反应完成后，加入纯化水淬灭反应，过滤，加入萃取剂，洗涤、干燥、减压蒸干，得到吗替麦考酚酯杂质D粗品。
进一步地，所述的吗替麦考酚酯杂质D粗品经过精制得到吗替麦考酚酯杂质D精制品，具体步骤为：
精制：将吗替麦考酚酯杂质D粗品加入混合溶剂中，加热回流，溶解后，加入活性炭继续回流，回流毕、热过滤，滤液搅拌降温析晶，过滤后得到吗替麦考酚酯杂质D。
优选地，粗品制备步骤中所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯或丙酮。
优选地，粗品制备步骤中所述的吗替麦考酚酯与有机溶剂的质量体积比为1:8～15，g/ml；优选为1:10。
优选地，粗品制备步骤中所述的降温温度为-20～0℃，优选为-10～-5℃。
优选地，粗品制备步骤中所述的碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。
优选地，粗品制备步骤中所述的吗替麦考酚酯与碱的摩尔比为1:1～1.4；优选为1:1.2。
优选地，粗品制备步骤中所述的吗替麦考酚酯与氧化银的摩尔比为1:0.01～0.08；优选为1:0.03。
优选地，粗品制备步骤中所述的继续搅拌的时间为0.5～2h，优选为0.5h。
优选地，粗品制备步骤中所述的甲基化试剂为三甲基氧鎓四氟硼酸盐、碘甲烷或硫酸二甲酯，优选为三甲基氧鎓四氟硼酸盐。
优选地，粗品制备步骤中所述的吗替麦考酚酯与甲基化试剂的摩尔比为1:1～1.5；优选为1:1.3。
优选地，粗品制备步骤中所述的甲基化试剂可以先溶解在有机溶剂中再加入，甲基化试剂和有机溶剂的质量体积比为1:3～5，g/ml；优选为1:4。
优选地，粗品制备步骤中所述的保温反应的时间为1～5小时；优选为1～2小时。
优选地，粗品制备步骤中所述的继续反应的时间为2～10小时；优选为2～3小时。
优选地，粗品制备步骤中所述的萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选为二氯甲烷。
优选地，精制步骤中所述的混合溶剂为醇类溶剂与乙腈的混合，其中醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇；进一步优选地，醇类溶剂与乙腈体积比为1:1～3；优选为1:2。
优选地，精制步骤中所述的吗替麦考酚酯杂质D粗品与混合溶剂的质量体积比为1:10～14，g/ml；优选为1:12，g/ml。
优选地，精制步骤中所述的继续回流的时间为0.5～5h；优选为0.5～1h。
优选地，精制步骤中所述的滤液降温析晶的温度为0～10℃；优选为0～5℃。
优选地，精制步骤所述的析晶的时间为3～10小时；优选为3～4小时。
本发明的技术优势为：
本发明提供了一种吗替麦考酚酯杂质D的合成方法，该方法可以得到纯度较高的吗替麦考酚酯杂质D；本发明通过高效的甲基化反应体系制备获得吗替麦考酚酯杂质D，该反应体系所需催化剂用量小，反应效率高，且所用试剂绿色环保、毒性较低。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml二氯甲烷加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.4g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，加入0.35g氧化银，然后滴加38.4ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加50ml纯化水淬灭反应，过滤，加入200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到19.70g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度89.32％。
氮气保护下，将19.70g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入240ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到16.83g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度99.67％(使用吗替麦考酚酯EP质量标准所述HPLC检测方法)。MS(m/z):449.2137[M+2H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.01～5.97(t,J＝16.0Hz,1H),5.46(s,2H),4.48～4.41(m,2H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.61～3.54(m,4H),3.29～3.27(d,J＝8.0Hz,2H),3.11～3.07(t,J＝16.0Hz,2H),2.58～2.51(m,4H),2.42～2.36(m,4H),2.14(s,3H),1.88(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.6,168.1,163.7,158.8,150.3,138.4,124.0,113.5,112.8,111.4,68.5,67.7(2C),63.4,63.1,62.0,57.1(2C),55.6,36.7,34.5,24.3,15.5,12.1.
实施例2
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、170ml二氯甲烷加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，加入0.35g氧化银，然后滴加32.5ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应1小时，缓慢升至室温，继续反应2小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加50ml纯化水淬灭反应，过滤，加入200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到18.51g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度89.12％。
氮气保护下，将18.51g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入240ml异丙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到15.77g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度99.63％，结构确证数据同实施例1。
实施例3
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、300ml二氯甲烷加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.8g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，加入0.35g氧化银，然后滴加35.5ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(浓度为200mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加50ml纯化水淬灭反应，过滤，加入200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到18.60g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度89.02％。
氮气保护下，将18.60g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中,加入240ml甲醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到15.79g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度99.61％，结构确证数据同实施例1。
实施例4
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml二氯甲烷加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.8g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％),继续搅拌30分钟，加入0.93g氧化银，然后滴加38.4ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加50ml纯化水淬灭反应，过滤，加入200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到18.16g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度88.96％。
氮气保护下，将18.16g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中,加入240ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到15.36g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度98.89％，结构确证数据同实施例1。
实施例5
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml二氯甲烷加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，加入0.12g氧化银，然后滴加38.4ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加50ml纯化水淬灭反应，过滤，加入200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到17.47g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度88.52％。
氮气保护下，将17.47g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入240ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤,滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到14.76g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度98.79％，结构确证数据同实施例1。
实施例6
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml四氢呋喃加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.4g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，加入0.35g氧化银，然后滴加36.9ml碘甲烷的四氢呋喃溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加10ml纯化水淬灭反应，过滤，滤液减压蒸除大部分溶剂后，加入200ml乙酸丁酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到18.63g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度89.26％。
氮气保护下，将18.63g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入240ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到15.57g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度98.82％，结构确证数据同实施例1。
实施例7
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml甲苯加入玻璃瓶中，降温至-5～0℃，搅拌下滴加12ml氢氧化钠溶液(20％质量分数)，继续搅拌30分钟，加入0.35g氧化银，然后滴加32.8ml硫酸二甲酯的甲苯溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加10ml纯化水淬灭反应，过滤，滤液减压蒸除大部分溶剂后，加入150ml乙酸丁酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到18.22g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度88.23％。
氮气保护下，将18.22g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入240ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到14.96g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度98.91％，结构确证数据同实施例1。
实施例8
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml二氯甲烷加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.4g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，加入0.35g氧化银，然后滴加38.4ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加50ml纯化水淬灭反应，加入200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到19.65g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度89.31％。
氮气保护下，将19.65g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入200ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：1),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到15.83g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度96.82％，结构确证数据同实施例1。
实施例9
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml二氯甲烷加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.4g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，加入0.35g氧化银，然后滴加38.4ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加50ml纯化水淬灭反应，过滤，加入200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到19.61g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度89.29％。
氮气保护下，将19.61g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入280ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：3),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至10℃，搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用50ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到15.55g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度96.73％，结构确证数据同实施例1。
实施例10
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml二氯甲烷加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.4g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，加入1.16g氧化银，然后滴加38.4ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加10ml纯化水淬灭反应，过滤，加入150ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到18.69g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度82.53％。
氮气保护下，将18.69g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入240ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到15.91g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度98.56％，结构确证数据同实施例1。
实施例11
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、400ml氯仿加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入3.2g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，加入0.35g氧化银，然后滴加46.1ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的氯仿溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加75ml纯化水淬灭反应，过滤，加入200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到17.2g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度87.26％。
氮气保护下，将17.2g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入150ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至15℃，搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到13.28g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度97.82％，结构确证数据同实施例1。
对比实施例1
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml二氯甲烷加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.4g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，滴加38.4ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加50ml纯化水淬灭反应，过滤，加入200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到12.57g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度79.22％。
氮气保护下，将12.57g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中,加入150ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到9.08g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度96.79％。
对比实施例2
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml四氢呋喃加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.4g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，滴加36.9ml碘甲烷的四氢呋喃溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加10ml纯化水淬灭反应，过滤，滤液减压蒸除大部分溶剂后，加入150ml二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到11.72g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度80.21％。
氮气保护下，将11.72g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入150ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到8.71g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度96.61％。
对比实施例3
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml甲苯加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.4g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，滴加32.8ml硫酸二甲酯的甲苯溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应2小时，缓慢升至室温，继续反应3小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加10ml纯化水淬灭反应，过滤，滤液减压蒸除大部分溶剂后，加入150ml二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到11.54g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度79.26％。
氮气保护下，将11.54g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入150ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到8.14g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度96.56％。
对比实施例4
氮气保护下，将21.66g吗替麦考酚酯、220ml二氯甲烷加入玻璃瓶中，降温至-10～-5℃，搅拌下分批加入2.4g氢化钠固体混合物(氢化钠含量60％)，继续搅拌30分钟，加入0.35g氧化银，然后滴加38.4ml三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(浓度为250mg/ml)，滴加完毕，保温反应5小时。反应完成后，搅拌下，缓慢滴加50ml纯化水淬灭反应，过滤，加入200ml二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得到15.03g吗替麦考酚酯杂质D的粗品，HPLC纯度83.36％。
氮气保护下，将15.03g吗替麦考酚酯杂质D粗品加入三口瓶中，加入180ml乙醇与乙腈的混合液(体积比1：2),搅拌升温至回流，吗替麦考酚酯杂质D粗品溶解后，加入3.5g活性炭继续回流30分钟，热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30ml乙醇打浆洗涤，减压烘干，得到11.49g吗替麦考酚酯杂质D，HPLC纯度97.86％。
Claims (10)
1.一种吗替麦考酚酯杂质D的制备方法，其特征在于，所述杂质具有如下所示的结构：
所述杂质可通过以下方法制备：
将吗替麦考酚酯加入到有机溶剂中，降温，分批加入碱，继续搅拌片刻后加入氧化银，然后加入甲基化试剂，保温反应，后缓慢升至室温，继续反应；反应完成后，加入纯化水淬灭反应，过滤，加入萃取剂，洗涤、干燥、减压蒸干，得到吗替麦考酚酯杂质D。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的吗替麦考酚酯杂质D经过精制得到吗替麦考酚酯杂质D精制品，具体精制步骤为：
将吗替麦考酚酯杂质D加入混合溶剂中，加热回流，溶解后，加入活性炭继续回流，回流毕、热过滤，滤液搅拌降温析晶，过滤后得到吗替麦考酚酯杂质D精制品。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯或丙酮；其中吗替麦考酚酯与有机溶剂的质量体积比为1:8～15，g/ml。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的吗替麦考酚酯与碱的摩尔比为1:1～1.4。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的吗替麦考酚酯与氧化银的摩尔比为1:0.01～0.08。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的甲基化试剂为碘甲烷，三甲基氧鎓四氟硼酸盐或硫酸二甲酯。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的吗替麦考酚酯与甲基化试剂的摩尔比为1:1～1.5。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的吗替麦考酚酯杂质D与混合溶剂的质量体积比为1:10～14，g/ml。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂为醇类溶剂与乙腈的混合，其中醇类溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇。
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| CN202010328009.0A Active CN113549040B (zh) | 2020-04-23 | 2020-04-23 | 一种吗替麦考酚酯杂质d的制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN101037427A (zh) * | 2007-03-16 | 2007-09-19 | 北大方正集团有限公司 | 一种吗替麦考酚酯的制备方法 |
-
2020
- 2020-04-23 CN CN202010328009.0A patent/CN113549040B/zh active Active
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 王鹏远;童元峰;张金兰;吴彩胜;吴松;: "应用LC-ESI-FTICRMS/MS~n技术研究吗替麦考酚酯原料药中有关物质", 中国新药杂志, no. 01 * |
| 王鹏远;童元峰;张金兰;吴彩胜;吴松;: "应用LC-ESI-FTICRMS/MS~n技术研究吗替麦考酚酯原料药中有关物质", 中国新药杂志, no. 01, 15 January 2011 (2011-01-15) * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024038306A1 (en) * | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Alborz Bulk Pharmaceutical Company | Direct preparation of mycophenolate mofetil in anisole and simple, one- pot isolation of its pure oxalate salt |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113549040B (zh) | 2024-08-06 |
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