CN112441932A - 一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，该方法以对羟基苯甲醛为原料，经六步反应合成得到该杂质。本发明合成路线设计合理，后处理简单，反应条件温和，可操作性强，原料廉价易得。本发明制备得到的富马酸比索洛尔杂质，为富马酸比索洛尔的质量控制、安全性和有效性的评价提供了重要依据，具有重要的应用价值。

Description

一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法。
背景技术
富马酸比索洛尔（Bisoprolol Fumarate）为白色结晶性粉末，其化学名称为1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]苯氧基-3-（1-甲基乙基）胺基-2-丙醇富马酸盐，是一种具有选择性β1受体阻滞剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性。临床用于治疗高血压、心绞痛和心律失常等心血管疾病。其疗效确切，副作用少，药物半衰期长，患者只需每天给药一次。在同靶点药物中具有明显优势和广阔的应用前景。
众所周知，对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低，通常低于0 .1％(重量)。需要对这些重要杂质进行深入研究，以确保制备得到符合药用标准、能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。原料药中的杂质可能是由于自身的降解而产生的，也可能来源于制备方法，例如，包括未反应的起始原料、起始原料中包含的杂质的化学衍生物、合成副产物、以及降解产物等。通过了解杂质的化学结构和合成途径，以及通过鉴别影响终产物中杂质含量的参数，能够大大增强对相关杂质的控制。
1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]苯氧基-3-（1-甲基乙基）胺基-2-丙醇富马酸盐作为原料药可能包含多种来源的杂质，对其安全性和有效性带来隐患。因此，研究其副产物或杂质的性质，对这些副产物或杂质进行检测控制具有重大的意义。目前，尚未有文献报道该化合物的制备方法。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，该方法工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控。
技术方案：本发明采用如下方案：
一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，包括如下步骤：
(1)取对羟基苯甲醛溶于有机溶剂中，加入无机碱，3-溴丙烯，室温搅拌反应2-5h；反应液处理得化合物Ⅰ；
(2)取化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，加入还原剂，搅拌反应，反应液后处理得化合物Ⅱ；
(3)取乙二醇单异丙基醚溶于三甲基氯硅烷中，加入三聚甲醛，搅拌反应，反应液后处理得化合物Ⅲ；
(4)取化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入有机碱，加入化合物Ⅲ，搅拌反应3-18h，反应液后处理得化合物Ⅳ；
(5)取化合物化合物Ⅳ溶于二氯甲烷中，加入氧化剂，搅拌反应，反应液后处理得到化合物Ⅴ；
(6)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入异丙胺，25-50℃反应5-12h，反应液后处理的化合物Ⅵ。
步骤（1）中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者乙腈；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或者氢氧化钠；反应时间为0.5-5h，优选为0.5-2h。
步骤（2）中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者其组合；所述还原剂为氰基硼氢化钠、硼氢化钠或者硼氢化钾，优选为硼氢化钠；化合物Ⅰ与还原剂用量的摩尔比为1:1-3，优选为1:2。
步骤（3）中乙二醇单异丙基醚与三聚甲醛用量的摩尔比为1:1-2，优选为1:1。
步骤（4）中所述有机溶剂二氯甲烷、氯仿或者四氢呋喃；所述碱为三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。
步骤（5）中所述氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或者过氧叔丁醇，优选为间氯过氧苯甲酸；化合物Ⅳ与氧化剂用量的摩尔比为1:1-3，优选为1:1.5。
步骤（6）中所述有机溶剂为甲醇或者乙醇；所述反应温度为25-50℃，优选为25-40。
附图说明
图1为本发明所述富马酸比索洛尔杂质结构图。
图2为本发明所述富马酸比索洛尔杂质制备方法流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明:
实施例1
一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，包括以下步骤：
化合物Ⅰ的制备：取对羟基苯甲醛 (12.40g , 100.00mmol)溶于于N,N-二甲基甲酰胺（100mL）中，加入碳酸钾（27.60g，200.00mmol），然加入3-溴丙烯（13.30g，110.00mmol），室温搅拌2h。反应液过滤，滤液中加入水（500ml）和乙酸乙酯（200ml×3）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物Ⅱ粗品16.20g。不经纯化直接用于下一步。
化合物Ⅱ的制备：取化合物Ⅰ（16.20g，100.00mmol）溶于甲醇（100ml）中，0℃条件下，分批加入硼氢化钠（7.60g，200.00mmol），0℃反应2h，缓慢升温至室温，继续反应4h。减压浓缩，残留物中加入饱和氯化铵水溶液（300ml）和乙酸乙酯（200ml×3）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物Ⅱ粗品16.9g。不经纯化直接用于下一步。
化合物Ⅲ的制备：取乙二醇单异丙基醚（20.08g，200.00mmol）溶于三甲基氯硅烷（50ml），然后加入三聚甲醛（6.00g，66.67mmol），室温反应5h。减压浓缩得化合物Ⅲ粗品32.26g。不经纯化直接用于下一步。
化合物Ⅳ的制备：将化合物Ⅱ（16.20g，100.00mmol）溶于无水二氯甲烷（100）中，加入N,N-二异丙基乙胺（39.00g，300.00mmol），然后加入化合物Ⅲ（32.26g，200.00mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液；室温反应12h。反应液中加入水（300ml）和二氯甲烷（300ml×3）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱色谱纯化得化合物Ⅳ25.2g，四步收率为90%。
化合物Ⅴ的制备：将化合物Ⅳ（2.80g，10.00mmol）溶于无水二氯甲烷（30ml）中，分批加入间氯过氧苯甲酸（4.00g，20mmol），室温反应过夜。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（100ml）和二氯甲烷（10ml×3）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物Ⅴ粗品2.42g。不经纯化直接用于下一步。
化合物Ⅵ的制备：化合物Ⅴ（2.42,8mmol）溶于甲醇（30ml）中，加入异丙胺（10ml），室温反应12h。反应液浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物Ⅵ2.35g。两步收率66.20%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.29 (2H),6.89 (2H), 4.77 (2H), 4.55 (2H), 3.99-4.15 (1H),3. 93-3.97 (2H), 3.69-3.80 (3H), 3.59-3.66 (4H), 2.87(1H), 2.81 (1H),2.71 (1H), 1.18 (6H), 1.09 (6H)。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (7)

1.一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
(1)取对羟基苯甲醛溶于有机溶剂中，加入无机碱，3-溴丙烯，室温搅拌反应0.5-5h；反应液处理得化合物Ⅰ；
(2)取化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，加入还原剂，搅拌反应，反应液后处理得化合物Ⅱ；
(3)取乙二醇单异丙基醚溶于三甲基氯硅烷中，加入三聚甲醛，搅拌反应，反应液后处理得化合物Ⅲ；
(4)取化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入有机碱，加入化合物Ⅲ，搅拌反应3-18h，反应液后处理得化合物Ⅳ；
(5)取化合物化合物Ⅳ溶于二氯甲烷中，加入氧化剂，搅拌反应，反应液后处理得到化合物Ⅴ；
(6)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入异丙胺，25-50℃反应5-12h，反应液后处理的化合物Ⅵ,化合物Ⅵ的制备流程如下：
Figure 569387DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者乙腈；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或者氢氧化钠；反应时间为0.5-5h，优选为0.5-2h。
3.根据权利要求1所述的一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者其组合；所述还原剂为氰基硼氢化钠、硼氢化钠或者硼氢化钾，优选为硼氢化钠；化合物Ⅰ与还原剂用量的摩尔比为1:1-3，优选为1:2。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，步骤（3）中根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，乙二醇单异丙基醚与三聚甲醛用量的摩尔比为1:1-2，优选为1:1。
5.根据权利要求1所述的一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述有机溶剂二氯甲烷、氯仿或者四氢呋喃；所述碱为三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1所述的一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，步骤（5）中所述氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或者过氧叔丁醇，优选为间氯过氧苯甲酸；化合物Ⅳ与氧化剂用量的摩尔比为1:1-3，优选为1:1.5。
7.根据权利要求1所述的一种富马 酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，步骤（6）中所述有机溶剂为甲醇或者乙醇；所述反应温度为25-50℃，优选为25-40℃；反应是时间为5-12h，优选为8-12h。
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