CN112028947B - 一种三苄糖苷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三苄糖苷的合成方法，属于药物合成技术领域。该方法以3,5,6‑三苄氧基‑D‑呋喃葡萄糖在碱性试剂、原甲酸三乙酯存在下的乙醇溶液中反应，制得三苄糖苷。该制备三苄糖苷的方法，反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的三苄糖苷纯度高、收率高，适合三苄糖苷的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种三苄糖苷的合成方法。
背景技术
三苄糖苷(Tribenoside，TBS)，即乙基-3,5,6-三苄氧基-D-呋喃葡萄糖苷，化合物CAS登记号：10310-32-4，具体结构如下所示：
三苄糖苷由α和β两种光学异构体组成。它是一种毛细血管保护剂，具有抗炎、抗毒素、治愈创伤组织及较弱的镇痛作用，与神经鞘氨醇合用可预防性地对抗革兰氏阴性及阳性菌。该药于上世纪50年代发现并合成，于1999年由日本Ciba公司首先开发为治疗痔疮的口服药物，适用于内痔的出血和肿胀。由于其具有极强的脂溶性，易于被小肠吸收，药物利用率较高，故其临床疗效较其它同类药物有很大提高。
目前报道的三苄糖苷的制备方法比较少，其中专利US3157634报道的合成路线如下：
由于该路线中采用的起始原料纯度较低，使得中间产物中混有较多副产物，进而导致目标产品纯化难度增加，虽然通过多次重结晶以及蒸馏等操作可得到目标产品但是目标产品总收率较低，不适合工业化生产。
专利GB1310382报道的合成路线如下：
其目标产品的制备是在盐酸或硫酸的酸性条件下进行的，同时终产品的获得仍需要多次重结晶以及蒸馏操作，与上述路线相比并无明显优势。
专利CN201610912665、CN201711220450相应报道了利用单丙酮葡萄糖与氯化苄得到三苄基单丙酮葡萄糖后，在盐酸乙醇体系中反应制备三苄糖苷的方法。
由于以上路线中均采用HCl-EtOH，H2SO4-EtOH体系进行反应，而该体系极易产生氯乙烷及硫酸二乙酯(Organic Process Research&Development 2010,14,960-976)这种具有基因毒性警示结构的杂质。相关杂质化学结构如下所示：
近年来，原料药质量控制越来越重视对遗传毒性(或称基因毒性)杂质的研究。遗传毒性杂质很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生，要求质量控制特别关注，因此在生产工艺中严格控制相关基因毒性杂质的含量具有重要的现实意义。
此外，葡萄糖糖苷化过程是生成水的反应，反应体系中大量水的存在使得目标产物的收率大大降低。
现有采用HCl-EtOH，H2SO4-EtOH体系进行反应制备三苄糖苷的技术中，收率约70％，纯度只能达到94％左右，三苄糖苷的收率及纯度普遍较低。
总结现有技术存在的较多问题，研究寻找一条有效的降低相关特定杂质及基因毒性杂质的含量、并且反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产三苄糖苷的合成路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有三苄糖苷制备技术存在的问题，本发明提供了一种三苄糖苷的合成方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
一种三苄糖苷的合成方法，包括以下步骤：
室温下，将3,5,6-三苄氧基-D-呋喃葡萄糖即SM-1、碱、原甲酸三乙酯加入无水乙醇与有机溶剂A的混合溶液中，控温搅拌反应，反应结束，后处理，得三苄糖苷，其合成路线如下：
优选地，所述碱为KOH、叔丁醇钾、NaOH中的一种或两种，其中特别优选KOH。
优选地，所述有机溶剂A为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种，其中特别优选二甲亚砜。
优选地，所述SM-1与碱的投料摩尔比为1：1.5～2.5，其中特别优选1：2。
优选地，所述SM-1与原甲酸三乙酯的投料摩尔比为1：1.5～3.5，其中特别优选1：2.5。
优选地，所述碱与有机溶剂A的投料摩尔体积比为1:1～1.5，其中体积以L计，特别优选1:1.2。
优选地，所述的控温反应为控温回流反应。
上述反应所述的无水乙醇溶液即用来溶解化合物SM-1又与碱形成反应体系参与反应，其用量根据需要确定，以完全溶解化合物SM-1同时保证反应完全为目的，其所述SM-1与无水乙醇的投料摩尔体积比优选为1：2.2～4.5，其中体积以L计。
在一优选方案中，反应结束后，后处理步骤包括：待反应液达到室温加纯化水后，萃取剂提取，合并有机相后，经稀盐酸洗涤，纯化水洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，即得三苄糖苷。
优选地，所述萃取剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1.采用碱性体系替代HCl-EtOH、H2SO4-EtOH体系制备三苄糖苷，避免了氯乙烷及硫酸二乙酯这种具有基因毒性警示结构杂质的产生，提高了目标产品的纯度；
2.该反应体系原甲酸三乙酯的加入，具有脱水作用，促进反应向有益方向进行，大大提高了目标产品的收率；
3.通过该制备工艺所得产品收率高、纯度高，该技术方法生产成本低、安全性高、污染性小，适合三苄糖苷的工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实验所用物料：化合物3,5,6-三苄氧基-D-呋喃葡萄糖即SM-1可购买，也可参照现有公开的技术制备；其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
本发明采用HPLC测定三苄糖苷的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：CAPCELL PAK C18(MG II)(4.6mm×150mm,3.0μm)；
流动相：流动相A：0.01mol/L乙酸铵溶液(乙酸调pH至4.0)；流动相B：乙腈；
柱温：40℃；
检测波长：254nm；
流速：1.2ml/min；
进样量：10μl；
洗脱梯度如下表所示：
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
室温下，将化合物SM-1(45.06g，0.1mol)、KOH(11.22g，0.2mol)、原甲酸三乙酯(37.04g，0.25mol)加入无水乙醇(350ml)与DMSO(240ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(100ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率94.2％，纯度99.73％。
实施例2
室温下，将化合物SM-1(45.05g，0.1mol)、KOH(6.74g，0.12mol)、原甲酸三乙酯(37.06g，0.25mol)加入无水乙醇(350ml)与DMSO(180ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(100ml)，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(80ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率90.7％，纯度99.52％。
实施例3
室温下，将化合物SM-1(45.03g，0.1mol)、KOH(6.16g，0.11mol)、原甲酸三乙酯(37.02g，0.25mol)加入无水乙醇(350ml)与DMSO(130ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(100ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率87.2％，纯度99.12％。
实施例4
室温下，将化合物SM-1(45.06g，0.1mol)、KOH(6.75g，0.12mol)、原甲酸三乙酯(37.05g，0.25mol)加入无水乙醇(350ml)与DMSO(110ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(200ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(90ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率88.7％，纯度99.44％。
实施例5
室温下，将化合物SM-1(45.08g，0.1mol)、KOH(14.03g，0.25mol)、原甲酸三乙酯(37.05g，0.25mol)加入无水乙醇(350ml)与DMSO(250ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(150ml)，三氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(110ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(120ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率93.4％，纯度99.57％。
实施例6
室温下，将化合物SM-1(45.03g，0.1mol)、KOH(14.54g，0.26mol)、原甲酸三乙酯(37.07g，0.25mol)加入无水乙醇(350ml)与DMSO(310ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(150ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(120ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率92.2％，纯度99.56％。
实施例7
室温下，将化合物SM-1(45.07g，0.1mol)、KOH(14.01g，0.25mol)、原甲酸三乙酯(37.02g，0.25mol)加入无水乙醇(350ml)与DMSO(400ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(150ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(110ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率92.8％，纯度99.53％。
实施例8
室温下，将化合物SM-1(45.05g，0.1mol)、KOH(11.23g，0.2mol)、原甲酸三乙酯(22.24g，0.15mol)加入无水乙醇(450ml)与DMF(240ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(100ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率89.9％，纯度99.62％。
实施例9
室温下，将化合物SM-1(45.06g，0.1mol)、KOH(11.21g，0.2mol)、原甲酸三乙酯(20.72g，0.14mol)加入无水乙醇(350ml)与DMSO(240ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(100ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率86.8％，纯度99.55％。
实施例10
室温下，将化合物SM-1(45.08g，0.1mol)、KOH(11.24g，0.2mol)、原甲酸三乙酯(51.81g，0.35mol)加入无水乙醇(250ml)与DMF(240ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(100ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(100ml×2)洗涤，纯化水(120ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(110ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率93.8％，纯度99.52％。
实施例11
室温下，将化合物SM-1(45.03g，0.1mol)、KOH(11.25g，0.2mol)、原甲酸三乙酯(53.28g，0.36mol)加入无水乙醇(350ml)与DMSO(240ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(100ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(100ml×2)洗涤，纯化水(120ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(120ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率93.2％，纯度99.50％。
实施例12
室温下，将化合物SM-1(45.06g，0.1mol)、叔丁醇钾(22.43g，0.2mol)、原甲酸三乙酯(37.02g，0.25mol)加入无水乙醇(300ml)与DMSO(240ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(100ml)，三氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率93.9％，纯度99.68％。
实施例13
室温下，将化合物SM-1(45.02g，0.1mol)、NaOH(8.04g，0.2mol)、原甲酸三乙酯(37.08g，0.25mol)加入无水乙醇(400ml)与DMSO(240ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(100ml)，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率93.5％，纯度99.65％。
实施例14
室温下，将化合物SM-1(45.05g，0.1mol)、KOH(11.24g，0.2mol)加入无水乙醇(350ml)与DMSO(240ml)的混合溶液中，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕，结束反应；待反应液达到室温加纯化水(100ml)，二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相后，稀盐酸(100ml×2)洗涤，纯化水(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色透明油状物即为三苄糖苷，收率85.6％，纯度99.51％。
Claims (11)
1.一种三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：室温下，将3,5,6-三苄氧基-D-呋喃葡萄糖即SM-1、碱、原甲酸三乙酯加入无水乙醇与有机溶剂A的混合溶液中，控温搅拌反应，反应结束，后处理，得三苄糖苷，其合成路线如下：
其中，所述的碱为KOH、叔丁醇钾、NaOH中的一种或两种；所述的有机溶剂A为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述SM-1与碱的投料摩尔比为1：1.5~2.5。
3.根据权利要求1所述三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述SM-1与碱的投料摩尔比为1:2。
4.根据权利要求1所述三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述SM-1与原甲酸三乙酯的投料摩尔比为1：1.5~3.5。
5.根据权利要求1所述三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述SM-1与原甲酸三乙酯的投料摩尔比为1:2.5。
6.根据权利要求1所述三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述SM-1与无水乙醇的投料摩尔体积比为1：2.2~4.5，其中体积以L计。
7.根据权利要求1所述三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述碱与有机溶剂A的投料摩尔体积比为1:1~1.5，其中体积以L计。
8.根据权利要求1所述三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述碱与有机溶剂A的投料摩尔体积比为1:1.2。
9.根据权利要求1所述三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述的控温反应为控温回流反应。
10.根据权利要求1所述三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述方法后处理步骤包括：反应液加纯化水，萃取剂提取，合并有机相后，经稀盐酸洗涤，纯化水洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得三苄糖苷。
11.根据权利要求10所述三苄糖苷的合成方法，其特征在于，所述萃取剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯中的一种或其组合。
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