CN105439889B - 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105439889B
CN105439889B CN201510804596.5A CN201510804596A CN105439889B CN 105439889 B CN105439889 B CN 105439889B CN 201510804596 A CN201510804596 A CN 201510804596A CN 105439889 B CN105439889 B CN 105439889B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
compound
pharmaceutically acceptable
vanillic aldehyde
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510804596.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105439889A (zh
Inventor
陶俊钰
徐奎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Heal Star Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Anhui Yixinming Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Yixinming Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Anhui Yixinming Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN201510804596.5A priority Critical patent/CN105439889B/zh
Publication of CN105439889A publication Critical patent/CN105439889A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105439889B publication Critical patent/CN105439889B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Abstract

本发明提供一种用于作为镇痛药物的治疗药或预防药的新颖化合物，以及含该化合物的医药组合物。本发明涉及下列通式（I）所示的一种香兰素胺类新化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及通式（I）所示的一种香兰素胺类新化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为镇痛药物中的用途。
背景技术
辣椒素受体VRl是一种同源四聚体的、非选择性阳离子通道，此通道在伤害性感受器（c-fibers）中充分表达。VRl被认为是一个高度有效的疼痛靶点，原因如下，i）其激动剂如辣椒素能引起TRPV1通道的脱敏，从而缓解临床前物种的疼痛行为；ⅱ）其拮抗剂能缓解啮齿动物模型的炎症、关节炎和癌症的疼痛行为。
辣椒素是辣椒胡椒粉的主要组分，它是一种刺激性的物质，通过激活存在于初级传入感觉神经(主要是C纤维)的辣椒素受体VR1而引起疼痛。VRl不仅会被辣椒素激活，还会被热刺激或酸(质子)刺激激活。另外，还显示ATP和缓激肽之类的炎症相关物质通过磷脂酶C(PLC)的激活/蛋白激酶C(PKC)和激活，对代谢型受体产生作用，并调节VR1的活性。
辣椒素通过激活VRl而引起疼痛，但是已知辣椒素可以对传入神经进行连续的激活，进而抑制随后的激活，从而可以对传入神经进行脱敏作用，可以相反地起到镇痛作用。实际上，用辣椒素乳膏治疗注入带状疱疹神经痛或糖尿病神经性疼痛之类的神经性疼痛，以及风湿关节痛之类的炎症疼痛。另外，通过向脊髓损伤等患者的膀胱内注射辣椒素或类似的物质、reginiferatoxin (RTX)，可以减轻膀胱的功能不良，认为其原因是对传入神经的脱敏作用起到了止痛的作用。
不仅VRl激动剂所产生的脱敏作用具有止痛作用，而且VR1拮抗剂也具有镇痛作用。很久以前便己知道VR1拮抗剂抗辣椒碱对动物模型的神经性疼痛和炎症疼痛是有效果的。VRl的内源配体尚不清楚，但是已有多种候选物质见诸报道。认为拮抗剂与这些物质竞争，抑制VRl激活，从而产生止痛作用。因此，对VRl激活的抑制不仅具有镇痛作用，而且预期还能够用来预防或治疗VR1与激活相关的症状和疾病。
因此，认为对VR1激活具有抑制活性的化合物能够用于各种疼痛，包括神经性疼痛和炎症疼痛，偏头痛和群集性头痛之类的头痛，搔痒症，膀胱过动症和间质性膀胱炎膀胱疾病。
辣椒碱具有镇痛、消炎、杀菌作用，在医药方面制成软膏对风湿性关节炎、带状疱疹、跌打损伤等有特别的止痛效果；在保健方面可用于减肥等；与吗啡合用可延长镇痛时间，特别对晚期癌症有较好的止痛作用。另外, 随着辣椒浓度的调整, 还可广泛用于食品工业、军事弹药、有害生物防治等方面的作用。该产品是近年来国内医药领域的热门产品,具有极大的发展前景。辣椒碱的化学结构如下：
辣椒碱是临床上一个优秀的新颖镇痛药，但治疗窗与中毒窗有交集而大大限制了其临床运用，目前在FDA、EMEA、PMDA及CFDA批准上市的仅仅是外用乳膏及贴剂。
如上所述，预期将辣椒素受体VR1激活抑制剂作为各种疼痛的治疗剂，这些疼痛包括炎症疼痛和神经性疼痛、偏头痛、群集性头痛、包括膀胱过动症之类的膀胱疾病等。十分迫切需要开发一种具有不同于上面己知化合物的化学结构、以及更优秀效果的新颖辣椒素受体VR1激活抑制剂。
特异性的VR1受体拮抗剂将成为新的镇痛药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有药用价值的香兰素胺类新的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为镇痛药物中的用途。
本发明首次公开了一种新的香兰素胺类化合物，试验结果证明，该类化合物稳定性好，成药性优，具有良好的镇痛作用。
本发明的目的是通过以下措施实现的：
本发明的目的在于提供通式（Ⅰ）所示一种香兰素胺类新的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢原子或β-D-吡喃半乳糖，n为1～3，优选R1为氢，n为2。
本发明提供的新化合物，其几何异构体均为光学纯的全反式结构（E式）。
本发明的又一目的是提供实施本发明的化合物的可药用盐为钠盐。
上述通式（I）表示的本发明一种香兰素胺类新的化合物或其药学上可接受的盐，可以以水合物或溶剂物的形式存在，无论哪一种都包含在本发明范围之内。作为获得的溶剂物的溶剂，有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚等。
本发明的再一目的是提供实施本发明化合物的一般制造方法，包括以下制备流程：
通式（Ⅰ）所示的化合物制备方法依此类推。
上述的制造方法，只表示制造本发明的通式（Ⅰ）化合物的方法之一例。本发明化合物的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明化合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此加以适当的修改，就能制造出包括在上述通式（Ⅰ）的化合物或它们的盐。
本发明提供了一种药物组合物，含有治疗有效剂量的一种香兰素胺类新的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可以接受的载体或赋形剂。
本发明提供了一种上述药物组合物的临床制剂，本发明提供的临床制剂为口服制剂或注射制剂或外用制剂。
可使用一般配制用的载体和赋形剂以及其它添加剂，将含有一种或多种类型的本发明的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物制备成可口服或胃肠道外施用的片剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、液体、注射剂、栓剂、软膏剂、糊剂等。
片剂、粉剂、颗粒剂等可用作本发明口服施用的固体组合物。就这种固体组合物而言，一种或多种活性物质可与至少一种惰性稀释剂混合，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝酸偏硅酸镁等。按照常规方法，该组合物可含有除惰性成分之外的添加剂，例如润滑剂，如硬脂酸镁；崩解剂，如羟乙酸钙纤维素；稳定剂、增溶剂或溶解辅助剂。如果需要，可用溶解于胃或肠的包衣剂对片剂和丸剂包衣。
口服施用的液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂等并含有常规使用的惰性稀释剂，例如纯水和乙醇。该组合物可含有辅助试剂，例如增溶剂、溶解辅助剂、润湿剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。
用于胃肠道外施用的注射剂含有无菌、水性或非水性溶液、悬浮液和乳剂。水性溶液和悬浮液使用的稀释剂包括，例如注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶液和悬浮液使用的稀释剂包括，例如丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油(如橄榄油)、醇类(如乙醇)、聚山梨醇80等。
这种组合物还可含有添加剂，例如等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂和溶解辅助剂。这些添加剂可通过过滤灭菌，例如细菌阻滞过滤器、与杀菌剂混合或辐射。这些也可制备入无菌的固体组合物并且组合物在使用前溶解于注射用的无菌水或无菌溶剂后可用。
本发明化合物对人的临床剂量要考虑到要应用的患者的症状、体重、年龄、性别等来适当地确定。然而，在口服施用的情况中每位成人每天一般是0.1到300mg，在胃肠道外施用的情况中是0. 01到200mg，该剂量可每天一次施用或分为几个剂量。既然剂量取决于各种条件而变动，所以在一些情况中小于上述剂量范围的量是足够的。
特别考虑，可用新的本发明基于一种新香兰素胺化合物或其药用盐制备药物组合物。就此，药物组合物含有本发明新颖化合物和药学上可接受的载体。本领域一般技术人员不需要试验即可确定施用本发明的化合物或衍生物的剂量和途径。
本发明的又再一目的是提供实一种香兰素胺类新的化合物或其药学上可接受的盐制备药物组合物在制备镇痛药物中的用途。
本发明通过大量的药理筛选试验，发现本发明的香兰素胺类似物是一种安全、低毒的能有效治疗镇痛药物的新化合物，经过scifinder、reaxys等大量文献检索，目前尚没发现有文献报道过该类化合物及制备方法和运用。
与现有技术相比，本发明化合物具有以下有益效果：
本发明的化合物制备原材料易得，纯度高，>99.3%。通过膜片钳实验发现该类化合物对辣椒素引起的神经细胞的跨膜钠离子电流存在抑制作用，这可能是该类化合物的镇痛活性的机制。本发明提供的化合物加上药学上可接受的载体能制备成药物组合物和药物制剂，能开发并制备成新颖的特异性的镇痛类药物，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1：化合物I-1的制备
1）（4E,8E,12E）-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四碳三烯酸的制备
技术路线：
详细生产工艺：
1000ml四口烧瓶，安装搅拌器、温度计、回流冷凝管，向其中依次按量加入66g橙花叔醇、97g原乙酸三乙酯与4.4g丁酸，搅拌升温至135～140℃，反应10～13小时，薄层分析橙花叔醇的原料反应点接近5%以下就停止反应，大约是12～13小时，【薄层展开条件（石油醚-乙酸乙酯=20：1）】，此时用水泵减压蒸馏去多余的原乙酸三乙酯，冷却至30℃左右后，加入60g乙醇 与16g氢氧化钠，保温60℃搅拌反应1小时，完毕后，冷却至30℃左右，加入180g丙酮，冷却至0～-5℃5小时，抽滤析出的固体，用50g丙酮分两次洗涤固体，把浅褐色固体倒入250ml去离子水中，搅拌全溶，用200g乙酸乙酯分三次萃取溶液，乙酸乙酯层另外保存浓缩回收再循环使用。水层用适量5%硫酸酸化至pH为4～5左右，用200g乙酸乙酯萃取一次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，浓缩除去乙酸乙酯即得无色油状（4E,8E,12E）-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四碳三烯酸56g，产率73%。
2）（4E,8E,12E）-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四碳三烯酸酰氯的制备
技术路线：
详细生产工艺：
500ml四口烧瓶，安装搅拌器、温度计、回流冷凝管，向其中加入（4E,8E,12E）-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四碳三烯酸55g及二氯亚砜158g，搅拌20min，然后加热回流3h，减压浓缩除去多余的二氯亚砜，得浅黄色的油状物（4E,8E,12E）-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四碳三烯酸酰氯59g，收率98.8%。
3）香兰素胺的制备
技术路线：
详细生产工艺：
1000ml三口烧瓶，安装搅拌器、温度计，向其中加入350 mL 水，香草胺盐酸盐34.0g，剧烈搅拌下缓慢滴加9 mL 氢氧化钠溶液（2 mol/L），出现大量白色沉淀，继续搅拌10min，将悬浊液抽滤，固体用100 mL水洗，置50℃～60℃真空干燥箱中真空干燥，得25g 白色固体香兰素胺，收率92.2%，m.p.134~136℃。
4）化合物I-1的制备
技术路线：
详细生产工艺：
在装有搅拌装置的1000 mL烧瓶中，加入香草胺23g，400 mL 二氯甲烷，开启搅拌，完全溶解后，开始滴加43g（4E,8E,12E）-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四碳三烯酸酰氯（溶解于80 mL二氯甲烷），1h滴加完毕，室温反应4h，反应结束后反应液用100 mL水萃取其中的酸性可溶物，然后将有机层用无水硫酸钠干燥后旋干，使用质量分数3.0%的氢氧化钠水溶液调节pH值至13～13.5，充分搅拌后将固体抽滤，再使用2 mol/L的稀盐酸溶液调节滤液pH值至9.0～9.5，此时有大量白色粉末出现，将悬浊液於-5℃～0℃放置3h，抽滤，真空60℃～65℃干燥，得白色粉末状固体，用甲基异丁酮-甲醇重结晶，得化合物I-1 48.1g，收率80.2%，m.p：105~107℃，HPLC含量99.4%。
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：
δ：1.87～1.95 (t，12H，J＝7.6Hz，-4CH 3-)，5.26～5.30 (t，3H，J＝11.4Hz，-3CH-)，6.95～7.17(m，3H，Ar-H)，2.05～2.11（t，8H，J＝7.6Hz，-2CH 2-CH 2-)，2.27～2.32（t，4H，J＝11.4Hz，-CO-CH 2-CH 2-)，3.84（s，3H，CH 3O-），4.26（s，2H，CH 2NH-），10.7（1H，br，OH），8.91（1H，br，NH）
MS:m/z （M+H）400（100%）。
实施例2：化合物I-1钠盐的制备
200ml 三口烧瓶，加入化合物I-1 8g和去离子水30mL，室温下搅拌，加入4N NaOH的水溶液调节pH值至13～13.5，搅拌下加入异丙醇150ml，搅拌30min，於-5℃～0℃放置1h，抽滤，固体用适量异丙醇洗涤，真空60℃～65℃干燥，得白色粉末状固体7.3g，收率87.4%，m.p：231~238℃，HPLC含量99.8%。
实施例3：化合物I-2的制备
技术路线：
详细生产工艺：
在装有搅拌装置的500 mL三口烧瓶中，加入7.8g化合物I-2及100ml丙酮，搅拌，完全溶解后，加入3.0%的氢氧化钠水溶液3ml，冷却至-5℃～0℃，搅拌下滴入7.9g 溴代-α-D-四乙酰半乳糖的20ml丙酮溶液，滴入完毕，自然升温至室温，搅拌6h，减压浓缩至干，加入400ml二氯甲烷，分别用1mol/L 氢氧化钠溶液洗涤三次，蒸馏水洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩至干，丙酮重结晶得白色固体11.5g，收率77.9%，直接用于下一步。
100ml三口烧瓶，加入上步化合物11.5g、甲醇55ml及甲醇钠3.2g，室温搅拌1h后过滤，固体用适量丙酮洗涤，用乙醇-水重结晶，得化合物I-2 7.6g，收率81.3%，m.p：189~191℃，HPLC含量99.5%。
δ：1.86～1.95 (t，12H，J＝7.6Hz，-4CH 3-)，5.24～5.29 (t，3H，J＝11.4Hz，-3CH-)，6.92～7.18(m，3H，Ar-H)，2.05～2.10（t，8H，J＝7.6Hz，-2CH 2-CH 2-)，2.22～2.37（t，4H，J＝11.4Hz，-CO-CH 2-CH 2-)，3.87（s，3H，CH 3O-），4.25（s，2H，CH 2NH-），8.94（1H，br，NH），4.69～4.67（m，1H），4.61～4.60（m，1H），3.73～3.69（m，1H），3.58～3.37（m，4H）
MS:m/z （M+H）562（100%）。
实施例4：生物活性测定
1、小鼠扭体法测量化合物的相对活性
采用昆明小鼠，雄性，体重18～22g，随机分为5组，每组3只。试药组分别腹腔注射药物7mg/kg体重，盐酸他喷他多组腹腔注射2.0mg/kg体重，生理盐水组腹腔注射等体积生理盐水。30min后，5组小鼠分别腹腔注射50mg/kg体重，观察20min内各组动物的平均扭体次数。药物对扭体反应的抑制率（%）=（模型组平均扭体次数一给药组平均扭体次数）/模型组平均扭体次数×100 % 。化合物的实验结果见下表：
化合物对小鼠扭体反应的影响（n=3）
从实验结果来分析，本发明化合物I-1及化合物I-2，具有很强的镇痛活性。
2、热板法测定化合物的提高痛阈的活性
采用昆明小鼠，雌性，体重18～22g，实验前将小鼠置智能恒温热板仪中的热板上(55士0.5℃ )，记录舔后足反应潜伏期作为痛阈值，筛选痛阈在5～30s内的小鼠，随机分为6组，每组6只，分别为化合物I-1一高剂量组(7mg/kg体重)，化合物I -1一低剂量组(3.5mg/kg体重)，化合物I-2一高剂量组(7mg/kg体重)，化合物I-2一低剂量组(3.5mg/kg体重)，盐酸他喷他多组(2.0mg/kg体重)和生理盐水组。给药前测痛2次，间隔l0min，取其平均值作为基础痛阈。各组小鼠均腹腔注射给药，生理盐水组腹腔注射等体积生理盐水。于给药后40min测定小鼠舔后足的潜伏期，药物痛阈提高百分率(%)=(给药后的痛阈值一给药前的痛阈值)/给药前的痛阈值×100%。实验结果见下表：
化合物对小鼠热板痛阈值的影响（n=6）
实验结果显示，化合物I-1和化合物I-2一高剂量组对痛域的提高接近阳性对照药盐酸他喷他多实验组，而且这两种化合物都表现出一定的量效依赖关系。

Claims (8)

1.一种下列通式(Ⅰ)所示的香兰素胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢原子或β-D-吡喃半乳糖，n为1～3；
该化合物的几何异构体均为光学纯的全反式结构。
2.根据权利要求1所述的一种香兰素胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为氢，n为2。
3.权利要求1～2任一项所述的一种香兰素胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为钠盐。
4.一种香兰素胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下制备流程：
5.一种香兰素胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下制备流程：
6.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1～3中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可以接受的载体或赋形剂。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的用途。
8.根据权利要求6所述的药物组合物的临床制剂，其特征在于：所述的临床制剂为口服制剂或注射制剂或外用制剂。
CN201510804596.5A 2015-11-20 2015-11-20 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 Active CN105439889B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510804596.5A CN105439889B (zh) 2015-11-20 2015-11-20 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510804596.5A CN105439889B (zh) 2015-11-20 2015-11-20 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105439889A CN105439889A (zh) 2016-03-30
CN105439889B true CN105439889B (zh) 2017-08-22

Family

ID=55550592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510804596.5A Active CN105439889B (zh) 2015-11-20 2015-11-20 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105439889B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111961097B (zh) * 2020-08-12 2023-01-24 青岛海合生物科技有限公司 一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544669A (en) * 1983-07-14 1985-10-01 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
EP0187009A2 (en) * 1984-12-20 1986-07-09 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
US4898887A (en) * 1984-12-20 1990-02-06 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
CN102146039A (zh) * 2011-01-19 2011-08-10 北京莱瑞森医药科技有限公司 一种吉法酯化合物的合成工艺

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6552317B1 (en) * 1999-06-16 2003-04-22 Kabushiki Kaisha Sankyo Seiki Seisakusho Optical pickup device

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544669A (en) * 1983-07-14 1985-10-01 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
EP0187009A2 (en) * 1984-12-20 1986-07-09 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
US4898887A (en) * 1984-12-20 1990-02-06 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
CN102146039A (zh) * 2011-01-19 2011-08-10 北京莱瑞森医药科技有限公司 一种吉法酯化合物的合成工艺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Vanilloids. 1. Analogs of Capsaicin with Antinociceptive and Antiinflammatory Activity;John M.Janusz等;《J.Med.Chem.》;19931231;第36卷(第18期);第2595页右栏第1段、Scheme I方法A，第2601页右栏第2段 *
辣椒碱的合成;顾培明 等;《合成化学》;20131231;第21卷(第6期);第722-724页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105439889A (zh) 2016-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI607009B (zh) 苯並二氮雜呯衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的製備方法和醫藥用途
CN107206013A (zh) 卡比多巴和左旋多巴前药及它们治疗帕金森病的用途
JP5897566B2 (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
CN102295635B (zh) 抗肿瘤药物四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
WO2018028511A9 (zh) 杨梅素衍生物及制备方法，及其在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌中的应用
RU2557235C1 (ru) Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
CN101600426B (zh) 用于治疗肠道疾病的异山梨醇单硝酸酯衍生物
CN115304593A (zh) 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用
CN115304590A (zh) 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物
KR102235994B1 (ko) 환상 아민 유도체의 결정 및 그 의약 용도
CN105439889B (zh) 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途
CN104230912B (zh) 喹啉衍生物、其制备方法及其用途
CN108395437B (zh) 氘代化合物及其医药用途
RU2719484C2 (ru) Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма
JP5486008B2 (ja) １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用
US11504379B2 (en) Amide compound, and Pin1 inhibitor, therapeutic agent for inflammatory diseases and therapeutic agent for cancer that use the same
CN107778336B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式
CN106008373A (zh) 二取代双环衍生物及其作为外排泵抑制剂在抗菌中的应用
CN102382032A (zh) 1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物及其盐、制备方法和应用
CN115536607A (zh) 一种杂原子取代的芳香类化合物及其制备方法和用途
CN110590779B (zh) 3，10二对氯苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及其合成方法、应用和药物组合物
CN101597276B (zh) N-(α,β-二巯基-β-羧基丙酰基)-氨基酸的丙叉衍生物及其合成方法和应用
CN101962323B (zh) 2-丙烯酰x基-3-取代苯基丙酸类化合物及其用途
BRPI0804764A2 (pt) inibidores da alfa-glicosidades, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e processo para sua preparação
EP3722299A1 (en) Anti-pain compound and preparation method therefor

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190816

Address after: Five road 230000 Anhui city in Hefei Province, Baohe Industrial District No. fifteen weft

Patentee after: Anhui Heal Star Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 230051 No. 15 Yan'an Road, Baohe District, Hefei City, Anhui Province

Patentee before: Anhui Province Yi Xinming Pharmaceutical Technology Co., Ltd