CN107206013A - 卡比多巴和左旋多巴前药及它们治疗帕金森病的用途 - Google Patents

卡比多巴和左旋多巴前药及它们治疗帕金森病的用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及(a)卡比多巴前药，(b)包含卡比多巴前药和/或左旋多巴前药的药物组合产品和组合物，和(c)治疗帕金森病和相关病症的方法，所述方法包括给予患有帕金森病的对象卡比多巴前药和左旋多巴前药。

Description

卡比多巴和左旋多巴前药及它们治疗帕金森病的用途
发明领域
本公开涉及(a)卡比多巴前药，(b)左旋多巴前药，(c)包含卡比多巴前药和/或左旋多巴前药的药物组合产品和组合物，和(d)治疗帕金森病和相关病症的方法，所述方法包括给予患有帕金森病的对象卡比多巴前药和左旋多巴前药。
发明背景
帕金森病是以大脑内神经递质多巴胺（即3,4-二羟基苯乙胺）的水平降低为特征的慢性和进行性神经退化病症。左旋多巴（即L-3,4-二羟苯丙氨酸）的给药目前是用于治疗帕金森病患者的最有效疗法。左旋多巴（不像多巴胺，其可穿过血脑屏障）在大脑中酶法转化成多巴胺以使多巴胺水平提高：
。
芳族L-氨基酸脱羧酶（一种普遍存在的促进左旋多巴的中心以及外周代谢成多巴胺的酶）催化左旋多巴转化成多巴胺。由于左旋多巴的外周代谢，需要相对较大剂量的左旋多巴以实现在大脑中治疗有效的多巴胺水平。这样大的左旋多巴剂量的给药导致升高的外周多巴胺水平，这在一些患者中会造成恶心。为克服这些问题，左旋多巴通常与外周芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂，如卡比多巴（即(2S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸）联合给药
。
卡比多巴与左旋多巴的联合给药抑制左旋多巴外周代谢成多巴胺，这显著降低治疗有效响应所需的左旋多巴剂量和减少相关副作用。
但是，由于左旋多巴在血浆中的相对较短半衰期，即使在左旋多巴和卡比多巴联合给药时，也难以始终如一地保持大脑内的所需多巴胺水平。此外，随疾病进展，许多患者对大脑内多巴胺水平变异性的耐受性降低。已有效降低多巴胺水平变异性的一种方法是持续肠内递送可调节剂量的以其商品名DuoDopa®（在欧洲）和Duopa®（在美国）为人所知的左旋多巴/卡比多巴凝胶。DuoDopa®/Duopa®是左旋多巴/卡比多巴一水合物（4:1比率的左旋多巴:卡比多巴一水合物）在水性凝胶（羧甲基纤维素钠）中的悬浮液，其具有允许微粉化物质粒子均匀分布的粘度。通过经由经皮内镜胃造口插入的空肠管将该凝胶递送至近端小肠。DuoDopa®/Duopa®包装在药盒储器（medication cassette reservoirs）中并通过软件控制的门诊输液泵持续给药。尽管左旋多巴和卡比多巴几十年来已联合给药以治疗帕金森病，但不需要肠道插入的药代动力学一致的给药系统在商业上不可得。
开发侵入性较低或以其它方式改进的左旋多巴和卡比多巴给药模式的主要挑战是这些化合物的可溶性。它们各自在输注所需的pH范围下具有低水溶性。稳定、更高浓缩和/或较低粘的包含左旋多巴和/或卡比多巴（或能够体内生物转化成左旋多巴和/或卡比多巴的化合物）的制剂是合意的。这样的制剂可提供优于现有肠内输注疗法的优点，包括：(a) 降低要向患者递送的制剂的体积和改进其可泵送性，这也能够降低给药装置的尺寸和重量；(b) 通过降低该制剂的降解和改进稳定性而延长该制剂的贮存寿命；和/或(c) 通过降低或消除该制剂的冷藏要求而为患者提供管理其治疗的更大灵活性（例如可操作脱离冷藏的制剂的时间更长）。此类稳定、更高浓缩和/或较低粘制剂也可用于侵入性较低的给药模式（例如皮下输注）。
因此，仍然需要可提供连续和一致的大脑内多巴胺水平以有效治疗运动障碍，如帕金森病的改进的组合物和方法。本公开提供此类改进的组合物和方法。
发明概述
在一个方面中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一方面中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一方面中，本公开涉及包含在结构上符合式(I)的第一化合物或其可药用盐和在结构上符合式(II)的第二化合物或其可药用盐的药物组合产品。
在另一方面中，本公开涉及包含在结构上符合式(I)的第一化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。在某些方面中，该药物组合物可进一步包含在结构上符合式(II)的第二化合物或其可药用盐。
在另一方面中，本公开涉及一种治疗患者的帕金森病或相关病症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包含在结构上符合式(I)的第一化合物或其可药用盐和在结构上符合式(II)的第二化合物或其可药用盐的药物组合产品。在某些方面中，该方法包括在单一药物组合物中或在分开的药物组合物中给予在结构上符合式(I)的第一化合物或其可药用盐和在结构上符合式(II)的第二化合物。
本领域技术人员在阅读此专利申请时可看出本公开的其它益处。下列段落中描述的公开的实施方案旨在例示本发明并且不应被视为缩窄本发明的范围。
附图简述
图1是左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯在7.4的pH下的溶解度和左旋多巴和卡比多巴的溶解度的曲线图。
图2是在各种pH水平下来自左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-磷酸酯的4:1比率溶液的肼释放的曲线图。
图3是比较Duopa®与左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的4:1比率溶液之间的肼释放的曲线图。
图4是在以不同剂量比给予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的组合后大鼠的左旋多巴血浓度的时间-浓度曲线。
图5是在以不同剂量比给予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的组合后大鼠的卡比多巴血浓度的时间-浓度曲线。
图6是在以不同剂量比给予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的组合后大鼠的左旋多巴和卡比多巴的稳态血浓度的曲线图。
图7是在给予左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的4:1比率组合后大鼠的左旋多巴血浓度和左旋多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。
图8是在给予Duopa®后人体中的左旋多巴血浓度的时间-浓度曲线。
图9是在给予左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的4:1比率组合后大鼠的卡比多巴血浓度和卡比多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。
图10是在以不同剂量比给予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的组合后小型猪的左旋多巴血浓度的时间-浓度曲线。
图11是在给予左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的15:1比率组合后小型猪的左旋多巴血浓度和左旋多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。
图12是在给予左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的15:1比率组合后小型猪的卡比多巴血浓度和卡比多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。
图13是无水左旋多巴4'-单磷酸酯(i)的粉末X-射线衍射图。
图14是无水左旋多巴4'-单磷酸酯(ii)的粉末X-射线衍射图。
图15是左旋多巴3'-单磷酸酯的粉末X-射线衍射图。
图16是左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物的粉末X-射线衍射图。
图17是卡比多巴4'-单磷酸酯三水合物的粉末X-射线衍射图。
图18是卡比多巴4'-单磷酸酯二水合物的粉末X-射线衍射图。
图19是卡比多巴4'-单磷酸酯脱水物的粉末X-射线衍射图。
图20是卡比多巴3'-单磷酸酯(i)的粉末X-射线衍射图。
图21是卡比多巴3'-单磷酸酯(ii)的粉末X-射线衍射图。
图22是卡比多巴3',4'-二磷酸钠盐的粉末X-射线衍射图。
发明详述
此书面说明使用实例公开本发明，包括最佳模式，以及使任何本领域技术人员能够实施本发明，包括制备和使用任何所公开的卡比多巴磷酸酯前药或药物组合物，和实施任何所公开的方法或工艺。本发明的可取得专利的范围由权利要求书规定并可包括本领域技术人员想到的其它实例。这样的其它实例如果具有与权利要求书的字面语言并无不同的要素或如果包括等效要素，则意在权利要求书的范围内。
I. 定义
这一节和整个公开中所用的节标题无意构成限制。
在列举数值范围时，以相同精确度明确地考虑该范围内的各个居间数值。例如，对于范围6至9，除6和9外还考虑数值7和8，对于范围6.0至7.0，明确考虑数值6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。以相同方式，所有列举的比率还包括落在较宽比率内的所有子比率。
除非上下文清楚地另行规定，单数形式“一”和“该”包括复数指示对象。
本文中的短语如“A和/或B”中所用的术语“和/或”意在包括“A和B”、“A或B”、“A”和“B”。
术语“大约”通常是指本领域技术人员认为与所列数值等效（即具有相同功能或结果）的数值范围。在许多情况下，术语“大约”可包括舍入至最近有效位数的数值。
除非上下文另行要求，术语“包含”在清楚理解到它们应该可兼性而非排他性解释的基础上使用，且申请人在解释本专利（包括下述权利要求书）时意在如此解释各个这些词语。
术语“改进”具有它们对制药或医学科学领域中的技术人员而言一般和普通的含义并且尤其包括改善帕金森病的影响或降低或减轻帕金森病的副作用。
术语“患者”包括哺乳动物和人类，特别是人类。
术语“可药用载体”或“可药用赋形剂”是指与给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、防腐剂、抗氧化剂、包衣剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
术语“可药用盐”是指可药用并具有母体化合物的所需药理活性的化合物的盐。此类盐包括：(1) 与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；和(2) 当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代；或与有机碱，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二环己基胺等配位时形成的盐。
术语“减轻”具有它们对制药或医学科学领域中的技术人员而言一般和普通的含义并且尤其包括减少或降低帕金森病副作用，如运动障碍或幻觉的发生次数、持续时间或强度。
术语“治疗有效量”是指在给药于患有或易患帕金森病或相关病症的患者时独自或与附加疗法结合地足以实现对帕金森病或相关病症的治疗的化合物量。“治疗有效量”例如随化合物、治疗的病症及其严重性和治疗的患者的年龄和体重而变。
术语“治疗”具有它们对制药或医学科学领域中的技术人员而言一般和普通的含义并且尤其包括改善生活质量或减轻帕金森病的症状或副作用。
II. 卡比多巴和左旋多巴前药
如上所述，左旋多巴和卡比多巴在用于输注的生理学可接受的pH下固有的低水溶性呈现出对改进的药物组合物和治疗方法的开发的显著技术挑战。这样的挑战包括例如难以在所需pH界限内实现适当的给药体积和制剂稳定性。该药物组合物和治疗方法提供药代动力学上适当的和药代动力学上一致的在患者大脑内的多巴胺水平控制的要求使这些挑战更加复杂。
之前的前药方法由于归因于这些技术挑战的许多原因（包括化学稳定性不足、可溶性不足、体内生物转化问题等）而失败并且还没有用于输注的左旋多巴前药或卡比多巴前药成功地商业化。但是，本公开的前药、药物组合产品和组合物和治疗方法已克服这些挑战。它们可用于治疗患有帕金森病和相关病症的患者并且并非总是需要侵入式手术。在本公开的各种实施方案中，该组合物包含在体内转化成左旋多巴和卡比多巴的左旋多巴和卡比多巴前药，其能够通过持续给药法给药，包括胃内、肌内、静脉和皮下给药。本公开的这些新型前药、组合产品、组合物和方法代表帕金森病和其它相关病症的治疗中的进步。
A. 卡比多巴前药
因此，在一个实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(I)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(I)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(I)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(I)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I-a)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(I-a)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(I-a)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I-b)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(I-b)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(I-b)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I-c)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(I-c)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(I-c)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是甲基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是乙基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是丙基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是丁基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是氢；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地为氢或–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是氢；且条件是R1和R2之一是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I-d)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(I-d)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(I-d)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I-e)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(I-e)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(I-e)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是甲基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是乙基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是丙基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是丁基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地为氢、-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是C1-C2-烷基；且条件是R1和R2之一是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(I-f)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(I-f)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(I-f)的化合物的可药用盐。
B. 左旋多巴前药
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(II)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(II)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(II)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(II)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II-a)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(II-a)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(II-a)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II-b)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(II-b)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(II-b)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II-c)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(II-c)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(II-c)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地选自氢和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是甲基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地选自氢和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是乙基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地选自氢和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是丙基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物，其中R3和R4各自独立地选自氢和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是丁基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II-d)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(II-d)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(II-d)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II-e)的化合物：
或其可药用盐。在一个方面中，该化合物在结构上符合式(II-e)。在另一方面中，该化合物是在结构上符合式(II-e)的化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是甲基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是乙基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是丙基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢和-P(O)(OH)2；R6是丁基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物或其可药用盐，其中R3是氢；R4是-P(O)(OH)2；且R6是甲基。
III. 中间体
本文中公开的用于制备左旋多巴磷酸酯和卡比多巴磷酸酯的新型合成途径已产生下列新型中间体化合物：
本文所用的“Bn”是指苄基且“Cbz”是指羧苄基。
IV. 药物组合产品/组合物
本公开还涉及包含卡比多巴前药和/或左旋多巴前药的药物组合产品和组合物。
在一些实施方案中，该药物组合物包含卡比多巴前药。在另一些实施方案中，该药物组合物包含左旋多巴前药。在再一些实施方案中，该药物组合物包含卡比多巴前药和左旋多巴前药。
本文中公开的卡比多巴和左旋多巴前药（和它们的可药用盐）可配制在同一药物组合物中或可存在于分开的药物组合物中。例如，本文中公开的药物组合产品可包含在第一药物组合物中的卡比多巴前药和在分开的第二药物组合物中的左旋多巴前药。或者，该药物组合产品可包含在同一药物组合物中的卡比多巴前药和左旋多巴前药。
A. 第一化合物和第二化合物
在一个实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(I)的第一化合物：
或其可药用盐，和可药用载体；其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(I)的第一化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(I)的第一化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(I-a)的第一化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-a)的第一化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-a)的第一化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(I-b)的第一化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-b)的第一化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-b)的第一化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(I-c)的第一化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-c)的第一化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-c)的第一化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(I-d)的第一化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-d)的第一化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-d)的第一化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(I-e)的第一化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-e)的第一化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-e)的第一化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(I-f)的第一化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-f)的第一化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(I-f)的第一化合物的可药用盐。
在一个实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(II)的第二化合物：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(II)的第二化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(II)的第一化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(II-a)的第二化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(II-a)的第二化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(II-a)的第二化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(II-b)的第二化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(II-b)的第二化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(II-b)的第二化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(II-c)的第二化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(II-c)的第二化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(II-c)的第二化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(II-d)的第二化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(II-d)的第二化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(II-d)的第二化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含在结构上符合式(II-e)的第二化合物或其可药用盐，和可药用载体。在一个方面中，该组合物包含在结构上符合式(II-e)的第二化合物。在另一方面中，该组合物包含在结构上符合式(II-e)的第二化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I)：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；且
第二化合物在结构上符合式(II)：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
该组合物可独立地包含作为化合物的游离形式或化合物的可药用盐的第一化合物和第二化合物。在一个方面中，该组合物包含第一化合物的游离形式。在另一方面中，该组合物包含第一化合物的可药用盐。在另一方面中，该组合物包含第二化合物的游离形式。在另一方面中，该组合物包含第二化合物的可药用盐。在另一方面中，该组合物包含第一化合物的游离形式和第二化合物的游离形式。在另一方面中，该组合物包含第一化合物的可药用盐和第二化合物的可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-a)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II)：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-b)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II)：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-c)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II)：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-d)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II)：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-e)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II)：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-f)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II)：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I)：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；且
第二化合物在结构上符合式(II-a)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I)：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；且
第二化合物在结构上符合式(II-b)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I)：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；且
第二化合物在结构上符合式(II-c)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I)：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；且
第二化合物在结构上符合式(II-d)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I)：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；且
第二化合物在结构上符合式(II-e)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-a)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-a)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-b)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-a)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-c)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-a)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-d)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-a)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-e)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-a)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-f)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-a)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-a)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-b)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-b)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-b)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-c)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-b)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-d)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-b)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-e)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-b)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-f)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-b)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-a)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-c)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-b)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-c)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-c)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-c)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-d)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-c)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-e)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-c)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-f)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-c)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-a)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-d)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-b)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-d)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-c)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-d)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-d)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-d)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-e)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-d)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-f)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-d)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-a)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-e)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-b)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-e)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-c)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-e)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-d)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-e)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-e)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-e)或其可药用盐。
在另一实施方案中，该药物组合物包含第一化合物、第二化合物和可药用载体，其中：
第一化合物在结构上符合式(I-f)或其可药用盐；且
第二化合物在结构上符合式(II-e)或其可药用盐。
包含第一化合物和第二化合物的本公开的药物组合物通常包含大约1:1至大约1:50重量比的第一化合物和第二化合物。在一个方面中，重量比为大约1:2至大约1:15。在另一方面中，重量比为大约1:4至大约1:10。在另一方面中，重量比为大约1:4。在另一方面中，重量比为大约1:7.5。在另一方面中，重量比为大约1:10。
B. 附加赋形剂
本公开的药物组合物任选包含一种或多种附加可药用赋形剂。术语“赋形剂”是指本身不是治疗剂、用作用于向对象递送治疗剂或添加到药物组合物中以改进其操作或储存性质或允许或促进该组合物的单位剂量形成的载体或媒介物的任何物质。
赋形剂包括例如抗氧化剂、调节pH和摩尔渗透压浓度（osmolarity）的试剂、防腐剂、增稠剂、着色剂、缓冲剂、抑菌剂和稳定剂。如果存在给定赋形剂，其通常以按重量计大约0.001%至大约95%、大约0.01%至大约80%、大约0.02%至大约25%、或大约0.3%至大约10%的量存在。
在一个实施方案中，该药物组合物任选包含抗氧化剂。适用于该药物组合物的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、焦亚硫酸钾等。
在一个实施方案中，该药物组合物任选包含缓冲剂。缓冲剂包括降低pH变化的试剂。用于本发明的各种实施方案的合适的缓冲剂种类包括第IA族金属的盐，包括例如第IA族金属的碳酸氢盐、第IA族金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属缓冲剂、铝缓冲剂、钙缓冲剂、钠缓冲剂或镁缓冲剂。合适的缓冲剂进一步包括上述任一种的碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐，例如钠或钾的磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
C. 剂型
固体组合物
在一个实施方案中，该药物组合物是固体组合物。
在另一实施方案中，该药物组合物是适合口服给药的固体组合物。第一和第二化合物可作为独立、分开的固体剂型存在或合并在同一固体剂型中。合适的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，可以将第一和/或第二化合物与至少一种惰性可药用赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a) 填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b) 粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c) 保湿剂，如甘油；d) 崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶解阻滞剂，如石蜡；f) 吸收加速剂，如季铵化合物；g) 润湿剂，如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯；h) 吸收剂，如高岭土和膨润土和i) 润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可能包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用如乳糖（lactose或milk sugar）以及高分子量聚乙二醇之类的载体的软和硬填充的明胶胶囊中的填料。
片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣料和外壳，如肠溶衣和药物配制领域中公知的其它包衣料制备。它们可任选含有乳浊剂，也可具有任选以延迟方式仅在或优先在肠道的特定部位中释放活性成分的组成。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
第一和/或第二化合物也可以是微囊化形式（分开或一起），如果适当，与一种或多种上述载体一起。
液体组合物
在一个实施方案中，该药物组合物是液体组合物。在一个方面中，该组合物包含水并适合输注。
在另一实施方案中，该药物组合物是适合胃内、肠内（例如十二指肠内、空肠内）、鼻内、皮下、肌内或静脉给药的液体组合物。在一个方面中，该组合物适合胃内给药。在另一方面中，该组合物适合皮下给药。在另一方面中，该组合物适合肌内给药。在另一方面中，该组合物适合静脉给药。在另一方面中，该组合物适合肠内给药。在另一方面中，该组合物适合十二指肠内给药。在另一方面中，该组合物适合空肠内给药。在另一方面中，该组合物适合鼻内给药。
在另一实施方案中，该药物组合物是具有至少大约5 mg/mL的左旋多巴前药浓度的水性药物组合物。在一个方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约10 mg/mL。在另一方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约20 mg/mL。在另一方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约30 mg/mL。在另一方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约50 mg/mL。在另一方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约100 mg/mL。在另一方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约150 mg/mL。在另一方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约200 mg/mL。在另一方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约250 mg/mL。在另一方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约300 mg/mL。在另一方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约350 mg/mL。在另一方面中，左旋多巴前药浓度为至少大约400 mg/mL。特别地，上述左旋多巴前药浓度可以是左旋多巴磷酸酯前药浓度，更特别是左旋多巴3'-单磷酸酯前药、左旋多巴4'-单磷酸酯前药和/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前药浓度。
在另一实施方案中，该药物组合物是具有至少大约5 mg/mL的卡比多巴前药浓度的水性药物组合物。在一个方面中，卡比多巴前药浓度为至少大约10 mg/mL。在另一方面中，卡比多巴前药浓度为至少大约20 mg/mL。在另一方面中，卡比多巴前药浓度为至少大约30 mg/mL。在另一方面中，卡比多巴前药浓度为至少大约50 mg/mL。在另一方面中，卡比多巴前药浓度为至少大约100 mg/mL。在另一方面中，卡比多巴前药浓度为至少大约150 mg/mL。在另一方面中，卡比多巴前药浓度为至少大约200 mg/mL。特别地，上述卡比多巴前药浓度可以是卡比多巴磷酸酯前药浓度，更特别是卡比多巴3'-单磷酸酯前药、卡比多巴4'-单磷酸酯前药和/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前药浓度。
D. pH水平
在一个实施方案中，该药物组合物可具有≥ ~2.0、≥ ~2.5、≥ ~3.0、≥ ~3.5、≥ ~4.0、≥ ~4.5、≥ ~5.0、≥ ~5.5、≥ ~6.0、≥ ~6.2、≥ ~6.4、≥ ~6.5、≥ ~6.6、≥ ~6.8、≥ ~7.0、≥ ~7.1、≥ ~7.2、≥ ~7.3、≥ ~7.4、≥ ~7.5、≥ ~7.6、≥ ~7.7、≥ ~7.8、≥ ~7.9、≥ ~8.0、≥ ~8.2、≥ ~8.4、≥ ~8.6、≥ ~8.8或≥ ~9.0的pH。特别地，pH ≥ ~7.4。明确公开的范围包括任何上文列举的数值的组合，例如~2.0至~7.5、~6.0至~9.0、~6.4至~7.7、~7.0至~7.9、~7.3至~8.2等。在一个方面中，pH为大约2至大约8。在一个方面中，pH为大约2.0至大约7.5。在另一方面中，pH为大约3.0至大约7.5。在另一方面中，pH为大约4.0至大约7.5。在另一方面中，pH为大约5.0至大约7.5。在另一方面中，pH为大约6.0至大约7.5。
E. 稳定性
在另一实施方案中，该药物组合物中的第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）有利地可在液体组合物（例如水溶液）中在上述pHs下保持稳定≥ ~24小时、≥ ~36小时、≥ ~48小时、≥ ~60小时、≥ ~72小时、≥ ~84小时、≥ ~96小时、≥ ~108小时、≥ ~120小时、≥ ~132小时、≥ ~136小时、≥ ~144小时、≥ ~156小时、≥ ~168小时或≥ ~180小时。特别地，该药物组合物可在水溶液中在~6至~8的pH下保持稳定≥ ~24小时。明确公开的范围包括任何上文列举的数值的组合，例如~24小时至~180小时、~24小时至~168小时、~36小时至~72小时等。此类提高的稳定性对该药物组合物的液体组合物重要，因为该液体组合物在给药（例如胃内、皮下、空肠内、鼻内、肌内和/或静脉）前通常存储，因此第一化合物和第二化合物必须在存储过程中保持稳定并且不显著降解。
F. 溶解度
在另一实施方案中，该药物组合物中的第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）出乎意料地具有提高的在液体组合物（例如水溶液）中的溶解度。例如，第一化合物和/或第二化合物可具有≥ ~90 mg/mL、≥ ~100 mg/mL、≥ ~110 mg/mL、≥ ~120 mg/mL、≥ ~130 mg/mL、≥ ~140 mg/mL、≥ ~150 mg/mL、≥ ~160 mg/mL、≥ ~170 mg/mL、≥ ~180 mg/mL、≥ ~190 mg/mL、≥ ~200 mg/mL、≥ ~210 mg/mL、≥ ~220 mg/mL、≥ ~230 mg/mL、≥ ~240 mg/mL、≥ ~250 mg/mL、≥ ~260 mg/mL、≥ ~270 mg/mL、≥ ~280 mg/mL、≥ ~290 mg/mL、≥ ~300 mg/mL、≥ ~310 mg/mL、≥ ~320 mg/mL、≥ ~330 mg/mL、≥ ~340 mg/mL、≥ ~350 mg/mL、≥ ~360 mg/mL、≥ ~370 mg/mL、≥ ~380 mg/mL、≥ ~390 mg/mL、≥ ~400 mg/mL、≥ ~410 mg/mL、≥ ~420 mg/mL、≥ ~430 mg/mL、≥ ~440 mg/mL、≥ ~450 mg/mL、≥ ~460 mg/mL、≥ ~470 mg/mL、≥ ~480 mg/mL、≥ ~490 mg/mL或≥ ~500mg/mL的在大约~5至~8的pH下，更特别在大约6.9至大约7.5的大约中性pH下的溶解度。明确公开的范围包括任何上文列举的数值的组合，例如~90 mg/mL至~500 mg/mL、~100 mg/mL至~300 mg/mL、~200 mg/mL至~500 mg/mL等。特别地，第一化合物具有≥ ~160 mg/mL，特别是≥ ~200 mg/mL的在例如大约7.4的中性pH下的溶解度。特别地，第二化合物具有≥ ~370mg/mL，特别是≥ ~400 mg/mL的在例如大约7.4的中性pH下的溶解度。这种提高的溶解度实现第一化合物和/或第二化合物在该药物组合物中的更高浓度，一旦给药于患者，这带来第一化合物和/或第二化合物的更有效和更高全身水平。
G. 肼释放
第一化合物（例如磷酸酯前药）和/或第二化合物（例如磷酸酯前药）可能释放一定量的肼，其是一种致癌物质。因此，降低该药物组合物的肼释放是重要的。已经出乎意料地发现，本文所述的药物组合物在~5至~8（例如7.4）的pH下释放≤ ~60 ppm/hr、≤ ~55 ppm/hr、≤~50 ppm/hr、≤ ~45 ppm/hr、≤ ~40 ppm/hr、≤ ~35 ppm/hr、≤ ~30 ppm/hr、≤ ~25ppm/hr、≤ ~20 ppm/hr、≤ ~15 ppm/hr、≤ ~10 ppm/hr、≤ ~5 ppm/hr、≤ ~4 ppm/hr、≤~3 ppm/hr、≤ ~2 ppm/hr、≤ ~1 ppm/hr或≤ ~0.5 ppm/hr的量的肼。明确公开的范围包括任何上文列举的数值的组合，例如~0.5至~60 ppm/hr、~1 ppm/hr至~40 ppm/hr、~1 ppm/hr至~10 ppm/hr、~ 2 ppm/hr至~4 ppm/hr等。特别地，该药物组合物释放小于~1 ppm/hr的肼。
H. 即用型
在另一些实施方案中，本公开涉及适合容纳液体药物剂型的即用型管瓶或药盒或容器或外壳。如此容纳可起到保留含有一种或多种卡比多巴前药和/或一种或多种左旋多巴前药的液体制剂的功能。管瓶也可用于储存卡比多巴前药和/或左旋多巴前药的粉末形式，以使该管瓶可以为即用形式，其中用水性媒介物重构导致即时取用（ready to withdraw）或负载注射（load injection）至患者。
I. 药物组合产品
如上文提到，本文中还公开了包含第一化合物和第二化合物的药物组合产品。第一化合物或其可药用盐和第二化合物或其可药用盐可以都存在于一种药物组合物中或可以存在于分开的药物组合物中。如果分开，它们可如本文中更充分论述的那样联合给药。
因此，在一个实施方案中，在本文中提供一种药物组合产品，其包含在结构上符合式(I)的第一化合物：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；和
在结构上符合式(II)的第二化合物：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
V. 治疗方法
本公开还涉及治疗帕金森病和相关病症的方法，其包括给予患者有效量的卡比多巴前药和左旋多巴前药。
在一些实施方案中，治疗帕金森病和相关病症的方法包括提供用于治疗帕金森病和相关病症的补救疗法。本文所用的术语“补救疗法”是可用于治疗突然再度出现的运动症状（例如突发“关”期或“剂末疗效减退”和不可预测的“开/关”期）的任何急性和间歇疗法。具有失能运动并发症的患者会在“关”期（其被定义为运动能力差、迟钝和僵硬的时期）和“开”期（其被定义为具有良好运动系统控制而没有麻烦的运动障碍的时期）之间循环。
在一些实施方案中，卡比多巴磷酸酯前药和左旋多巴前药以包含这两种前药的药物组合物的形式给药于患者。在另一些实施方案中，卡比多巴前药和左旋多巴前药分开给药于患者。
A. 第一化合物和第二化合物及其组合
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗需要这种治疗的对象（例如患者）的病症的方法，其中该方法包括给予所述患者包含第一化合物和第二化合物的药物组合产品，其中：
第一化合物在结构上符合式(I)：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；
第二化合物在结构上符合式(II)：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；其中R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
在一个实施方案中，第一化合物和第二化合物以一起为对象（例如患者）提供治疗效果的量给药。
在一个实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-a)，且第二化合物在结构上符合式(II-a)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-b)，且第二化合物在结构上符合式(II-a)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-c)，且第二化合物在结构上符合式(II-a)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-d)，且第二化合物在结构上符合式(II-a)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-e)，且第二化合物在结构上符合式(II-a)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-f)，且第二化合物在结构上符合式(II-a)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-a)，且第二化合物在结构上符合式(II-b)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-b)，且第二化合物在结构上符合式(II-b)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-c)，且第二化合物在结构上符合式(II-b)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-d)，且第二化合物在结构上符合式(II-b)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-e)，且第二化合物在结构上符合式(II-b)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-f)，且第二化合物在结构上符合式(II-b)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-a)，且第二化合物在结构上符合式(II-c)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-b)，且第二化合物在结构上符合式(II-c)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-c)，且第二化合物在结构上符合式(II-c)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-d)，且第二化合物在结构上符合式(II-c)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-e)，且第二化合物在结构上符合式(II-c)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-f)，且第二化合物在结构上符合式(II-c)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-a)，且第二化合物在结构上符合式(II-d)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-b)，且第二化合物在结构上符合式(II-d)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-c)，且第二化合物在结构上符合式(II-d)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-d)，且第二化合物在结构上符合式(II-d)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-e)，且第二化合物在结构上符合式(II-d)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-f)，且第二化合物在结构上符合式(II-d)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-a)，且第二化合物在结构上符合式(II-e)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-b)，且第二化合物在结构上符合式(II-e)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-c)，且第二化合物在结构上符合式(II-e)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-d)，且第二化合物在结构上符合式(II-e)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-e)，且第二化合物在结构上符合式(II-e)。
在另一实施方案中，第一化合物在结构上符合式(I-f)，且第二化合物在结构上符合式(II-e)。
B. 治疗的病症
在一个实施方案中，通过给予第一化合物和第二化合物治疗的病症是帕金森病。
在另一实施方案中，通过给予第一化合物和第二化合物治疗的病症是帕金森病患者的睡眠障碍（即减轻帕金森病患者的睡眠障碍的方法）。
在另一实施方案中，通过给予第一化合物和第二化合物治疗的病症是帕金森病患者的运动机能受损（即改善帕金森病患者的运动机能的方法）。
在另一实施方案中，通过给予第一化合物和第二化合物治疗的病症是帕金森病患者的夜间残疾（即减轻帕金森病患者的夜间残疾的方法）。
在另一实施方案中，给予第一化合物和第二化合物以治疗帕金森病患者的症状波动（motor fluctuations）。
在另一实施方案中，给予第一化合物和第二化合物以治疗帕金森病患者的运动障碍。
在另一实施方案中，给予第一化合物和第二化合物以延迟帕金森病患者的症状波动（motor fluctuations）的发作。
在另一实施方案中，给予第一化合物和第二化合物以延迟帕金森病患者的运动障碍的发作。
C. 给予药物组合物
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗需要治疗的病症的方法，其中所述方法包括给予对象（例如患者）治疗有效量的本公开的药物组合物。
在一个实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-a)的第一化合物和在结构上符合式(II-a)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-b)的第一化合物和在结构上符合式(II-a)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-c)的第一化合物和在结构上符合式(II-a)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-d)的第一化合物和在结构上符合式(II-a)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-e)的第一化合物和在结构上符合式(II-a)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-f)的第一化合物和在结构上符合式(II-a)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-a)的第一化合物和在结构上符合式(II-b)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-b)的第一化合物和在结构上符合式(II-b)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-c)的第一化合物和在结构上符合式(II-b)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-d)的第一化合物和在结构上符合式(II-b)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-e)的第一化合物和在结构上符合式(II-b)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-f)的第一化合物和在结构上符合式(II-b)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-a)的第一化合物和在结构上符合式(II-c)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-b)的第一化合物和在结构上符合式(II-c)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-c)的第一化合物和在结构上符合式(II-c)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-d)的第一化合物和在结构上符合式(II-c)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-e)的第一化合物和在结构上符合式(II-c)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-f)的第一化合物和在结构上符合式(II-c)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-a)的第一化合物和在结构上符合式(II-d)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-b)的第一化合物和在结构上符合式(II-d)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-c)的第一化合物和在结构上符合式(II-d)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-d)的第一化合物和在结构上符合式(II-d)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-e)的第一化合物和在结构上符合式(II-d)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-f)的第一化合物和在结构上符合式(II-d)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-a)的第一化合物和在结构上符合式(II-e)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-b)的第一化合物和在结构上符合式(II-e)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-c)的第一化合物和在结构上符合式(II-e)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-d)的第一化合物和在结构上符合式(II-e)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-e)的第一化合物和在结构上符合式(II-e)的第二化合物。
在另一实施方案中，给予的组合物包含在结构上符合式(I-f)的第一化合物和在结构上符合式(II-e)的第二化合物。
D. 治疗的病症
在一个实施方案中，通过给予该药物组合物治疗的病症是帕金森病。
在另一实施方案中，通过给予该药物组合物治疗的病症是帕金森病患者的睡眠障碍（即减轻帕金森病患者的睡眠障碍的方法）。
在另一实施方案中，通过给予该药物组合物治疗的病症是帕金森病患者的运动机能受损（即改善帕金森病患者的运动机能的方法）。
在另一实施方案中，给予该药物组合物以治疗帕金森病患者的症状波动（motorfluctuations）。
在另一实施方案中，给予该药物组合物以治疗帕金森病患者的运动障碍。
在另一实施方案中，给予该药物组合物以延迟帕金森病患者的症状波动（motorfluctuations）的发作。
在另一实施方案中，给予该药物组合物以延迟帕金森病患者的运动障碍的发作。
在另一实施方案中，通过给予该药物组合物治疗的病症是帕金森病患者的夜间残疾（即减轻帕金森病患者的夜间残疾的方法）。
E. 重量比和给药途径
一般而言，给予患者（分开或在单一药物组合物中一起）的第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）的重量比为大约1:1至大约1:50。在一个方面中，该重量比为大约1:2至大约1:15。在另一方面中，该重量比为大约1:4至大约1:10。在另一方面中，该重量比为大约1:4。在另一方面中，该重量比为大约1:7.5。在另一方面中，该重量比为大约1:10。
在一个实施方案中，第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）以固体组合物的形式给药于患者。在一个方面中，该组合物适合口服给药。
在一个实施方案中，第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）以液体组合物的形式给药于患者。在一个方面中，该组合物包含水并适合输注。
在另一实施方案中，第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）作为适合胃内、皮下、鼻内、肌内或静脉给药的液体组合物（分开或在同一药物组合物中）给药于患者。在一个方面中，该液体组合物适合胃内给药。在另一方面中，该液体组合物适合皮下给药。在另一方面中，该液体组合物适合肌内给药。在另一方面中，该液体组合物适合静脉给药。在另一方面中，该液体组合物适合鼻内给药。
在另一实施方案中，第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）经肠内给药法给药（例如空肠内、十二指肠内）（分开或在同一药物组合物中）。它们可以通过例如具有外经腹管和内肠管的经由经皮内镜胃造口插入的永久管直接给药（或“输注”）到肠，例如十二指肠或空肠中。在一个方面中，第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）经由通过放射胃空肠吻合术插入的管给药。在另一方面中，第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）经由在插入永久管之前最初为测定患者是否有利地响应该治疗方法而插入患者体内的临时经鼻十二指肠管给药。
在第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）经肠内给药法给药的一些实施方案中，可以使用便携泵，如以商品名CADD-Legacy Duodopa.RTM. pump®出售的泵进行给药。具体而言，可以将包含第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）的盒（cassette）、袋或管瓶连接到该泵上以创建给药系统。然后将该给药系统连接到经鼻十二指肠管、经腹开口、十二指肠管或空肠管上以肠内给药。
在一个实施方案中，该方法包括经至少大约12小时基本连续地给予患者第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）（一起或分开）。在另一些方面中，经至少大约16小时、至少大约24小时、大约2天、大约3天、大约4天、大约5天、大约6天、大约一周或更久基本连续地给予第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）。特别地，第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）可以经至少大约16小时基本连续地皮下给药。
F. 剂量和血浆浓度
在一个实施方案中，调节给予患者的第一化合物（例如磷酸酯前药）和第二化合物（例如磷酸酯前药）的剂量以优化对象（例如患者）实现的临床反应，这意味着通过将关期发作（即运动徐缓）的次数和持续时间减至最低和将具有失能（disabling）运动障碍的开期减至最低而使一天内的功能开期（functional ON-time）最大化。
在一个实施方案中，根据本公开的方法给予患者的左旋多巴前药（即第二化合物）的日剂量可以为例如每天大约20至大约1000000毫克、大约20至大约100000毫克、大约20至大约10000毫克、大约20至大约5000毫克、大约20毫克至大约4000毫克、大约20毫克至大约3000毫克、大约20毫克至大约2000毫克或大约20毫克至大约1000毫克。特别地，左旋多巴磷酸酯前药，更特别是左旋多巴3'-单磷酸酯前药、左旋多巴4'-单磷酸酯前药和/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前药以上述日剂量给药。
在一个实施方案中，根据本公开的方法给予患者的卡比多巴前药（即第一化合物）的日剂量可以为例如每天0毫克至大约2500毫克、0毫克至大约1250毫克、0毫克至大约1000毫克、0毫克至大约750毫克、0毫克至大约625毫克、0毫克至大约500毫克、0毫克至大约375毫克、0毫克至大约250毫克或5毫克至大约125毫克。特别地，卡比多巴磷酸酯前药，更特别是卡比多巴3'-单磷酸酯前药、卡比多巴4'-单磷酸酯前药和/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前药以上述日剂量给药。
在一些实施方案中，给予一定量的第一化合物和一定量的第二化合物以使它们一起足以实现至少大约100 ng/mL的患者体内左旋多巴血浆水平。在一个方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约200 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约300 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约400 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约500 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约600 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约700 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约800 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约900 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约1,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约1,500 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约2,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约3,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约4,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约5,000 ng/mL. 在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约6,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约7,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约8,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为至少大约9,000 ng/mL。特别地，第一化合物可以是卡比多巴磷酸酯前药，更特别是卡比多巴3'-单磷酸酯前药、卡比多巴4'-单磷酸酯前药和/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前药。特别地，第二化合物可以是左旋多巴磷酸酯前药，更特别是左旋多巴3'-单磷酸酯前药、左旋多巴4'-单磷酸酯前药和/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前药。
在一些实施方案中，给予一定量的第一化合物和一定量的第二化合物以使它们一起足以实现大约10 ng/mL至大约9,000 ng/mL的左旋多巴血浆水平。在一个方面中，左旋多巴血浆水平为大约10 ng/mL至大约8,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为大约25 ng/mL至大约6,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为大约50 ng/mL至大约4,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为大约100 ng/mL至大约2,000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为大约25 ng/mL至大约1,200 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为大约10 ng/mL至大约500 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴血浆水平为大约25ng/mL至大约500 ng/mL。特别地，第一化合物可以是卡比多巴磷酸酯前药，更特别是卡比多巴3'-单磷酸酯前药、卡比多巴4'-单磷酸酯前药和/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前药。特别地，第二化合物可以是左旋多巴磷酸酯前药，更特别是左旋多巴3'-单磷酸酯前药、左旋多巴4'-单磷酸酯前药和/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前药。
在一些实施方案中，上述左旋多巴浓度范围可保持至少大约1小时间期、2小时间期、3小时间期、4小时间期、5小时间期、6小时间期、7小时间期、8小时间期、9小时间期、10小时间期、11小时间期、12小时间期、13小时间期、14小时间期、15小时间期、16小时间期、17小时间期、18小时间期、19小时间期、20小时间期、21小时间期、22小时间期、23小时间期或24小时间期。
G. 左旋多巴磷酸酯前药和卡比多巴磷酸酯前药的血浆水平
已经发现，在一些实施方案中，在给予第一化合物和第二化合物后，出乎意料的浓度的第二化合物（即左旋多巴磷酸酯前药）留在血浆中并且不转化成左旋多巴。另外，可以有出乎意料浓度的第一化合物（即卡比多巴磷酸酯前药）留在血浆中并且不转化成卡比多巴。令人惊讶地，左旋多巴磷酸酯前药和/或卡比多巴磷酸酯前药可以在连续输注第一化合物和/或第二化合物的整个持续过程中留在血浆中。
因此在一些实施方案中，第一和第二化合物的给药带来大约0 ng/mL至大约3600ng/mL、大约1 ng/mL至大约3600 ng/mL、或大约10 ng/mL至大约3600 ng/mL的左旋多巴磷酸酯前药血浆水平。在一个方面中，左旋多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约3200 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前药血浆水平为大约25 ng/mL至大约2800ng/mL。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前药血浆水平为大约50 ng/mL至大约2400 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约2000 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前药血浆水平为大约25 ng/mL至大约1600 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前药血浆水平为大约25 ng/mL至大约1200 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约800 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约400 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约200 ng/mL。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约100 ng/mL。
在一些实施方案中，第一和第二化合物的给药带来大约0 ng/mL至大约600 ng/mL、大约1 ng/mL至大约600 ng/mL、或大约10 ng/mL至600 ng/mL的卡比多巴磷酸酯前药血浆水平。在一个方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约500 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约400 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约300 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约200 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约10 ng/mL至大约100 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约25 ng/mL至大约600 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约25 ng/mL至大约500 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约25ng/mL至大约400 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约25 ng/mL至大约300 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约25 ng/mL至大约200ng/mL。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前药血浆水平为大约25 ng/mL至大约100 ng/mL。
左旋多巴磷酸酯前药浓度范围和/或卡比多巴磷酸酯前药血浆浓度范围可保持至少大约1小时间期、2小时间期、3小时间期、4小时间期、5小时间期、6小时间期、7小时间期、8小时间期、9小时间期、10小时间期、11小时间期、12小时间期、13小时间期、14小时间期、15小时间期、16小时间期、17小时间期、18小时间期、19小时间期、20小时间期、21小时间期、22小时间期、23小时间期或24小时间期。此外，可以日复一日地（例如2天、3天、4天、5天、6天、7天等）在上述间期保持左旋多巴磷酸酯前药浓度范围和/或卡比多巴磷酸酯前药浓度范围。不受制于理论，但这可能有助于第一和第二化合物（一起或分开）的持续给药。
在一些实施方案中，给予一定量的第一化合物和一定量的第二化合物以使它们足以保持小于大约2500 ng/mL的卡比多巴血浆水平。在一个方面中，卡比多巴血浆水平小于大约2000 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴血浆水平小于大约1500 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴血浆水平小于大约1000 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴血浆水平小于大约500ng/mL。在另一方面中，卡比多巴血浆水平小于大约250 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴血浆水平小于大约100 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴血浆水平小于大约50 ng/mL。在另一方面中，卡比多巴血浆水平小于大约25 ng/mL。
在一些实施方案中，上述卡比多巴血浆浓度范围保持至少大约：1小时间期、2小时间期、3小时间期、4小时间期、5小时间期、6小时间期、7小时间期、8小时间期、9小时间期、10小时间期、11小时间期、12小时间期、13小时间期、14小时间期、15小时间期、16小时间期、17小时间期、18小时间期、19小时间期、20小时间期、21小时间期、22小时间期、23小时间期或24小时间期。
H. 磷负荷
在一些实施方案中，可以给予对象一定量的第一化合物和一定量的第二化合物并实现小于大约2000毫克/天或小于大约2500毫克/天或小于大约3000毫克/天的磷摄入量。数值3000毫克/天是公认可耐受上限摄入量。参见www.nap.edu/ctalog/5776中的DRI DietaryReference Intakes for Calcium, Phosphorus, Vitamin D and Fluoride。在其它实施方案中，给予对象治疗浓度的第一和第二化合物带来大约350毫克/天至大约550毫克/天、或大约400毫克/天至大约500毫克/天、或大约400毫克/天至大约450毫克/天、或大约427毫克/天的总磷负荷。美国人口的平均膳食磷摄入量为大约1500毫克/天。参见Ervin R.B.等人2004. Dietary intake of selected minerals for the United States population:1999-2000. Adv Data. Apr 27；(341):1-5。因此，来自第一和第二化合物给药的总磷暴露可以为大约1850毫克/天至大约2000毫克/天，或大约1900毫克/天至大约1950毫克/天或大约1927毫克/天，这明显小于3000毫克/天的公认可耐受上限摄入量。
VI. 联合给药和/或添加疗法
本公开的治疗方法任选可进一步包括除该左旋多巴前药和卡比多巴前药外还给予一种或多种用于治疗帕金森病的治疗剂（例如抗帕金森剂）。在一个实施方案中，该附加治疗剂选自非卡比多巴的脱羧酶抑制剂（例如苄丝肼）、邻苯二酚-O-甲基转移酶（“COMT”）抑制剂（例如恩他卡朋和托卡朋）和单胺氧化酶A（“MAO-A”）或单胺氧化酶B（“MAO-B”）抑制剂（例如吗氯贝胺、雷沙吉兰、司来吉兰和沙芬酰胺）。在一个方面中，该附加治疗剂选自非卡比多巴的脱羧酶抑制剂。在另一方面中，该附加治疗剂选自COMT抑制剂，如恩他卡朋。在另一方面中，该附加治疗剂选自MAO-A抑制剂。在另一方面中，该附加治疗剂选自MAO-B抑制剂。
该附加治疗剂和第一和第二化合物可以一起或分开；和基本同时或相继给药。另外，该附加治疗剂和第一和第二化合物可以在可相同或不同的分开剂型中。例如，恩他卡朋可以辅助使用并可口服给药，且本文中论述的第一和第二化合物可以皮下给药（分开或在同一药物组合物中一起）。此外，该治疗剂和第一和第二化合物可任选共同包装在例如单个容器中或单个外包装内的多个容器中，或在分开的包装中共同呈递（“commonpresentation”）。
类似地，本公开的药物组合物任选可进一步包含一种或多种如上所述的用于治疗帕金森病的附加治疗剂。
VII. 药盒
本公开还涉及包含一种或多种含卡比多巴磷酸酯前药的药物剂型的药盒；包含一种或多种含左旋多巴磷酸酯前药的药物剂型的药盒；和包含一种或多种含卡比多巴磷酸酯前药和左旋多巴磷酸酯前药的药物剂型的药盒。该药盒任选可包含一种或多种附加治疗剂和/或说明书，例如使用该药盒治疗具有帕金森病和相关病症的患者的说明书。
在一个实施方案中，该药盒包含第一药物剂型，其中第一药物剂型包含在结构上符合式(I)的第一化合物或其可药用盐。在一个方面中，该药盒包含第二药物剂型，该第二药物剂型包含在结构上符合式(II)的第二化合物或其可药用盐。在另一方面中，第一药物剂型进一步包含在结构上符合式(II)的第二化合物或其可药用盐。在另一方面中，第一药物剂型和（如果适用）第二药物剂型是液体药物剂型。
由于多巴胺是非手性化合物，上文论述的各种实施方案有可能适用于右旋多巴磷酸酯前药或右旋多巴磷酸酯前药和左旋多巴磷酸酯前药的外消旋物代替左旋多巴磷酸酯前药。
VIII. 左旋多巴和卡比多巴前药多晶型物
在本文中也已经确认和描述了上述左旋多巴前药和卡比多巴前药的特定晶型。更特别地，此类晶型是无水左旋多巴4'-单磷酸酯(i)、无水左旋多巴4'-单磷酸酯(ii)、左旋多巴3'-单磷酸酯、左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物、卡比多巴4'-单磷酸酯三水合物、卡比多巴4'-单磷酸酯二水合物、卡比多巴4'-单磷酸酯脱水物、卡比多巴3'-单磷酸酯(i)、卡比多巴3'-单磷酸酯(ii)和卡比多巴3',4'-二磷酸酯钠盐。
A. 左旋多巴前药多晶型物
无水左旋多巴4'-单磷酸酯(i)结晶固体可通过其粉末X-射线衍射图（图13）中的特征峰确认。分析化学领域的技术人员能够通过其粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰容易地确认无水左旋多巴4'-单磷酸酯(i)固体。因此，在一个或多个实施方案中，提供在粉末X-射线衍射图中在10.261±0.20、12.053±0.20、13.759±0.20、14.932±0.20、16.147±0.20、16.718±0.20、17.34±0.20、19.254±0.20、20.654±0.20、22.078±0.20、23.599±0.20、24.198±0.20、25.898±0.20、26.338±0.20和27.117±0.20的2θ值处表现出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15个特征峰的结晶无水左旋多巴4'-单磷酸酯(i)。也获得并测定无水左旋多巴4'-单磷酸酯(i)的晶体晶胞参数为：a是7.0508 Å，b是10.6253 Å，c是14.7588 Å，以提供1105.68 Å3的晶胞体积，其中a、b和c各自是晶格的代表长度。
无水左旋多巴4'-单磷酸酯(ii)结晶固体可通过其粉末X-射线衍射图（图14）中的特征峰确认。分析化学领域的技术人员能够通过其粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰容易地确认无水左旋多巴4'-单磷酸酯(ii)固体。因此，在一个或多个实施方案中，提供在粉末X-射线衍射图中在8.468±0.20、10.234±0.20、11.821±0.20、13.084±0.20、13.503±0.20、15.48±0.20、15.848±0.20、16.513±0.20、18.447±0.20、19.346±0.20、20.239±0.20、21.139±0.20、24.221±0.20、24.865±0.20、25.647±0.20的2θ值处表现出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15个特征峰的结晶无水左旋多巴4'-单磷酸酯(ii)。
左旋多巴3'-单磷酸酯结晶固体可通过其粉末X-射线衍射图（图15）中的特征峰确认。分析化学领域的技术人员能够通过其粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰容易地确认左旋多巴3'-单磷酸酯固体。因此，在一个或多个实施方案中，提供在粉末X-射线衍射图中在8.662±0.20、11.286±0.20、15.079±0.20、15.678±0.20、16.786±0.20、17.288±0.20、18.438±0.20、19.682±0.20、20.946±0.20、22.188±0.20、22.671±0.20、23.088±0.20、24.144±0.20、24.744±0.20和25.383±0.20的2θ值处表现出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15个特征峰的结晶左旋多巴3'-单磷酸酯。
左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物结晶固体可通过其粉末X-射线衍射图（图16）中的特征峰确认。分析化学领域的技术人员能够通过其粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰容易地确认左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物固体。因此，在一个或多个实施方案中，提供在粉末X-射线衍射图中在7.118±0.20、10.342±0.20、11.355±0.20、12.161±0.20、14.201±0.20、17.36±0.20、17.632±0.20、19.196±0.20、19.444±0.20、20.83±0.20、21.504±0.20、22.491±0.20、23.085±0.20、24.487±0.20和25.11±0.20的2θ值处表现出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15个特征峰的结晶左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物。
B. 卡比多巴前药多晶型物
卡比多巴4'-单磷酸酯三水合物结晶固体可通过其粉末X-射线衍射图（图17）中的特征峰确认。分析化学领域的技术人员能够通过其粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰容易地确认卡比多巴4'-单磷酸酯三水合物固体。因此，在一个或多个实施方案中，提供在粉末X-射线衍射图中在7.484±0.20、10.05±0.20、11.971±0.20、13.085±0.20、14.923±0.20、16.095±0.20、16.85±0.20、17.359±0.20、17.635±0.20、19.269±0.20、19.544±0.20、21.842±0.20、22.578±0.20、22.921±0.20和23.822±0.20的2θ值处表现出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15个特征峰的结晶卡比多巴4'-单磷酸酯三水合物。也获得并测定卡比多巴4'-单磷酸酯三水合物的晶体晶胞参数为：a是7.0226 Å，b是9.4565 Å，c是23.615 Å，以提供1568.25 Å3的晶胞体积，其中a、b和c各自是晶格的代表长度。
卡比多巴4'-单磷酸酯二水合物结晶固体可通过其粉末X-射线衍射图（图18）中的特征峰确认。分析化学领域的技术人员能够容易地通过其粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰确认卡比多巴4'-单磷酸酯二水合物固体。因此，在一个或多个实施方案中，提供在粉末X-射线衍射图中在7.925±0.20、10.28±0.20、12.344±0.20、15.002±0.20、15.841±0.20、16.158±0.20、17.565±0.20、18.506±0.20、19.058±0.20、19.473±0.20、19.702±0.20、20.188±0.20、20.668±0.20、22.37±0.20和24.167±0.20的2θ值处表现出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15个特征峰的结晶卡比多巴4'-单磷酸酯二水合物。
卡比多巴4'-单磷酸酯脱水物结晶固体可通过其粉末X-射线衍射图（图19）中的特征峰确认。分析化学领域的技术人员能够通过其粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰容易地确认卡比多巴4'-单磷酸酯脱水物固体。因此，在一个或多个实施方案中，提供在粉末X-射线衍射图中在9.492±0.20、10.528±0.20、15.356±0.20、15.907±0.20、16.165±0.20、17.933±0.20、18.737±0.20、19.429±0.20、21.176±0.20和22.626±0.20的2θ值处表现出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10个特征峰的结晶卡比多巴4'-单磷酸酯脱水物。
卡比多巴3'-单磷酸酯(i)结晶固体可通过其粉末X-射线衍射图（图20）中的特征峰确认。分析化学领域的技术人员能够通过其粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰容易地确认卡比多巴3'-单磷酸酯(i)固体。因此，在一个或多个实施方案中，提供在粉末X-射线衍射图中在9.171±0.20、13.539±0.20、14.23±0.20、15.589±0.20、15.979±0.20、18.394±0.20、18.832±0.20、19.315±0.20、22.143±0.20和22.81±0.20的2θ值处表现出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10个特征峰的结晶卡比多巴3'-单磷酸酯(i)。
卡比多巴3'-单磷酸酯(ii)结晶固体可通过其粉末X-射线衍射图（图21）中的特征峰确认。分析化学领域的技术人员能够通过其粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰容易地确认卡比多巴3'-单磷酸酯(ii)固体。因此，在一个或多个实施方案中，提供在粉末X-射线衍射图中在4.433±0.20、8.917±0.20、9.654±0.20、13.192±0.20、15.288±0.20、15.747±0.20、17.886±0.20、19.291±0.20、20.554±0.20和21.797的2θ值处表现出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10个特征峰的结晶卡比多巴3'-单磷酸酯(ii)。
卡比多巴3',4'-二磷酸酯钠盐结晶固体可通过其粉末X-射线衍射图（图22）中的特征峰确认。分析化学领域的技术人员能够通过其粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰容易地确认卡比多巴3',4'-二磷酸酯钠盐固体。因此，在一个或多个实施方案中，提供在粉末X-射线衍射图中在5.852±0.20、6.861±0.20、7.338±0.20、11.159±0.20、11.729±0.20、12.953±0.20、13.714±0.20、14.381±0.20、14.686±0.20、15.479±0.20、16.676±0.20、17.179±0.20、17.592±0.20、18.861±0.20和20.305±0.20的2θ值处表现出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15个特征峰的结晶卡比多巴3',4'-二磷酸酯钠盐。
还考虑包含上述左旋多巴和卡比多巴多晶型物的组合物和组合产品。因此，在一个或多个实施方案中，提供包含上述左旋多巴和卡比多巴多晶型物的药物组合物和组合产品以及通过给予这样的药物组合物和组合产品治疗帕金森病的方法。特别提供通过给予包含一种或多种由图13-22任一个的粉末X-射线衍射图中的特征峰确认的左旋多巴和卡比多巴多晶型物的药物组合物治疗帕金森病的方法。
样品的粉末X-射线衍射（PXRD）分析以下列方式进行。通过将样品以薄层铺在样品支座上并用显微镜载玻片轻轻压平样品，制备用于X-射线衍射分析的样品。例如，可以用研钵和研杵，或对于有限量的样品，用显微镜载玻片，将样品研磨成细粉。样品在三种配置之一中运行：圆形散座（circular bulk holder）、石英零背景板（zero background plate）或热台底座（与零背景板类似的装置）。
使用配有入射光束锗单色仪以提供Cu-Kα1辐射的Inel G3000衍射仪收集衍射图。该X-射线发生器在40 kV的电压和30 mA的电流下运行。Inel G3000配有同时监测所有衍射数据的位置灵敏检测器。通过在90度2θ范围内以1度为间隔收集衰减的直射光束7秒，校准该检测器。对照硅线位置参考标准（NIST 640c）检验该校准。将样品置于铝样品支座上并用载玻片弄平。
或者，可以使用Rigaku Miniflex衍射仪（30 kV和15 mA；X射线源：Cu；范围：2.00-40.00°2θ；扫描速率：1-5度/分钟）或Scintag X1或X2衍射仪（2 kW正常焦点X-射线管，具有液氮或Peltier冷却的锗固态检测器；45 kV和40 mA；X射线源：Cu；范围：2.00-40.00°2θ；扫描速率：1-5度/分钟）进行X-射线粉末衍射。
以具有±0.20°的容许变异性的角位置（2θ）报道特征粉末X-射线衍射图峰位置。在比较两个粉末X-射线衍射图时意在使用±0.10°的变异性。在实践中，如果来自一个图样的衍射图样峰被指定为某一角位置范围（2θ）（其是测得峰位置±0.20°）并且来自另一图样的衍射图样峰被指定为某一角位置范围（2θ）（其是测得峰位置±0.20°）且如果这两个峰位置范围重叠，则认为这两个峰具有相同的角位置（2θ）。例如，如果测定来自一个图样的衍射图样峰具有5.20°的峰位置，为了比较，容许变异性允许将该峰指定为在5.00°-5.40°范围内的位置。如果测定来自另一衍射图样的对比峰具有5.35°的峰位置并且容许变异性允许将该峰指定为在5.15°- 5.55°范围内的位置，则这两个进行比较的峰被认为具有相同角位置（2θ），因为这两个峰位置范围之间存在重叠。
以下列方式进行样品的单晶X-射线衍射分析。通过用环氧粘合剂将所选单晶固定到玻璃针上，制备用于X-射线衍射分析的样品。使用带有APEX面积检测器（50 kv和40 mA；X射线源: Mo）的Bruker SMART系统收集X-射线衍射数据。在–100℃下收集数据。
IX. 实施例
提供下列非限制性实施例以进一步例示本公开。下列实施例中所用的缩写包括下列：
“DBU”是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯；
“DCM”是指二氯甲烷；
“EDTA”是指乙二胺四乙酸；
“FCC”是指快速柱色谱法；
“HPLC”是指高压液相色谱法；
“IPA”是指异丙醇；
“LC-MS”是指液相色谱-质谱法；
“m-CPBA”是指间氯过氧苯甲酸；
“MTBE”是指甲基叔丁基醚；
“pa”是指峰面积；
“THF”是指四氢呋喃；
“TLC”是指薄层色谱法；
“t1/2”是指生物半衰期，即给药于活生物体的药物或其它物质的量的一半代谢或通过正常生物过程清除所需的时间。
实施例1:左旋多巴单磷酸酯的合成
如下列方案1中所示制备左旋多巴3'-单磷酸酯和左旋多巴4'-单磷酸酯：
方案1
具体而言，如下列步骤1至5B中所述制备左旋多巴3'-单磷酸酯和左旋多巴4'-单磷酸酯。
步骤1
将氢氧化钠（40克，1.0摩尔）在水（300毫升）中的溶液在0℃下经20分钟逐滴添加到化合物1（100克，0.5摩尔）在水（300毫升）中的悬浮液中。将在二氧杂环己烷（400毫升）中的氯甲酸苄酯（103.9克，0.6摩尔）在0℃下经30分钟逐滴添加到该悬浮液中，然后将该反应物料在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应完成。在原材料完全消耗后，使用10%氢氧化钠（200毫升）将该反应物料碱化至pH = 10并用MTBE（500毫升）萃取。分离有机层并弃置。使用6 NHCl（150毫升）将水层酸化至pH = 2并用MTBE（500毫升 X 2）萃取。合并的有机层用水（500毫升）、饱和氯化钠溶液（500毫升）洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下在45℃至50℃下浓缩以提供粘性液体形式的粗制化合物2（120克，72%）。
步骤2
在0℃下将碳酸铯（123克，0.37摩尔）分两批添加到化合物2（250克，0.75摩尔）在二甲基甲酰胺（2升）中的溶液中。将苄基溴（90.3毫升，0.75摩尔）在0℃下经30分钟逐滴添加到这一混合物中，然后将该反应物料在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应完成。在原材料完全消耗后，该反应物料用水（5升）稀释并用MTBE（1升 X 2）萃取。合并的有机层用水（1升）、饱和氯化钠溶液（0.5升）洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下在45℃至50℃下浓缩以提供粘性液体形式的粗制化合物4（250克）。
步骤3
在0℃下将碳酸铯（698.5克，2.14摩尔）分四批添加到化合物3（900克，2.14摩尔）在二甲基甲酰胺（7.2升）中的溶液中。将苄基溴（512毫升，4.28摩尔）在0℃下经1小时逐滴添加到这一混合物中，然后将该反应物料在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应完成。在原材料完全消耗后，该反应物料用水（15升）稀释并用MTBE（3升 X 2）萃取。合并的有机层用水（3升）、饱和氯化钠溶液（1.5升）洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下在45℃至50℃下浓缩以提供粘性液体形式的粗产物（1千克）。
将所得粗产物与来自之前批次的粗产物掺合（总共1.6千克）并通过快速柱色谱法经硅胶（230-400目）使用10-20%乙酸乙酯/石油醚反复提纯以提供化合物4a（270克）和4b（255克）。
步骤4A
在0℃下将叔丁醇钾（65.6克，0.58摩尔）分四批添加到化合物4a（200克，0.39摩尔）在四氢呋喃（2.0升）中的溶液中。将10% w/w二苄基磷酰氯/甲苯溶液（2.31千克，0.78摩尔）在0℃下经30分钟逐滴添加到这一混合物中，然后将该反应物料在室温下搅拌2小时。通过薄层色谱法监测反应完成。在原材料完全消耗后，将该反应物料冷却到0℃至5℃并用水（1.0升）淬灭。分离有机层，水层用甲苯（500毫升）萃取。合并的有机层用水（1升）、饱和NaCl溶液（500毫升）洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下在45℃至50℃下浓缩。所得粗产物通过柱色谱法经硅胶（230-400目）使用30%-40%乙酸乙酯/石油醚提纯以产生粘性液体形式的化合物5a（185克，61.6%）。
步骤4B
在0℃下将叔丁醇钾（68.9克，0.61摩尔）分四批添加到化合物4b（210克，0.41摩尔）在四氢呋喃（2.2升）中的溶液中。将10% w/w二苄基磷酰氯/甲苯溶液（2.43千克，0.82摩尔）在0℃下经30分钟逐滴添加到这一混合物中。在完全添加后，将该反应物料在室温下搅拌2小时。通过薄层色谱法监测反应完成。在反应完成后，将该反应物料冷却到0℃至5℃并用水（1.0升）淬灭。分离有机层，水层用甲苯（500毫升）萃取。合并的有机层用水（1升）、饱和NaCl溶液（500毫升）洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下在45℃至50℃下浓缩。来自这一批的所得粗产物与来自另一批的粗产物（45克）掺合并通过柱色谱法经硅胶（230-400目）使用30%-40%乙酸乙酯/石油醚提纯以产生粘性液体形式的化合物5b（250克，65%）。
步骤5A
在氮气气氛下将10% Pd/C（30克，50%湿）添加到化合物5a（100克，0.13摩尔）在乙醇和水（1升，4:1）中的溶液中。将反应烧瓶抽空并用氢气吹扫三次，然后在4 Kg/cm2压力（大约4大气压）下氢化16小时。在反应完成后，将水（500毫升）添加到反应混合物中并通过经K100纤维素过滤垫（520毫米直径）过滤除去催化剂。滤液在减压下浓缩。所得粗产物与乙醇（60毫升）一起搅拌，过滤并在抽吸下干燥以产生灰白色固体形式的(S-2-氨基-3-(3-羟基-4-(膦酰氧基)苯基)-丙酸；左旋多巴(4-磷酸酯)（17克，47%）。
步骤5B
在氮气气氛下将10% Pd/C（30克，50%湿）添加到化合物5b（100克，0.13摩尔）在乙醇和水（1升，4:1）中的溶液中。将反应烧瓶抽空并用氢气吹扫三次，然后在4 Kg/cm2压力（大约4大气压）下氢化16小时。在反应完成后，将水（500毫升）添加到反应混合物中并通过经K100纤维素过滤垫（520毫米直径）过滤除去催化剂。滤液在减压下浓缩。所得粗产物与乙醇（60毫升）一起搅拌，过滤并在抽吸下干燥以产生灰白色固体形式的(S-2-氨基-3-(4-羟基-3-(膦酰氧基)苯基)-丙酸；左旋多巴(3-磷酸酯)（21克，58.5%）。
实施例2: 左旋多巴二磷酸酯的合成
如下列方案2中所示制备左旋多巴3',4'-二磷酸酯：
方案2
具体而言，如下列步骤6和7中所述制备左旋多巴3',4'-二磷酸酯。
步骤6
在0℃下将碳酸铯（484克，1.48摩尔）分两批添加到化合物3（250克，0.59摩尔）在二甲基甲酰胺（2.5升）中的溶液中。将10% w/w二苄基磷酰氯/甲苯溶液（3.52千克，1.18摩尔）在0℃下经1小时逐滴添加到这一混合物中，然后将该反应物料在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应完成。在原材料完全消耗后，将该反应物料冷却到0℃至5℃并用水（5升）淬灭。分离有机层，水层用甲苯（1升）萃取。合并的有机层用水（1升）、饱和氯化钠溶液（0.5升）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下在45℃至50℃下浓缩。所得粗产物通过柱色谱法经硅胶（230-400目）使用10%-15%乙酸乙酯/石油醚提纯以提供中间纯度的粘性液体形式的化合物6（240克）。
步骤7
在氮气气氛下将10 % Pd/C（20克，50%湿）添加到化合物6（50克，0.05摩尔）在THF（500毫升）中的溶液中。将反应烧瓶抽空并用氢气吹扫三次，然后在6 Kg压力下氢化8小时。在反应完成后，将水（250毫升）添加到反应混合物中并通过经K100纤维素过滤垫（520毫米直径）过滤除去催化剂。滤液在减压下浓缩。所得粗产物与乙醇（30毫升）一起搅拌，过滤并在抽吸下干燥以提供灰白色固体形式的左旋多巴(3,4-磷酸酯)（12.8克，64%，纯度校正）。
实施例3:卡比多巴单磷酸酯的合成
如下列方案3中所示制备卡比多巴3'-磷酸酯和卡比多巴4'-磷酸酯：
方案3
具体而言，如下列步骤1中所述制备卡比多巴3'-磷酸酯和卡比多巴4'-磷酸酯。
步骤1
将五氧化二磷（2.325克，16.38毫摩尔）和磷酸（85% aq.，1.79毫升，26.2毫摩尔）的稠混合物加热至100℃ 15分钟，以产生清澈溶液。将该溶液冷却回50℃并加入卡比多巴一水合物（0.400克，1.64毫摩尔）。在3小时后，将该溶液冷却至室温，搅拌14小时，然后升温至35℃。在24小时后，将该溶液冷却至室温并搅拌60小时。加入水（2毫升，放热至50℃），将该溶液搅拌5分钟，然后通过HPLC分析（Agilent Poroshell 120 EC-C18 # 693975-902 4.6 x150 mm柱，1 mL/分钟0.1% H3PO4水溶液/CH3CN，3分钟97:3，4分钟梯度至70:30，2分钟梯度至0:100，保持1分钟，在220 nm下检测），显示：卡比多巴（6.7分钟）: 2.6 pa%，磷酸酯1（5.1分钟）: 38.2 pa%，磷酸酯2（5.7分钟）: 37.7 pa%，二磷酸酯（2.3分钟）: 5.9 pa%。该水溶液用水稀释(5X)，然后通过制备HPLC提纯（Kromasil Phenyl 3 cm ID x 25 cm, 5微米柱，30 mL/分钟0.1%甲酸/CH3CN, 10分钟97:3，5分钟梯度至93:7，0.5分钟梯度至100:0，在277nm下检测）。合并分离的单磷酸酯的纯馏分，在旋转蒸发器（35℃浴温度）上浓缩至各10毫升，然后冻干，以产生白色非晶粉末形式的卡比多巴4'-磷酸酯1（152毫克，30%收率）和卡比多巴3'-磷酸酯2（137毫克，27%收率）。
实施例4a: 卡比多巴二磷酸酯的合成
如下列方案4a中所示制备卡比多巴3',4'-二磷酸酯：
方案4a
具体而言，如下列步骤1至4中所述制备卡比多巴3',4'-二磷酸酯。
步骤1
将卡比多巴一水合物（20.0克，82毫摩尔）、碳酸氢钠（7.57克，90毫摩尔）、水（200毫升）和THF（100毫升）的浆料冷却到5℃至10℃并加入N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺（20.4克，82毫摩尔）。将该混合物升温至环境温度并经5小时变成几乎均匀溶液，此时LC-MS表明几乎完全反应。该溶液用MTBE（100毫升）稀释，分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液（100毫升）萃取。水层用2 N HCl（160毫升）酸化且酸性水层用MTBE（2 x 100毫升）萃取。在二次反萃取过程中，少量产物开始沉淀。合并的有机层用盐水（20毫升）洗涤，并用MTBE（20毫升）从分液漏斗中冲洗出残留固体。将所得混合物浓缩至43克总质量并加入10% THF/MTBE（60毫升）。该混合物太稠以致无法搅拌，因此加入附加MTBE（60毫升至6 vol 5% THF/MTBE）。然后将所得白色浆料加热至50℃。将该浆料经1小时冷却至环境温度，然后搅拌14小时。过滤白色固体，用5% THF/MTBE（20毫升）洗涤并在真空炉（50℃）中干燥以产生白色固体形式的(S)-2-(2-((苄氧基)羰基)-肼基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙酸化合物/THF（4:3）（31.1克，71.9毫摩尔，91%收率）。
步骤2
将二苯甲酮腙（20.0克，102毫摩尔）在DCM（100毫升）中的溶液冷却至< 0℃并加入碘（0.052克，0.204毫摩尔）和1,1,3,3-四甲基胍（25.6毫升，204毫摩尔）。在-10℃至0℃之间经5分钟逐份加入m-CPBA（30.5克，132毫摩尔）（放热，干冰/丙酮浴以控制）。该混合物在0℃至12℃之间搅拌15分钟，然后用水（3 x 200毫升）洗涤。将所得混合物干燥（Na2SO4），浓缩至76毫升总体积，并用另外16毫升DCM冲洗到125毫升锥形瓶中，以制备二苯基重氮甲烷的大约1 M深紫色溶液。在单独的烧瓶中，将(S)-2-(2-((苄氧基)羰基)肼基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙酸化合物/四氢呋喃(4:3)（30.7克，74.0毫摩尔）在IPA（300毫升）中的浆料冷却至小于10℃并加入二苯基重氮甲烷溶液（78毫升，78毫摩尔）。将所得混合物升温至室温且LC-MS显示在30分钟后反应停滞。追加二苯基重氮甲烷（0.2当量，14毫升）并在室温下继续搅拌。在35分钟后，加入剩余二苯基重氮甲烷溶液（9毫升）。在2小时20分钟后，保持紫色且LC-MS表明反应完全。将反应混合物浓缩至大约60毫升并加入20% CH3CN水溶液（300毫升）。该混合物用环己烷（10 x 300毫升）洗涤，加入乙酸乙酯（450毫升），该混合物用饱和NaHCO3水溶液（150毫升）和盐水（60毫升）洗涤。将该混合物干燥（Na2SO4）并浓缩，以产生(S)-2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼-甲酸苄酯（39.4克，74.8毫摩尔，>99 %收率）。
步骤3
将(S)-2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸苄酯（39.4克，74.8毫摩尔）和CH3CN（394毫升）的溶液冷却至小于0℃并在小于0℃下加入DBU（27.1毫升，180毫摩尔）和焦磷酸四苄酯（89克，165毫摩尔）。在40分钟后，加入水（400毫升）以产生双相溶液。分离各层，底层（黄色油）（大约100毫升）用冷1:1 CH3CN/水（2 x 100毫升）洗涤，然后用乙酸乙酯（400毫升）稀释并用盐水（80毫升）洗涤。将该混合物干燥（Na2SO4）并浓缩。FCC（50-100% MTBE/庚烷）产生清澈油形式的(S)-2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-双((双(苄氧基)磷酰基)氧基)苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼-甲酸苄酯（67.2克，64.2毫摩尔，86 %收率）。
步骤4
在2升不锈钢压力瓶中将(S)-2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-双((双(苄氧基)-磷酰基)氧基)苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸苄酯（60.6克，57.9毫摩尔）在THF（550毫升）中的溶液添加到5% Pd/C（湿JM#9）（12.1克，56.9毫摩尔）中。该混合物在60 psi氢气下在22℃下摇振2小时。起始温度是12.4℃（将该溶液储存在冷冻器中）且Tmax是31.6℃。然后加入水（去离子，275毫升）并继续氢化另外17小时。该混合物经尼龙膜用100毫升1:1 THF-水洗涤过滤。该混合物用MTBE（100毫升）稀释并分离各层。水层用MTBE（3 x 100毫升）洗涤，然后在旋转蒸发器（35℃浴温度）上浓缩至100克总质量，并冻干3天成白色玻璃状。将该非晶固体打碎并冻干1天以除去痕量的额外的水，以产生卡比多巴二磷酸酯（22.3克，>99%），其通过Karl Fischer滴定仍含有10至15重量%水（85%校正收率）。
通过HPLC (Agilent Poroshell 120 EC-C18 # 693975-902 4.6 x 150 mm柱，1 mL/分钟0.1% H3PO4水溶液/CH3CN，3分钟97.5:2.5，4分钟梯度至70:30，2分钟梯度至0:100，保持1分钟，在220 nm下检测)，该材料为96.4%纯度（在220 nm下的峰面积%；二磷酸酯保留时间 = 2.37分钟）。
实施例4b: 卡比多巴二磷酸酯的合成
如下列方案4b中所示制备卡比多巴3',4'-二磷酸酯：
方案4b
具体而言，如下列步骤1至4中所述制备卡比多巴3',4'-二磷酸酯。
步骤1
在<5℃下经20分钟向S(-)-卡比多巴（25克，92毫摩尔）在水（76毫升）中的悬浮液中逐滴加入氢氧化钠（7.24克，183摩尔）在水（76毫升）中的溶液。在加入碱后，将该混合物搅拌15分钟或直至反应混合物为溶液。在<10℃下经30分钟向这种溶液中逐滴加入在THF（101毫升）中的氯甲酸苄酯（18.67克，110毫摩尔），然后使反应混合物升温至室温。将该反应混合物在25℃下搅拌1小时。在1小时后，加入另外0.2当量氯甲酸苄酯（3.74克，3.12毫升）并将反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。在1.5小时后，使用10%氢氧化钠将反应混合物（pH=5.75）碱化至pH=9并用MTBE（3x150毫升）萃取。分离有机层并弃置。使用6 N HCl将水层（pH=8.6）酸化至pH=2.75并用MTBE（3x 150毫升）萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液（150毫升）洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下部分（75%）浓缩。向该溶液中加入250毫升THF并再在真空下部分（75%）浓缩。向该黄色溶液中加入250毫升MTBE并浓缩至50体积%。将所得白色浆料冷却至0℃，过滤，该固体用冷MTBE洗涤以提供32.31克（白色固体）化合物1（效价（potency）84.5% w/w, 95.6% pa, PAY 83%）。
步骤2
在2℃下将碳酸铯（2.3克，7.08毫摩尔）添加到化合物2（5.0克，11.79毫摩尔）在DMF（50毫升）中的溶液中。将该混合物搅拌10分钟。在2℃下经10分钟向这种混合物中逐滴加入苄基溴（2.0克，11.79毫摩尔，1.4毫升）。在该添加后，将反应混合物在25℃下搅拌64小时。在64小时后，该反应混合物用水（150毫升）稀释并用MTBE（3x 150毫升）萃取。合并的有机层用水（50毫升）、盐水（50毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以提供88%收率的5.36克的化合物2和3。化合物2: MS (ESI) m/z 451 [M+H]+，化合物3, MS (ESI) m/z 541 [M+H]+。
步骤3
在-14℃下向化合物2和3（9.8克，21.75毫摩尔）在ACN（100毫升）中的溶液中加入焦磷酸四苄酯（29.9克，54.4毫摩尔）。在-7℃下将DBU（8.61毫升，56.6毫摩尔）逐滴添加到反应混合物中。该反应混合物然后在<0℃下搅拌30分钟。在30分钟后，使反应混合物升温至室温。在1小时后，该反应混合物用水（300毫升）淬灭，用MTBE（2x 150毫升）萃取，用水（150毫升）、盐水（150毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以提供92%收率的24.69克的化合物4和5。化合物4, MS (ESI) m/z 972 [M+H]+。
步骤4
在20毫升Barnstead w/玻璃内衬中将四氢呋喃（10.00毫升）添加到化合物4和5（1.026克，0.980毫摩尔）和5% Pd/C（50%湿JM#9）（0.199克，1.870毫摩尔，0.10克干重量）中。将该混合物在80 psig氢气下在25℃下搅拌1.5小时。加入水（5.00毫升）并将该混合物氢化另外1.5小时。然后在1.5小时后，该混合物经聚丙烯膜过滤，加入2.5毫升MTBE，在分液漏斗中摇振该混合物并排出下方水层。该水溶液用2.5毫升MTBE洗涤两次，以使体积显著减少（THF和甲苯被吸收到MTBE中）。将该无色水溶液（水层）冻干3天，以产生385毫克目标产物（93.9%pa）化合物6。
实施例5: 左旋多巴4'-单磷酸酯的另一合成
如下列方案5中所示制备左旋多巴4'-单磷酸酯：
方案5
具体而言，如下列步骤1至5中所述制备左旋多巴4'-单磷酸酯。
步骤1
在25℃下向3-(苄氧基)-4-羟基苯甲醛，化合物1（10.0克，43.8毫摩尔）在乙腈（100毫升）中的溶液中加入二磷酸四苄酯（TBPP）（24.8克，46.0毫摩尔）。将反应混合物冷却至4℃并将DBU（7.67克，50.4毫摩尔）添加到反应混合物中。在该添加后，使该反应混合物升温至室温并在室温（~20-25℃）下搅拌60分钟。该反应混合物然后用水（400毫升）淬灭并用MTBE（3x 100毫升）萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液（150毫升）、水（150毫升）、饱和氯化钠溶液（150毫升）洗涤并浓缩以提供化合物2（20.7克，96.5%纯度，93%收率）。
步骤2
在2℃下向(+/-)-苄氧基羰基-α-膦酰甘氨酸三甲酯（31.1克，94毫摩尔）和(2-(苄氧基)-4-甲酰基苯基)磷酸二苄酯，化合物2（44.3克，94%纯度，85毫摩尔）在443毫升DCM中的溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍（TMG）（11.78克，102毫摩尔）。所得混合物在室温下搅拌整夜。第二天，该反应混合物用3x 222毫升水洗涤并浓缩以提供 68.9克化合物3。化合物3然后与40.5克硅胶60一起在689毫升乙酸乙酯中制浆1小时并过滤。将滤液浓缩以提供73.4克油状化合物3。化合物3然后在4℃下沉淀并在4℃下在350毫升MTBE中制浆1小时。然后过滤该浆料，固体用冷MTBE洗涤。该固体在真空炉中在40℃下干燥整夜以提供50.4克化合物3（99.6%纯度，85%收率）。
步骤3
向2.0加仑反应器中装入在3.6升THF中的化合物3，即3-(3-(苄氧基)-4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)苯基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙烯酸甲酯（446.31克，521毫摩尔）。这种溶液用N2鼓泡30分钟。向另一2.0加仑反应器中装入1,2-双[(2S,5S)​-​2,5-​二乙基磷杂环戊基(phospholano)]​苯(1,5-环辛二烯)​铑(I)四氟硼酸盐（3.44克，5.21毫摩尔）并用N2吹扫10次，然后用N2鼓泡30分钟。然后使用N2压力将原材料溶液转移到这一反应器中。用H2吹扫管线，然后用H2吹扫反应器三次。该反应在35℃下在100 psig H2下搅拌。在20小时后，HPLC显示化合物4，具有99% ee。然后将该反应溶液转移到12L萃取器中并加入3.6升乙酸乙酯。该溶液用3.7升5重量%半胱氨酸/ 8%碳酸氢钠，接着3.6升5重量% NaCl水溶液洗涤2x。分离有机层并与43.4克ENO-PC活性炭一起在室温下在N2下搅拌整夜。过滤该混合物并将滤液浓缩以提供化合物4（420.1克，（油），88 % w/w纯度，100%收率，手性纯度：99% ee）。粗产物(S)-3-(3-(苄氧基)-4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)苯基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯，化合物4原样用于下一步骤。
步骤4
向150毫升Parr氢化器中加入折干计算10重量%的5% Pd/C（1.33克，催化剂含有63.6%H2O）。将2.9重量%碳酸氢钠水溶液（20.7克）装入该反应器中。将化合物4（5.70克，85%效价）溶解在THF（48.5毫升，10 mL/g底物）中，然后转移到反应器中。该反应器用氩气加压至60psig并泄压至10 psig；进行氩气压力吹扫总共6次。以类似方式，用氢气压力吹扫反应器3次（填充至50 psig，排气至5 psig）。再填充反应器至50 psig H2并在25℃下以750 rpm搅拌至少2小时。在反应完成后，过滤该双相溶液以除去催化剂。用水（4.1毫升，相对于产物的理论收率计，2 mL/g）冲洗反应器和滤饼。该双相反应混合物用16毫升MTBE稀释。除去水层并用16毫升MTBE洗涤。然后将水层转移到250毫升烧瓶中并加入足量6 M HCl水溶液以调节至pH 1.8。剧烈混合该溶液，然后加入iPrOH（73毫升）以使最终溶剂组成为3:1 iPrOH/水。将该浆料搅拌整夜。过滤该结晶浆料并用iPrOH洗涤该湿滤饼固体。该白色固体在真空炉中在50℃下干燥以提供化合物5（1.72克，结晶固体，85%收率）。
步骤5
在15-20℃下向化合物5，(S)-2-氨基-3-(3-羟基-4-(膦酰氧基)苯基)丙酸甲酯（10.0克，34.3毫摩尔）在40毫升水中的溶液中加入22.89毫升（4.0当量）6 N NaOH。当pH达到7-8时，使该溶液经过过滤器以澄清化。在澄清化后，继续pH调节。在加入碱后，将该反应混合物在25℃下搅拌60分钟（pH=12.06）。在60分钟后，该反应混合物用4.0当量6N HCL（137毫摩尔，22.89毫升）酸化。将最终pH调节至1.8。在10分钟后，该反应混合物变浑浊并加入200毫升IPA。将该浆料搅拌30分钟，过滤固体并用IPA洗涤。该固体在真空炉中在40℃下干燥整夜以提供化合物6，(S)-2-氨基-3-(3-羟基-4-(膦酰氧基)苯基)丙酸(7.85克，99%纯度，87%收率，99.6% ee)。
实施例6:左旋多巴4'-单磷酸酯的另一合成
如下所示制备左旋多巴4'-单磷酸酯：
步骤1
将2-(苄氧基)酚（63.7毫升，364毫摩尔）在MeOH（1050毫升）中的溶液冷却至-10℃并加入碘化钠（54.5克，364毫摩尔）和氢氧化钠（382毫升，764毫摩尔）（NaOH经5分钟，温度至10℃和在添加NaOH时，深色溶液）。冷却回< 5℃并逐滴加入次氯酸钠（247毫升，400毫摩尔），使温度保持在< 5℃。在10分钟后，通过旋转蒸发除去500毫升MeOH，然后加入MTBE（730毫升）和2 N HCl（909毫升，1818毫摩尔），用1 N Na2S2O3（130 mL x 3；每次更浅色）和盐水（64毫升）洗涤，干燥（Na2SO4），浓缩并用环己烷（100毫升）冲洗成粗制黄色固体。加入环己烷（130毫升），加热至55℃（黄色溶液），然后缓慢冷却，在45℃（~ 50 mg--溶液）和40℃（~ 50毫克，形成浆料）下接种。继续冷却至室温（~20-25℃）并剧烈搅拌整夜。过滤，用环己烷（64毫升）洗涤，以产生第1批物质（69.93克，59%，通过1H NMR确定非常纯，浅灰白色固体）。将母液浓缩至~70毫升，接种，老化1小时，并随产物沉淀粘性深色物质。加入MTBE（7毫升），声处理（有效溶解颜色），搅拌20分钟并过滤。用10% MTBE/环己烷（32毫升）洗涤，以产生第2批物质（4.65克，通过1H NMR确定有一些小杂质）。总体上分离出2-(苄氧基)-4-碘酚（74.6克，229毫摩尔，62.9%收率）。
步骤2
将(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸苄酯（150克，455毫摩尔）在DMF（750毫升）中的溶液冷却至0℃并加入甲基三苯氧基碘化鏻（247克，547毫摩尔）（无放热）。在5至-5℃之间20分钟后，通过LC-MS确定完全。在30分钟后，加入碳酸氢钠（19.13克，228毫摩尔）和MTBE（750毫升，温度至8℃），然后小心加入水（750毫升，早期还有轻微CO2释放），以使温度保持< 20℃。用另外的水（750毫升，总共1.5升，10 vol）和MTBE（750毫升，总共1.5升，10vol）洗涤到分液漏斗中，aq pH ~ 8。分离各层，用盐水（300毫升）洗涤有机层，并通过LC-MS检查各层。干燥（Na2SO4），浓缩至最小体积（401克总质量）并加入MeOH（3.0升，黄色溶液）。经30分钟加入水（1.5升），在已加入2 vol，300毫升水（不溶解）后用之前分离的结晶物质（0.1重量%，150毫克）接种。逐渐形成浆料，然后在已加入650毫升水后迅速变稠。在环境温度下搅拌30分钟后，过滤该白色浆料，用2:1 MeOH/水洗涤（300毫升浆料洗涤，300毫升置换洗涤）并在玻璃料上在真空下静置12小时。将MeOH（2.25升，15 vol）添加到湿滤饼中，剧烈搅拌30分钟以分散该浆料，然后经30分钟加入水（1.125升），搅拌另外15分钟并过滤，用2:1MeOH/水洗涤（300毫升置换洗涤）。在真空炉中在50℃下将该白色固体干燥至恒重，以产生(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸苄酯（173克，394毫摩尔，86 %收率）。Kf滴定显示253 ppm水。
步骤3
锌（47.0克，719毫摩尔）和DMF（325毫升）的浆料在2升3颈圆底烧瓶中在磁搅拌下搅拌。该灰色浆料在冰浴中冷却至16℃并加入碘（7.60克，29.9毫摩尔）（黄色至清澈上清液，立即从16放热至27℃）。冷却回10℃并在< 25℃下经10分钟逐份加入(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸苄酯（105克，240毫摩尔）。在20至25℃之间另外10分钟后，LCMS显示完全锌插入（insertion）（等分试样2N HCl淬灭）。一次性加入Pd2(dba)3（0.457克，0.499毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.410克，0.998毫摩尔）和2-(苄氧基)-4-碘酚（65.1克，200毫摩尔）（无放热）并在室温下搅拌（起点 = 2:30）。在1小时后，观察到放热至27℃，因此在室温水浴中冷却回20-25℃并搅拌整夜。在15小时40分钟后，LC-MS显示完全和彻底反应。加入MTBE（650毫升）和二氧化硅（65克），搅拌15分钟并过滤该灰色浆料，用MTBE（325+ 130毫升）洗涤该灰色固体。用饱和NH4Cl水溶液（325毫升，温度至27℃，少量H2释放，在pH~5-6下）和盐水（130毫升）洗涤该黄色滤液，干燥（Na2SO4），浓缩和FCC（800 g柱，50-100%DCM/庚烷，然后至10% MTBE/DCM；仅分离非极性高着色杂质和基线物质，HPLC pa%从91升级至93 pa%）产生浅棕色油形式的(S)-3-(3-(苄氧基)-4-羟基苯基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸苄酯（106克，207毫摩尔，104%收率）。1H NMR显示额外的物料（extra mass），主要是来自过量烷基锌在后处理过程中的质子化的CBz丙氨酸苄酯。不经进一步提纯即用于下一步骤，假设定量产量。
步骤4
(S)-3-(3-(苄氧基)-4-羟基苯基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸苄酯（102克，200毫摩尔）在ACN（510毫升）中的溶液在室温下搅拌并加入焦磷酸四苄酯（118克，220毫摩尔）。在冰浴中冷却并经10分钟加入DBU（45.2毫升，300毫摩尔），使温度保持在20至25℃之间。在30分钟后，LC-MS表明完全反应。加入MTBE（1.0升）和水（510毫升），分离各层（通过LCMS表明极少水损失）并用盐水（3 x 200毫升）洗涤有机层。干燥（Na2SO4）、浓缩和FCC（分成两份；各自在800 g柱上用25-75% MTBE/庚烷梯度洗脱提纯，然后合并）产生琥珀油形式的(S)-3-(3-(苄氧基)-4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)苯基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸苄酯（132克，171毫摩尔，86%收率）。
如来自实施例1的步骤5a完成左旋多巴4'-单磷酸酯的制备。
实施例7: 卡比多巴4'-单磷酸酯的另一合成
如下列方案7中所示制备卡比多巴4'-单磷酸酯：
方案7
具体而言，如下列步骤1至5中所述制备卡比多巴4'-单磷酸酯。
步骤1
在500毫升三颈圆底烧瓶中装入化合物1（25.04克，90毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)钯（1.23克，1.343毫摩尔）、三叔丁基鏻四氟硼酸盐（.875克，3.02毫摩尔）和搅拌棒。将热电偶、回流冷凝器和塞子置于该烧瓶的三个颈上。该烧瓶用氮气吹扫1小时。在此期间，在第二个烧瓶中装入二氧杂环己烷（200.0毫升）、2-甲基丙-2-烯-1-醇（8.30毫升，99毫摩尔）和N-环己基-N-甲基环己胺（30.0毫升，140毫摩尔），这一烧瓶用氮气鼓泡1小时。然后将该二氧杂环己烷溶液经套管转移到含有化合物1、钯和配体的烧瓶中。将该反应混合物加热至100℃ 1小时。此后，将该反应冷却至35℃并用乙酸乙酯（250毫升）和1.0 M HCl（250毫升）稀释。将该双相混合物搅拌10分钟并分相。从该反应器中除去有机溶液并送回水相。将乙酸乙酯（150毫升）添加到该水性物质中并将该混合物搅拌10分钟。从该反应中排出水层，并将原始乙酸乙酯送回反应器。这一合并的混合物用5% N-乙酰半胱氨酸/8%碳酸氢钠混合物洗涤（在搅拌下，2 x 10 min）。在每次洗涤后分离水性废物后，该黄色有机溶液经Celite®硅藻土过滤。有机反应混合物的Karl Fischer滴定表明水含量为3.3重量%。将该黄色有机溶液送回反应器并在加入亚硫酸氢钠（18.67克，179毫摩尔）时搅拌。将该反应混合物加热至40℃ 13小时。此后，过滤该沉淀物，该固体用乙酸乙酯（3 x 100毫升）洗涤以产生64.2%收率的白色固体。通过Q-NMR能谱学测定该物质的效价为60.0%。
步骤2a
向附带热电偶和顶置搅拌的500毫升三颈圆底烧瓶中装入化合物3（15.05克，63.3% w/w, 23.2摩尔）、碳酸氢钠（16.97克，202毫摩尔）、水（155毫升）和乙酸乙酯（140毫升）。所得双相悬浮液在25℃下剧烈搅拌。在原材料完全消耗后，将该反应转移到分液漏斗中并分离各层。有机层用盐水（75毫升）洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以提供白色固体形式的化合物2（6.22克，62.9%）。
步骤2b
向附带热电偶和顶置搅拌的250毫升三颈烧瓶中加入化合物2（6.29克，23.22毫摩尔），接着乙腈（63毫升）。然后在25℃下加入焦磷酸四苄酯（13.54克，24.38毫摩尔）。该反应在冰浴中冷却至2.1℃并将DBU（4.55毫升，30.2毫摩尔）逐滴添加到反应混合物中，所得溶液在2℃下搅拌。在原材料完全消耗后，该反应物料用水（65毫升）稀释并用MTBE（130毫升）萃取。合并的有机层用水（65毫升）、5%氯化钠溶液（30毫升）洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以提供黄色油形式的粗制化合物4（11.38克，92.4%）。
步骤3
向附带热电偶的500毫升三颈圆底烧瓶中加入(R)-5-(吡咯烷-2-基)-1H-四唑（0.15克，1.07毫摩尔）和乙腈（40毫升）。然后加入TFA（0.084毫升，1.07毫摩尔），接着(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二苄酯（8.25克，27.7毫摩尔）。然后经套管加入化合物4（11.4克，21.49毫摩尔）在乙腈（70毫升）中的溶液。所得溶液在25℃下搅拌。在原材料完全消耗后，该反应混合物用乙腈（88毫升）稀释并加入水（58毫升）以使产物沉淀。所得浆料在25℃下搅拌整夜，然后过滤和用28重量%水/乙腈（30毫升）洗涤以提供白色固体形式的化合物5（8.9克，50%收率）。
步骤4
100毫升三颈圆底烧瓶配备热电偶并装入化合物5（5.10克，6.15毫摩尔）、乙腈（50.0毫升）和二甲亚砜（DMSO）（1.00毫升，14.1毫摩尔）。搅拌该白色悬浮液，制备一水合磷酸二氢钠（1.78克，12.90毫摩尔）的2.0毫升水溶液并添加到该反应中。在这种添加后，经90秒逐滴加入亚氯酸钠（2.88克（80重量%），25.5毫摩尔）的2.0毫升水溶液。该浑浊反应物变成浅黄色和更深的黄色，并随着反应进行变清澈。在90分钟后，该反应用亚硫酸钠（1.60克，12.7毫摩尔）的6.0毫升水溶液淬灭。在加入亚硫酸盐后将该反应搅拌20分钟。此后将该反应倒入分液漏斗并用50毫升乙酸异丙酯和50毫升水冲洗该圆底烧瓶。分离水层和有机层。有机层用50毫升水洗涤。在摇振层时形成乳状液。此时，随后加入20毫升盐水并在乳状液消失时分离相。将另外50毫升乙酸异丙酯添加到该反应中，并将烧瓶置于旋转蒸发器上直至该反应混合物看起来浑浊。该反应混合物在蒸馏后的总体积为~10毫升。将反应烧瓶置于4℃冰箱中16小时。此时间后，收集形成的白色固体，用20毫升乙酸异丙酯洗涤并在真空中干燥以产生75.0%的化合物6的收率。
步骤5
在1加仑Parr反应器中装入5重量%折干计算的5% Pd/C（63.6% H2O，15.0克）、水（182毫升）和5重量%碳酸氢钠水溶液（215毫升）。向该水性催化剂浆料中加入化合物6（109克，85%效价）的THF溶液（1090毫升）。组装该反应器并用氮气惰性化，接着用氢气吹扫（4 x 30psig压力吹扫）。然后用氢气将该反应器再加压至30 psig。该反应器在25℃下剧烈搅拌至少1小时。在获得完全反应转化后，排出氢气并用氮气将该反应器惰性化。然后过滤该双相反应混合物以除去催化剂，接着用水（93毫升）冲洗。该双相反应混合物用MTBE（370毫升）稀释。将该混合物搅拌15分钟，然后使其沉降10分钟（注意产物包含在水层中）。分离各层并如上所述用MTBE（370毫升）洗涤水层。
使用足量的6 M HCl水溶液，将该溶液酸化至pH 1.9。用0.1重量%化合物7接种该水溶液以引发成核。将异丙醇（1326毫升）添加到该晶种浆料（seed slurry）中并在环境温度下混合至少5小时。过滤该浆料以收集产物，如果必要，将液体作为洗液再循环。用异丙醇（370毫升）洗涤该湿滤饼固体。该产物固体在漏斗上风干2小时。分离38.5克三水合物形式的化合物7（97.2%效价调节的收率）。
实施例8:左旋多巴3'-苯氧甲基酯的合成
如下列方案8中所示制备左旋多巴3'-苯氧甲基酯：
方案8
具体而言，如下列步骤1至6中所述制备左旋多巴3'-苯氧甲基酯。
步骤1
在25℃下向4-(苄氧基)-4-羟基苯甲醛，化合物1（10.0克，43.8毫摩尔）在乙腈（133毫升）中的溶液中加入磷酸二叔丁酯(氯甲基)酯（12.53克，46.0毫摩尔）。将反应混合物冷却至4℃并加入DBU（7.67克，50.4毫摩尔）。在该添加后，使反应混合物升温至室温（~20-25℃），然后加热至50℃ 39小时。在22小时后，将该反应混合物冷却至室温并用水（400毫升）淬灭和用MTBE（3x 100毫升）萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液（150毫升）、水（150毫升）、饱和氯化钠溶液（150毫升）洗涤并浓缩以提供化合物2（19.48克，49%纯度，50%收率）。该粗产物经过使用乙酸乙酯-己烷梯度的硅胶柱以提供8.08克化合物2（94%纯度，40%收率）。
步骤2
在0℃下向(+/-)-苄氧基羰基-α-膦酰甘氨酸三甲酯（5.35克，16.14毫摩尔）和磷酸2-(苄氧基)-5-甲酰基苯氧基)甲酯二叔丁酯，化合物2（6.78克，14.67毫摩尔）在70毫升DCM中的溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍（TMG）（2.0克，17.60毫摩尔）。将所得反应混合物在室温下搅拌整夜。第二天，该反应混合物用3x 35毫升水洗涤并浓缩以提供13.11克粗产物。该粗产物然后通过在硅胶上使用乙酸乙酯-己烷梯度的柱色谱法提纯以提供7.34克化合物3（81%纯度，62%收率）。
步骤3
向120毫升parr反应器中装入3-(4-(苄氧基)-3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)苯基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙烯酸甲酯，化合物3（7.34克，9.07毫摩尔）和1,2-双[(2S,5S)​-​2,5-​二乙基磷杂环戊基(phospholano)]​苯(1,5-环辛二烯)​铑(I)四氟硼酸盐（0.060克，0.091毫摩尔）和四氢呋喃（59.5毫升）。该混合物用H2吹扫并将该反应混合物在35℃下在100 psig H2下搅拌20小时。在20小时后，将反应混合物浓缩并通过在硅胶上使用乙酸乙酯-己烷梯度的柱色谱法提纯以提供5.44克化合物4（76%纯度，69%收率，98% ee）。
步骤4
向50毫升parr反应器中装入5% Pd/C (JM #9)（0.418克，2.311毫摩尔）。将(S)-3-(4-(苄氧基)-3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)苯基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯，化合物4（2.0克，2.311毫摩尔）溶解在四氢呋喃（15.2毫升）中。将这一溶液装入反应器并用氩气，接着H2吹扫。将反应混合物在室温下在50 psig H2下搅拌1小时。在1小时后，滤出催化剂并用THF洗涤。浓缩该溶液并通过在硅胶上使用乙酸乙酯-甲醇的柱色谱法提纯以提供1.04克化合物4（95%纯度，98%收率）。
步骤5
在5℃下向在10毫升DCM中的(S)-2-氨基-3-(3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)-4-羟基苯基)丙酸甲酯，化合物5（1.04克，2.34毫摩尔）中逐滴加入876微升（5.0当量）三氟乙酸。该反应混合物在25℃下搅拌直至完成。在60分钟后，原材料耗尽且产物从DCM层中胶化析出（gummed out）。用3毫升水从DCM层中萃取出产物化合物6。水层随后原样用于下一步骤。LC/MS [M+1]=322.1。
步骤6
在5℃下向在4毫升水中的(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3-((膦酰氧基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯，化合物6（752毫克，2.341毫摩尔）中经5分钟逐滴加入2.62毫升6 N NaOH至pH= 12.5。该反应混合物在25℃下搅拌直至完成。在60分钟后，该反应混合物用6N HCL酸化至pH=1.9。在保持1.9的pH的同时向这种溶液中加入IPA直至沉淀出产物。滤出产物化合物7并用IPA洗涤以提供630毫克，纯度90%。
实施例9:左旋多巴4'-苯氧甲基酯的合成
如下列方案9中所示制备左旋多巴4'-苯氧甲基酯：
方案9
具体而言，如下列步骤1至6中所述制备左旋多巴4'-苯氧甲基酯。
步骤1
在25℃下向3-(苄氧基)-4-羟基苯甲醛，化合物1（10.0克，43.8毫摩尔）在乙腈（133毫升）中的溶液中加入磷酸二叔丁基酯(氯甲基)酯（12.53克，46.0毫摩尔）。将反应混合物冷却至4℃并加入DBU（7.67克，50.4毫摩尔）。在该添加后，使反应混合物升温至室温（~20-25℃），然后加热至50℃ 22小时。在22小时后，将该反应混合物冷却至室温并用水（400毫升）淬灭和用MTBE（3x 100毫升）萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液（150毫升）、水（150毫升）、饱和氯化钠溶液（150毫升）洗涤并浓缩以提供化合物2（20.0克，70%纯度，73%收率）。该粗产物经过使用乙酸乙酯-己烷梯度的硅胶柱以提供8.77克化合物2（91%纯度，41%收率）。
步骤2
在0℃下向(+/-)-苄氧基羰基-α-膦酰甘氨酸三甲酯（5.51克，16.64毫摩尔）和 磷酸2-(苄氧基)-5-甲酰基苯氧基)甲酯二叔丁酯，化合物2（7.49克，15.13毫摩尔）在75毫升DCM中的溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍（2.09克，18.16毫摩尔）。将所得反应混合物在室温下搅拌整夜。第二天，该反应混合物用3x 35毫升水洗涤并浓缩以提供13.11克粗产物。该粗产物然后通过在硅胶上使用乙酸乙酯-己烷梯度的柱色谱法提纯以提供8.37克化合物3（85%纯度，72%收率）。
步骤3
向120毫升parr反应器中装入3-(3-(苄氧基)-4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)苯基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙烯酸甲酯（8.37克，10.85毫摩尔）和1,2-双[(2S,5S)​-​2,5-​二乙基磷杂环戊基(phospholano)]​苯(1,5-环辛二烯)​铑(I)四氟硼酸盐（0.072克，0.109毫摩尔）和四氢呋喃（70.5毫升）。该混合物用H2吹扫并将该反应混合物在35℃下在100 psig H2下搅拌20小时。在20小时后，将反应混合物浓缩并通过在硅胶上使用乙酸乙酯-己烷梯度的柱色谱法提纯以提供6.34克化合物4（78%纯度，69%收率，97% ee）。
步骤4
向50毫升parr反应器中装入5% Pd/C (JM #9)（0.429克，2.372毫摩尔）。将(S)-3-(3-(苄氧基)-4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)苯基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯，化合物4（2.0克，2.372毫摩尔）溶解在四氢呋喃（THF）（15.6毫升）中。将这一溶液装入反应器并用氩气，接着H2吹扫。将反应混合物在室温下在50 psig H2下搅拌1小时。在1小时后，滤出催化剂并用THF洗涤。浓缩该溶液并通过在硅胶上使用乙酸乙酯-甲醇的柱色谱法提纯以提供1.08克化合物4（94%纯度，99%收率）。
步骤5
在5℃下向在11毫升DCM中的(S)-2-氨基-3-(4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)-3-羟基苯基)丙酸甲酯，化合物5（1.08克，2.34毫摩尔）中逐滴加入901微升（5.0当量）三氟乙酸。该反应混合物在25℃下搅拌直至完成。在60分钟后，原材料耗尽且产物从DCM层中胶化析出(gummed out)。用3毫升水从DCM层中萃取出产物化合物6。水层随后原样用于下一步骤。LC/MS [M+1]=322.1。
步骤6
在5℃下向在3毫升水中的(S)-2-氨基-3-(3-羟基-4-((膦酰氧基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯，化合物6（752毫克，2.341毫摩尔）中经5分钟逐滴加入6 N NaOH至pH= 12.5。该反应混合物在25℃下搅拌直至完成。在60分钟后，该反应混合物用6N HCL酸化至pH=1.9。在保持1.9的pH的同时向这种溶液中加入IPA直至沉淀出产物。滤出产物化合物7并用IPA洗涤以提供850毫克，纯度88%。
实施例10:卡比多巴3'-苯氧甲基酯和卡比多巴4'-苯氧甲基酯的合成
如下列方案10中所示制备卡比多巴3'-苯氧甲基酯和卡比多巴4'-苯氧甲基酯：
方案10
具体而言，如下列步骤1至3中所述制备卡比多巴3'-苯氧甲基酯和卡比多巴4'-苯氧甲基酯。
步骤1- (S)-2-苄基-2-(1-(苄氧基)-3-(3-(苄氧基)-4-羟基苯基)-2-甲基-1-氧 代丙-2-基)肼甲酸苄酯（3'和4'的混合物）（化合物2）的制备
向500毫升圆底烧瓶中加入(S)-2-(2-((苄氧基)羰基)肼基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙酸化合物/四氢呋喃(1:1)，化合物1（10克，84重量%, 19.42毫摩尔）和100毫升DMF。加入碳酸铯（11.39克，35毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌15分钟。该混合物在冰浴中冷却。逐份加入苄基溴（7.38毫升，62.2毫摩尔）。该混合物在冰浴中搅拌整夜。过滤该浆料，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤。将该滤液与水混合，并分离各层。水层用甲基叔丁基醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。该粗产物通过使用220克二氧化硅柱（0-30%乙酸乙酯/庚烷）的快速色谱法提纯以提供无色稠油形式的化合物2（1.20克，9.8%）。
MS (ESI+) 631.1。
步骤2—(S)-2-苄基-2-(1-(苄氧基)-3-(3-(苄氧基)-4-(((双(苄氧基)磷酰基) 氧基)甲氧基)苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸苄酯（3'和4'的混合物）（化合物3）的 制备
向100毫升圆底烧瓶中加入磷酸(氯甲基)酯二苄酯（1.632克，4.99毫摩尔）、(S)-2-苄基-2-(1-(苄氧基)-3-(3-(苄氧基)-4-羟基苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸苄酯，化合物2（2.1克，3.33毫摩尔）和25毫升乙腈。该混合物在冰浴中冷却。加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（0.745毫升，4.99毫摩尔）并将该混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，该混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。该粗产物首先通过使用120克二氧化硅柱（0-50%乙酸乙酯/庚烷）的快速色谱法，接着通过RP-HPLC（60-100%乙腈/0.1% TFA/水，在Phenonemex C18 5u柱上）提纯以提供无色油形式的化合物3（247毫克，8%）。
LC/MS (APCI+) m/z= 921.2(M+H)。
步骤3—(S)-2-肼基-3-(3-羟基-4-((膦酰氧基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸（化合 物4）和(S)-2-肼基-3-(4-羟基-3-((膦酰氧基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸（化合物5）的制 备
在50毫升压力瓶中将(S)-2-苄基-2-(1-(苄氧基)-3-(3-(苄氧基)-4-(((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸苄酯，化合物3（240毫克，0.261毫摩尔）、10毫升四氢呋喃和5毫升水添加到20% Pd(OH)2/C，湿（50毫克，0.036毫摩尔）中。该混合物在50 psi和室温下搅拌1小时。过滤该反应混合物。将滤液与水混合，用甲基叔丁基醚萃取两次。水相通过冻干器干燥。该浓缩物通过RP-HPLC（(0-10% 0.1%甲酸/乙腈)/(0.1%甲酸/水)，在Kromacil Phenyl 3.0 cm IDx25 cm, 5u柱上）提纯。分离这两种异构体。收集的级分分别合并并通过冻干器干燥以提供化合物4和化合物5，各自为松散白色固体的形式。
实施例11: 卡比多巴4'-单磷酸酯甲基酯的合成
如下列方案11中所示制备卡比多巴4'-单磷酸酯甲基酯：
方案11
步骤1
在100毫升圆底烧瓶中装入(S)-3-(3-(苄氧基)-4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)苯基)-2-(1,2-双((苄氧基)羰基)肼基)-2-甲基丙酸（3.03克，3.59毫摩尔）(1)，DCC（.889克，4.31毫摩尔）、25毫升甲醇和搅拌棒。向这种搅拌的混合物中一次性加入4-(二甲基氨基)吡啶（88毫克，0.720毫摩尔）并将该反应搅拌另外48小时。在此时间后，在旋转蒸发器上除去溶剂以留下浅黄色残留物。将该残留物悬浮在乙腈（40毫升）中并在5℃下搅拌2小时。该悬浮液然后经硅胶垫过滤，用400毫升乙腈洗脱。在旋转蒸发器上除去乙腈以产生94%收率的浅黄色油，其直接用于下一步骤。LC/MS [M+H]: 859.40。
步骤2
在150毫升Parr反应器中装入5% Pd/C（0.794毫克，3.36毫摩尔）。该催化剂在水（4.83毫升）和5重量%碳酸氢钠水溶液（5.61毫升，3.36毫摩尔）中制浆。向这种浆料中加入(S)-1-(3-(3-(苄氧基)-4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)苯基)-1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼-1,2-二甲酸二苄酯（2.89克，3.36毫摩尔）(2)的四氢呋喃（29毫升）溶液。密封该反应器并用氩气（4 x 40 psig），然后H2（4 x 50 psig）吹扫。然后将该反应器再加压至50 psig H2并在环境温度下搅拌60分钟。在此时间后，该双相反应混合物经Celite®硅藻土过滤，使用水（2.2毫升）冲洗并过滤反应器中的残留物。该双相混合物用MTBE（8毫升）稀释，搅拌5分钟并倒入分液漏斗中。分离水层并用DCM（3 x 30毫升）洗涤。收集水层并在冻干器上干燥以产生68%收率的灰白色固体形式的化合物3。
实施例12:磷酸酯前药稳定性研究
1天稳定性研究
在稳定性研究中评估左旋多巴磷酸酯前药和卡比多巴磷酸酯前药。在环境储存条件下在一定的pH值范围内监测前药的水溶液（80 µg/mL）1天以验证在输注过程中剂量的可行性。下表12-A报道这一研究的结果，其证实这些前药在室温下经1天时期具有良好的稳定性。
表12-A: 稳定性研究（前药）
化合物 pH 1天后的剩余%
左旋多巴3'-磷酸酯 7.0 > 99%
左旋多巴4'-磷酸酯 7.0 > 99%
左旋多巴3', 4'-二磷酸酯 7.0 > 99%
卡比多巴3'-磷酸酯 6.5 > 94%
卡比多巴4'-磷酸酯 6.8 > 98%
卡比多巴3', 4'-二磷酸酯 6.8 > 97%
此外，在室温下监测合并各化合物的二磷酸酯（左旋多巴3', 4'-二磷酸酯35 mg/mL和卡比多巴3', 4'-二磷酸酯8.7 mg/mL）的溶液1天。这一样品用氮气吹扫以除去氧气。下表12-B报道这一研究的结果，其证实该组合溶液在室温下在氮气吹扫下经1天时期的良好稳定性。
表12-B:稳定性研究（二磷酸酯组合）
7天稳定性研究
此外，在室温下监测合并200 mg/mL的左旋多巴4'-单磷酸酯和50 mg/mL的卡比多巴4'-单磷酸酯的溶液7天。这些样品在用和不用氮气吹扫以除去氧气的情况下制备。下表12-C报道这一研究的结果，其证实该组合溶液在室温下经7天的良好稳定性。
表12-C:稳定性研究（4'单磷酸酯组合）
实施例13:磷酸酯前药溶解度研究
在溶解度研究中评估左旋多巴磷酸酯前药和卡比多巴磷酸酯前药。通过视觉评估测定磷酸酯前药在环境条件下在水中的溶解度值。表13-A报道该研究的结果，包括对左旋多巴和卡比多巴的测量值。
表13-A: 溶解度研究
化合物 pH 固态形式 溶解度(mg/mL)
左旋多巴 4 – 7 结晶 < 6
左旋多巴3'-磷酸酯 7.0 结晶 > 161
左旋多巴4'-磷酸酯 7.4 结晶 > 400
左旋多巴3', 4'-二磷酸酯 5.5 非晶 > 330
卡比多巴 4 – 7 结晶一水合物 < 4
卡比多巴3'-磷酸酯 7.1 非晶 > 96
卡比多巴4'-磷酸酯 7.4 非晶 >200
卡比多巴3', 4'-二磷酸酯 5.5 非晶 > 247
图1显示左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯与左旋多巴和卡比多巴相比提高的溶解度。
实施例14:肼释放研究
监测合并50 mg/mL的左旋多巴4'-单磷酸酯和12.5 mg/mL的卡比多巴4'-单磷酸酯的溶液的肼释放7天。这些溶液从pH 5至pH 8制备，用氮气吹扫以除去氧气并保持在室温下。如图2中所示，发现在大约7.4的pH下肼释放极大减少。为了比较，也测定Duopa®释放的肼量。如图3中所示，左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的4:1比率的溶液在大约7.4的pH下出乎意料地具有比Duopa®低得多的肼释放。
实施例15: 体外生物转化研究
在几个研究中评估左旋多巴磷酸酯前药体外生物转化成左旋多巴和卡比多巴磷酸酯前药体外生物转化成卡比多巴。简言之，左旋多巴和卡比多巴磷酸酯前药（2.5 ug/mL）用来自大鼠、小型猪或人类的组织匀浆或部分（fractions），包括血液、皮肤匀浆（3 mg/mL）、肝微粒体（1 mg/mL）、肝S9部分（1 mg/mL）、肾S9部分（1 mg/mL）和肠S9部分（1 mg/mL）温育。该反应混合物在37℃下温育在1至2小时内的5至6个时间点。在各时间点结束时，该反应混合物用2至3体积的5%三氯乙酸/水淬灭。在淬灭后，该混合物以3000 rpm离心20分钟，并通过LC-MS分析上清液以量化前药、左旋多巴或卡比多巴。通过监测时间依赖性前药消耗和相应左旋多巴或卡比多巴的形成，评估体外生物转化。
下表15-A报道了血液中的研究结果。在血液中，所有四种单磷酸酯前药在大鼠、小型猪和人类中快速脱磷酸，相应地时间依赖性形成左旋多巴或卡比多巴。一般而言，t1/2在小型猪中最短，其次是大鼠，然后是人类。卡比多巴和左旋多巴的二磷酸酯前药在大鼠血液中也分别以53分钟和6分钟的t1/2快速脱磷酸，相应地形成左旋多巴或卡比多巴。左旋多巴的二磷酸酯前药的脱磷酸在人类和小型猪血液中较慢，t1/2分别为138分钟和125分钟。在小型猪和人类血液温育中都观察到左旋多巴的相应时间依赖性形成。但是，卡比多巴的二磷酸酯前药在小型猪和人类血液中没有脱磷酸。在血液温育中没有观察到卡比多巴的形成。
表15-A:体外生物转化研究（血液）
下表15-B报道皮肤匀浆中的研究结果。在皮肤匀浆中，四种单磷酸酯前药以114分钟至992分钟的t1/2缓慢脱磷酸，相应地形成左旋多巴或卡比多巴。两种二磷酸酯前药在大鼠、小型猪和人类的皮肤匀浆中稳定。在温育中没有观察到左旋多巴或卡比多巴的形成。
表15-B: 体外生物转化研究（皮肤匀浆）
在人类肝微粒体中，四种前药（左旋多巴的3'-磷酸酯和二磷酸酯前药，和卡比多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前药）稳定，没有观察到左旋多巴或卡比多巴的形成。
在大鼠、小型猪和人类的肝S9部分中，四种前药（左旋多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前药和卡比多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前药）稳定，没有观察到左旋多巴或卡比多巴的形成。
在大鼠和人类的肾S9部分中，四种前药（左旋多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前药和卡比多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前药）稳定，没有观察到左旋多巴或卡比多巴的形成。
下表14-C报道了在肠S9部分中的研究结果。在大鼠和人类的肠S9部分中，四种前药（左旋多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前药和卡比多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前药）快速脱磷酸。t1/2看起来在人类肠S9中比在大鼠肠S9中短。在用大鼠或人类肠S9部分温育前药中观察到左旋多巴或卡比多巴的相应时间依赖性形成。结果表明大鼠和人类肠道中的显著磷酸酶活性。
表15-C: 体外生物转化研究（肠S9部分）
实施例16: 大鼠中的药代动力学研究
在大鼠药代动力学研究中评估左旋多巴磷酸酯前药体内转化成左旋多巴和卡比多巴磷酸酯前药体内转化成卡比多巴，其中该前药静脉或皮下给药于大鼠。作为比较，进行使用左旋多巴和卡比多巴的大鼠药代动力学研究以助于评估该前药的体内转化。研究设计和左旋多巴和卡比多巴的测得暴露量（measured exposures）分别概括在表16-A和16-B中。简言之，静脉或皮下给予由三只雄性Sprague-Dawley大鼠构成的组(1) 在水溶液中的左旋多巴和卡比多巴，或(2) 在水溶液中的各自前药。在24小时内的多个时间点收集血样到含有NaAsO4、EDTA和抗坏血酸的收集管中。从血液中分离血浆并用2至3体积的5%三氯乙酸/水施以蛋白质沉淀，接着离心。对上清液施以LC-MS分析以量化前药、左旋多巴或卡比多巴。
表16-A: 大鼠中的体外暴露（左旋多巴）
表16-B: 大鼠中的体外暴露（卡比多巴）
通过由给予前药获得的左旋多巴或卡比多巴的体内暴露与由独自给予左旋多巴或卡比多巴获得的体内暴露的比较，估算该前药转化成相应左旋多巴或卡比多巴的体内转化率大于66%。
实施例17:左旋多巴二磷酸酯/卡比多巴二磷酸酯比率研究
在大鼠药代动力学研究中评估卡比多巴二磷酸酯与左旋多巴二磷酸酯的各种剂量比对左旋多巴的稳态水平的影响。在该研究中，大鼠接受左旋多巴二磷酸酯（固定剂量）和卡比多巴二磷酸酯（各种剂量）一起在水溶液中的组合的16小时皮下输注。简言之，给予由三只雄性Sprague-Dawley大鼠构成的组不同剂量比的左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯的组合。表17-A提供该研究设计的概要。一开始经1分钟给予大鼠1 mL/kg剂量体积的皮下推注（bolus）剂量。在1.5小时后，经随后的14.5小时以10 mL/kg的剂量体积给予持续输注剂量。在推注剂量后0.25、0.5、1、6、16和20小时收集血样。以与实施例16中所述相同的方式处理血样。收集血样的单独等分试样以测量肼。
表17-A: 大鼠中的前药比率研究的研究设计
在各剂量组中在1小时至16小时持续输注期间，左旋多巴和卡比多巴水平都良好保持。图4提供在给予不同比率的二磷酸酯前药的组合后左旋多巴血浓度的时间-浓度曲线。图5提供在给予不同比率的二磷酸酯前药的组合后卡比多巴血浓度的时间-浓度曲线。
下表17-B报道了左旋多巴(“LD”)和卡比多巴(“CD”)的测得稳态血浓度。图6图示相同数据。左旋多巴二磷酸酯与卡比多巴磷酸酯的比率对左旋多巴的稳态水平具有显著影响。例如，在仅给予左旋多巴二磷酸酯后，左旋多巴在6小时的平均血浆浓度（C6h）为0.164 μg/mL。当以50:1的剂量比给予左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯的组合时，左旋多巴在6小时的平均血浆浓度（C6h）提高到0.55 μg/mL。当以1:1的剂量比给予左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯的组合时，左旋多巴在6小时的平均血浆浓度（C6h）进一步提高到1.47μg/mL。在所有组中，肼水平都低于定量限（0.5 ng/mL）。
表17-B: 左旋多巴和卡比多巴（不同前药比率）的稳态水平
组 在6h 的LD浓度(μg/mL) 在6h的CD浓度(μg/mL)
仅LD 0.164 0
LD 50:1 0.55 0.006
LD 15:1 0.52 0.03
LD 7.5:1 1 0.103
LD 4:1 0.99 0.175
LD 1:1 1.47 0.734
实施例18:大鼠中的左旋多巴4'-单磷酸酯/卡比多巴4'-单磷酸酯药代动力学研 究
在大鼠药代动力学研究中评估4:1比率的左旋多巴4'-单磷酸酯/卡比多巴4'-磷酸酯对左旋多巴的稳态水平的影响。
16-小时皮下输注
在这一研究中，一开始经1分钟以60/14 mg/kg的剂量通过皮下推注给予大鼠4:1剂量比的左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯一起在水溶液中的组合。在1.5小时后，经随后的14.5小时以300/71 mg/kg的剂量通过持续输注再给予该组合。在给药后1、0.25、1、6、16和24小时收集血样。以与实施例15中所述相同的方式处理血样。收集血样的单独等分试样以测量肼。图7提供在给予4:1比率的4'-单磷酸酯前药组合后左旋多巴和左旋多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。如图7中所示，4:1左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的持续皮下输注提供左旋多巴的高全身水平（例如~10 µg/mL），这符合和/或超过如图8中所示用Duopa®实现的血浆水平（例如~3 µg/mL）。卡比多巴在输注期间保持~1µg/mL的稳态浓度。剩余左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的暴露分别是左旋多巴和卡比多巴的~22%和~8%。这些剂量在大鼠中耐受良好，并且在大鼠血浆样品中没有检测到肼。图9提供在给予4:1比率的4'-单磷酸酯前药组合后卡比多巴和卡比多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。
7天24小时皮下输注
在这一研究中，大鼠接受4:1剂量比的左旋多巴(LD)4'-单磷酸酯和卡比多巴(CD)4'-单磷酸酯一起在水溶液中的组合的24小时皮下输注7天。下表18-A报道在各种量的4:1比率的左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯下测得的左旋多巴稳态浓度。
表18-A: 左旋多巴的稳态浓度水平
前药剂量LD-4'-磷酸酯/CD-4'-磷酸酯(mg/kg) 左旋多巴Css (µg/mL)
100/25 2.18±0.3
300/75 9.36±1.9
750/187.5 35.2±13.5
实施例19:小型猪中的左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯药代动力学研究
在小型猪药代动力学研究中评估卡比多巴二磷酸酯体内转化成卡比多巴，其中该前药在水溶液中皮下给药于由三只小型猪构成的组。作为比较，也进行卡比多巴的药代动力学研究以助于评估该卡比多巴前药的体内转化。表19-A报道测得的卡比多巴暴露。基于卡比多巴暴露，卡比多巴二磷酸酯转化成卡比多巴的估算体内转化率为大约100%。
表19-A: 小型猪中的体内卡比多巴暴露
所给化合物 给药途径 剂量(mg/kg) 卡比多巴AUCO-8h(ng.hr/mL) 估算转化率%（基于卡比多巴AUC）
卡比多巴的3',4'-二磷酸酯前药 SC 8.5 6870 100
卡比多巴 SC 2 1610 -
在小型猪药代动力学研究中评估卡比多巴二磷酸酯与左旋多巴二磷酸酯的各种剂量比对左旋多巴的稳态水平的影响。在该研究中，小型猪接受指定剂量比的左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯一起在水溶液中的组合的16小时皮下输注。在各剂量比后接着清洗期（wash-out period）。该研究设计概括在下表19-B中并类似于之前描述的大鼠研究的设计，只是没有一开始的皮下推注剂量。在给药后1、2、4、6、8、10、14、16和24小时收集血样。以与实施例12中所述相同的方式处理血样。收集血样的单独等分试样以测量多巴胺。
表19-B: 小型猪中的前药比率研究的研究设计
图10提供在给予不同比率的二磷酸酯前药的组合后左旋多巴血浓度的时间-浓度曲线。在小型猪血浆样品中没有检测到多巴胺。
实施例20:小型猪中的15:1左旋多巴4'-单磷酸酯/卡比多巴4'-单磷酸酯药代动 力学研究
在小型猪药代动力学研究中评估15:1比率的左旋多巴4'-单磷酸酯/卡比多巴4'-磷酸酯对左旋多巴的稳态水平的影响。
在这一研究中，小型猪接受15:1剂量比的左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯一起在水溶液中的组合的16小时皮下输注而没有一开始的推注剂量。剂量分别是48/3.2 mg/kg的左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯。在给药后1、3、6、8、10、14和24小时收集血样。以与实施例12中所述相同的方式处理血样。收集血样的单独等分试样以测量肼。表20-A提供小型猪中的左旋多巴4'-单磷酸酯和左旋多巴的测得暴露的概要。
表20-A
图11提供在给予15:1比率的4'-单磷酸酯前药组合后左旋多巴和左旋多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。如图11中所示，15:1左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-磷酸酯的持续皮下输注提供左旋多巴的高全身水平（例如~5.5 µg/mL），这符合和/或超过如图8中所示用Duopa®实现的血浆水平（例如~3 µg/mL）。左旋多巴的血浆浓度随时间提高并在给药后~10小时接近稳态。在~5.5 µg/mL下实现稳态左旋多巴血浆浓度。剩余左旋多巴4'-单磷酸酯的暴露是左旋多巴暴露的~10%。在给药后~3小时卡比多巴血浆浓度达到稳态，稳态浓度为~0.2 µg/mL。剩余卡比多巴4'-单磷酸酯的暴露是卡比多巴暴露的~22%。这些剂量在小型猪中耐受良好，并且在小型猪血浆样品中没有检测到肼。图12提供在给予15:1比率的4'-单磷酸酯前药组合后卡比多巴和卡比多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。
实施例21:犬中的左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯药代动力学研究
在这一研究中，犬接受4:1剂量比的左旋多巴(LD)4'-单磷酸酯和卡比多巴(CD)4'-单磷酸酯一起在水溶液中的组合的24小时皮下输注。下表21-A报道在各种量的4:1比率的左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯下测得的左旋多巴（L-多巴）稳态浓度。没有死亡并且所有犬只存活到研究结束。(LD) 4'-单磷酸酯和卡比多巴(CD) 4'-单磷酸酯药物耐受良好。在400/100 mg/kg中试验项目相关的临床表现包括两只犬都呕吐，这在给药间隔期间早期发生。左旋多巴和卡比多巴4'-单磷酸酯前药中的临床病理学发现包括在400/100mg/kg下轻微提高的嗜中性粒细胞和单核细胞计数；给予>200/50 mg/kg的动物的轻微降低的甘油三酯；给予>200/50 mg/kg的动物的轻微提高的胆红素；在所有剂量下提高的尿比重；在400/100 mg/kg下最低限度提高的尿磷/肌酐比和磷排泄分数。结论：以最多400/100mg/kg的剂量给予左旋多巴(LD)4'-单磷酸酯和卡比多巴(CD)4'-单磷酸酯没有造成不利结果。这得出18.3 µg/mL的左旋多巴浓度和2.88 µg/mL的卡比多巴浓度。
表21-A: 左旋多巴的稳态浓度水平
前药剂量LD-4'-单磷酸酯/CD-4'-单磷酸酯(mg/kg) 左旋多巴Css (µg/mL) 卡比多巴Css (µg/mL)
100/25 2.13 0.673
200/50 5.08 1.47
400/100 18.3 2.88
实施例22: 磷负荷
当给予大鼠左旋多巴二磷酸酯/卡比多巴二磷酸酯前药组合物（即二磷酸酯组合物）时，在≥300/75 mg/kg/天的剂量下血磷增加。在给予左旋多巴4'-单磷酸酯/卡比多巴4'-单磷酸酯组合物（即单磷酸酯组合物）的大鼠中在高达750/187.5 mg/kg/天的剂量下没有出现血磷的这种升高。
实施例23:安全性和耐受性
研究在注射部位的局部刺激和疼痛。
局部耐受性：
在兔子中使用LD/CD二磷酸酯在200/50 mg/mL浓度下的静脉、静脉旁和皮下推注评估注射时的疼痛。注射当时和经过24小时观察，没有注射部位疼痛或局部组织刺激的迹象。在以最多125 mg/mL的浓度给予LD二磷酸酯的单剂SC推注的大鼠中或在以200/50 mg/mL皮下输注LD/CD二磷酸酯24小时的小型猪中，没有表明局部不耐受的不良临床表现或显微结果。
在大鼠中的7天SC输注研究中，对于LD/CD二磷酸酯或LD/CD单磷酸酯，当分别以41/10和75/18.75 mg/mL输注分别18或24小时/天时，没有输注部位刺激或不耐受的迹象。当向犬类皮下输注LD/CD单磷酸酯（200/50 mg/mL）24小时时，在注射部位没有明显可见的刺激。累积数据证实在同一部位输注24小时时，低的注射疼痛或局部组织刺激的风险。
啮齿动物毒性：
在水溶液中用左旋多巴和卡比多巴二磷酸酯前药一起进行7天IV输注毒性研究。连续7天每天给予Sprague-Dawley大鼠（n=5/性别/组）80/20、240/60或720/180 mg/kg的剂量18小时。尽管720/180 mg/kg组中的大鼠表现出血清磷的增加，但除了体重损失和摄食量减少外，没有观察到不良临床表现、临床病理学或组织病理学结果。720/180 mg/kg的左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯前药剂量带来15.2 µg/mL的左旋多巴血浆浓度。
也在水溶液中用左旋多巴和卡比多巴二磷酸酯前药一起进行7天SC输注毒性研究。连续7天每天给予Sprague-Dawley大鼠（n=5/性别/组）100/25、300/75或750/187.5 mg/kg的剂量18小时。尽管300/75中的雄性大鼠和750/187.5 mg/kg组中的雄性和雌性大鼠表现出血清磷的增加，但除了体重损失和摄食量减少外，没有观察到不良临床表现、临床病理学或组织病理学结果。750/187.5 mg/kg的剂量带来19.6 µg/mL的左旋多巴血浆浓度。
也在水溶液中用左旋多巴和卡比多巴混合单磷酸酯一起进行7天SC输注毒性研究。连续7天每天给予雄性Sprague-Dawley大鼠（n=4或5/组）100/25、300/75或750/187.5mg/kg的剂量24小时。750/187.5 mg/kg组中的大鼠表现出包括攻击行为和活动增加的临床表现。这些发现足够显著表明它们影响SC导管放置和效力并且一些动物在完成整个给药方案前退出研究。300/75 mg/kg组在研究结束时的平均体重相对于第1天给药开始时降低-18%。没有对血清或尿磷酸酯的显著影响并且没有不良临床病理学或组织病理学结果。在300/75 mg/kg组中，左旋多巴血浆浓度为9.4 µg/mL。
实施例24: 左旋多巴和左旋多巴4'-单磷酸酯、卡比多巴和卡比多巴4'-单磷酸酯 的稳态暴露以及磷日负荷的人体预测
用于人体预测的关键因素包括：
1) 线性人体药代动力学；
2) 在临床前动物中观察到的平均生物转化率下（左旋多巴4'-单磷酸酯0.9和卡比多巴4'-单磷酸酯0.7）估算前药在人体中的生物转化率；
3) 单磷酸酯前药在皮下(SC)给药后的高生物利用率（F）（左旋多巴4'-单磷酸酯0.75和卡比多巴4'-单磷酸酯0.65）；
4) 来自前药的磷酸酯释放在SC给药后完成。单磷酸酯前药和活性药物的预计PK参数显示在表24-A中。
表24-A. 单磷酸酯前药和活性药物的预计人体PK参数
CLp, 血浆清除率；SC: 皮下；F: 生物利用率。
使用点估算值，如表24-B中所示，150/38 mg/hr（左旋多巴4'-单磷酸酯 /卡比多巴4'-单磷酸酯）持续SC输注的模拟提供3000 ng/ml的左旋多巴稳态浓度(Css)，具有427毫克/天的磷负荷。
表24-B. 左旋多巴4'-单磷酸酯、左旋多巴、卡比多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴的PK参数的点估算
左旋多巴4'-单磷酸酯的水溶解度可高达> 300 mg/mL。每天一个20毫升管瓶的给药溶液（dose solution）可提供每天> 6000 mg的左旋多巴4'-单磷酸酯，假设线性人体药代动力学，这可提供> 5 ug/mL的左旋多巴Css。
实施例25: 结晶卡比多巴-4'-单磷酸酯三水合物制备
将95毫克非晶卡比多巴-4'-单磷酸酯样品称入8毫升管瓶中并用200微升水溶解。在所有固体溶解后加入500微升异丙醇。在加入异丙醇后该溶液变浑浊。该浑浊悬浮液使用磁搅拌棒在室温下搅拌15分钟。然后加入200微升IPA。将该浆料搅拌1小时，然后过滤。该湿滤饼用1毫升IPA洗涤。将该固体风干整夜，然后第二天通过粉末X-射线衍射（PXRD）分析。结晶卡比多巴-4'-单磷酸酯三水合物的PXRD图显示在图17中。
实施例26a: 结晶卡比多巴-4'-单磷酸酯二水合物制备
将420毫克卡比多巴-4'-单磷酸酯三水合物称入20毫升管瓶中。将8.4毫升正丁醇添加到该管瓶中并将内容物在30℃下用磁搅拌棒搅拌整夜。分离湿滤饼样品并通过PXRD分析。结晶卡比多巴-4'-单磷酸酯二水合物的PXRD图显示在图18中。
实施例26b: 结晶卡比多巴-4'-单磷酸酯二水合物制备
将103毫克非晶卡比多巴-4'-单磷酸酯称入4毫升管瓶中。加入200微升水。在所有固体溶解后，加入500微升异丙醇，并且该溶液在室温下使用磁搅拌棒搅拌。30分钟后，在管瓶中观察到固体。此时加入200微升IPA并将该浆料再搅拌30分钟。然后分离固体并分析湿滤饼的PXRD图。该湿滤饼的PXRD图与图18中所示的PXRD图一致。
实施例27: 结晶卡比多巴-4'-单磷酸酯脱水物制备
在DVS Advantage的配衡铝盘（Surface Measurement Systems Ltd, Alperton,United Kingdom）上加载大约10毫克卡比多巴-4'-单磷酸酯三水合物。对该样品施以在25℃下的下列湿度条件：30-0-90-0-30%相对湿度（RH），以10% RH间隔。对于各步骤，dm/dt（质量变化 vs 时间变化）标准是经5分钟0.001%和30分钟的最小dm/dt时间和120分钟的最大dm/dt。分析过程中的氮气流速为200 cc/min。后DVS样品在PXRD分析前保持在30% RH下。结晶卡比多巴-4'-单磷酸酯脱水物的PXRD图显示在图19中。
实施例28: 结晶左旋多巴-3'-单磷酸酯制备
根据上述实施例1（步骤1、2、3、4b、5b）制备结晶左旋多巴-3'-单磷酸酯。结晶左旋多巴-3'-单磷酸酯的PXRD图显示在图15中。
实施例29: 无水结晶左旋多巴-4'-单磷酸酯(i)制备
根据上述实施例5制备无水结晶左旋多巴-4'-单磷酸酯(i)。无水结晶左旋多巴-4'-单磷酸酯(i)的PXRD图显示在图13中。
实施例30: 无水结晶左旋多巴-4'-单磷酸酯(ii)制备
将204毫克无水左旋多巴-4'-单磷酸酯(i)称入4毫升管瓶中。加入1毫升二甲亚砜和1毫升水。所得浆料在24℃下搅拌。然后过滤固体，风干并通过PXRD分析。无水结晶左旋多巴-4'-单磷酸酯(ii)的PXRD图显示在图14中。
实施例31: 结晶卡比多巴-3'-单磷酸酯(i)制备
将100毫克非晶卡比多巴-3'-单磷酸酯称入4毫升管瓶中。加入300微升水。一旦固体溶解，加入600微升异丙醇。所得清澈溶液在室温下用磁搅拌棒搅拌直至从溶液中沉降出固体。加入300微升异丙醇并将该悬浮液搅拌15分钟。然后过滤该悬浮液，所得固体在真空炉中在室温下干燥。通过PXRD分析干燥的固体。结晶卡比多巴-3'-单磷酸酯(i)的PXRD图显示在图20中。
实施例32: 结晶卡比多巴-3'-单磷酸酯(ii)制备
将25毫克卡比多巴-3'-单磷酸酯(i)称入2毫升管瓶中。加入100微升水以溶解固体。将该管瓶置于Crystal 16仪器（Avantium Technologies, Amsterdam, Netherlands）中并在用磁搅拌棒搅拌的同时施以下列加热/冷却循环：以10℃/h斜升至50℃，保持4小时，以20℃/hr斜降至-15℃，保持4小时，以10℃/h斜升至50℃，保持4小时，以10℃/h斜降至-15℃，保持4小时，以10℃/h斜升至50℃，保持4小时，以5℃/h斜降至-15℃，保持4小时，以10℃/h斜升至25℃，保持直至PXRD分析。然后过滤固体并通过PXRD分析湿滤饼。结晶卡比多巴-3'-单磷酸酯(ii)的PXRD图显示在图21中。
实施例33: 结晶卡比多巴-3',4'-二磷酸酯钠盐制备
将46毫克非晶卡比多巴3',4'-二磷酸酯和5.6毫克氢氧化钠丸粒溶解在500微升二甲亚砜和200微升水中。加入400毫克IPA。然后将该溶液加热至35℃，然后使其冷却至室温。该溶液用磁搅拌棒搅拌直至沉淀出针晶。然后滤出固体并通过PXRD分析。结晶卡比多巴-3',4'-二磷酸酯钠盐的PXRD图显示在图22中。
实施例34: 结晶左旋多巴-3',4'-二磷酸酯三水合物制备
将62.1毫克非晶左旋多巴3',4'-二磷酸酯称入2毫升管瓶中。加入200微升水以溶解固体。将该管瓶置于Crystal 16仪器（Avantium Technologies, Amsterdam, Netherlands）中并在用磁搅拌棒搅拌的同时施以下列加热/冷却循环：以10℃/h斜升至50℃，保持4小时，以20℃/hr斜降至-15℃，保持4小时，以10℃/h斜升至50℃，保持4小时，以10℃/h斜降至-15℃，保持4小时，以10℃/h斜升至50℃，保持4小时，以5℃/h斜降至-15℃，保持4小时，以10℃/h斜升至25℃，保持直至PXRD分析。然后过滤固体并通过PXRD分析湿滤饼。结晶左旋多巴-3',4'-二磷酸酯三水合物的PXRD图显示在图16中。
或者，也可以使用乙酸乙酯、异丙醇、水饱和乙酸乙酯、甲乙酮、丙酮、四氢呋喃、甲苯、2-甲基THF、二氯甲烷、叔-三丁基胺、乙酸异丁酯、1,4-二氧杂环己烷作为溶剂以结晶出左旋多巴-3',4'-二磷酸酯三水合物。也可以使用溶剂的下列1:1体积比混合物：丙酮/水、乙酸异丙酯/庚烷。
X.其它实施方案
实施方案1. 药物组合产品，其包含在结构上符合式(I)的第一化合物：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；和
在结构上符合式(II)的第二化合物：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
实施方案2. 实施方案1的药物组合产品，其中所述第一化合物是
。
实施方案3. 实施方案1或2的药物组合产品，其中所述第二化合物是
。
实施方案4. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物或其可药用盐和所述第二化合物或其可药用盐存在于分开的药物组合物中或都存在于同一药物组合物中。
实施方案5. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物或其可药用盐与所述第二化合物或其可药用盐的重量比为大约1:1至大约1:50，优选大约1:2至大约1:15，优选大约1:4至大约1:10，更优选大约1:4。
实施方案6. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物或其可药用盐在大约中性pH的水溶液中具有至少大约200 mg/ml的溶解度，且所述第二化合物或其可药用盐在大约中性pH的水溶液中具有至少大约400 mg/ml的溶解度。
实施方案7. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述组合产品是适合胃内、皮下、肌内、空肠内、口服、鼻内或静脉给药的水性组合产品。
实施方案8. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述组合产品是适合皮下给药的水性组合产品。
实施方案9. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-a)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-a)的化合物：
或其可药用盐。
实施方案10. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-b)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-a)的化合物：
或其可药用盐。
实施方案11. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-c)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-a)的化合物：
或其可药用盐。
实施方案12. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-a)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-b)的化合物：
或其可药用盐。
实施方案13. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-b)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-b)的化合物：
或其可药用盐。
实施方案14. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-c)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-b)的化合物：
或其可药用盐。
实施方案15. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-a)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-c)的化合物：
或其可药用盐。
实施方案16. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-b)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-c)的化合物：
或其可药用盐。
实施方案17. 前述实施方案任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-c)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-c)的化合物：
或其可药用盐。
实施方案18. 治疗需要治疗的对象的帕金森病的方法和/或为患有帕金森病的对象提供补救疗法的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的根据前述实施方案任一项的药物组合产品。
实施方案19. 实施方案18的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物在分开的药物组合物中给药于对象，或所述第一化合物和所述第二化合物在包含该第一化合物和该第二化合物的同一药物组合物中给药于对象。
实施方案20. 实施方案18或19的方法，其中所述方法包括所述第一化合物和所述第二化合物的胃内、皮下、空肠内、口服、鼻内、肌内或静脉给药。
实施方案21. 实施方案18-20任一项的方法，其中所述方法包括所述第一化合物和所述第二化合物的皮下给药。
实施方案22. 实施方案18-21任一项的方法，其中所述方法包括所述第一化合物和所述第二化合物经至少大约12小时基本持续给药。
实施方案23. 实施方案18-22任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:1至大约1:50。
实施方案24. 实施方案18-23任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:2至大约1:15。
实施方案25. 实施方案18-24任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:4至大约1:10。
实施方案26. 实施方案18-25任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:4。
实施方案27. 实施方案18-26任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:7.5。
实施方案28. 实施方案18-27任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:10。
实施方案29. 实施方案18-28任一项的方法，其中所述第一化合物选自
且所述第二化合物选自
。
实施方案30. 实施方案18-29任一项的方法，其进一步包括给予所述对象另一种抗帕金森剂。
实施方案31. 实施方案18-30任一项的方法，其中所述药物组合产品是水性组合产品。
实施方案32. 实施方案31的方法，其中所述水性药物组合产品通过胃内、皮下、肌内、鼻内、空肠内、口服或静脉给药法给药。
实施方案33. 实施方案31或32的方法，其中所述水性药物组合产品通过皮下给药法给药。
实施方案34. 在结构上符合式(I)的化合物：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
实施方案35. 实施方案34的化合物或可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是氢；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
实施方案36. 实施方案34或35的化合物或可药用盐，其中R1和R2各自独立地为氢或-P(O)(OH)2；R6是氢；且R1和R2之一是-P(O)(OH)2。
实施方案37. 实施方案34或35的化合物或可药用盐，其中R1和R2各自独立地为氢或–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是氢；且条件是R1和R2之一是–R5–O–P(O)(OH)2。
实施方案38. 实施方案34的化合物或可药用盐，其中R1和R2各自独立地为氢、–P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是C1-C2-烷基；且条件是R1和R2之一是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
实施方案39. 实施方案34–36任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-a)：
。
实施方案40. 实施方案34–36任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-b)：
。
实施方案41. 实施方案34–36任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-c)：
。
实施方案42. 实施方案34、35或37任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-d)：
。
实施方案43. 实施方案34、35或37任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-e)：
。
实施方案44. 实施方案34或38任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-f)：
。
实施方案45. 在结构上符合式(II)的化合物：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
实施方案46. 实施方案45的化合物或盐，其中R3和R4各自独立地为氢或–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是氢；且条件是R3和R4之一是–R5–O–P(O)(OH)2。
实施方案47. 实施方案45或46的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(II-d)：
。
实施方案48. 实施方案45或46的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(II-e)：
。
实施方案49. 药物组合物，其包含在结构上符合式(I)的第一化合物：
或其可药用盐和可药用载体，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
实施方案50. 实施方案49的药物组合物，其中所述第一化合物在结构上符合式(I-a)：
。
实施方案51. 实施方案49的药物组合物，其中所述第一化合物在结构上符合式(I-b)：
。
实施方案52. 实施方案49的药物组合物，其中所述第一化合物在结构上符合式(I-c)：
。
实施方案53. 实施方案49-52任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含在结构上符合式(II)的第二化合物：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和–R5–O–P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或–R5–O–P(O)(OH)2。
实施方案54. 实施方案53的药物组合物，其中所述第二化合物在结构上符合式(II-a)：
。
实施方案55. 实施方案53的药物组合物，其中所述第二化合物在结构上符合式(II-b)：
。
实施方案56. 实施方案53的药物组合物，其中所述第二化合物在结构上符合式(II-c)：
。
实施方案57. 实施方案37-44任一项的药物组合物，其中所述第一化合物与所述第二化合物的重量比为大约1:1至大约1:50，优选大约1:2至大约1:15，再更优选大约1:4至大约1:10。
实施方案58. 实施方案49-57任一项的药物组合物，其中所述第一化合物与所述第二化合物的重量比为大约1:4。
实施方案59. 实施方案49-57任一项的药物组合物，其中所述第一化合物与所述第二化合物的重量比为大约1:7.5。
实施方案60. 实施方案49-57任一项的药物组合物，其中所述第一化合物与所述第二化合物的重量比为大约1:10。
实施方案61. 实施方案49-60任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含水并适合输注。
实施方案62. 药盒，其包含实施方案1-17任一项的药物组合产品。
实施方案63. 药盒，其包含实施方案49-62任一项的药物组合物。
实施方案64. 化合物，其选自
。
实施方案65. 通过粉末X-射线衍射确认的左旋多巴4'-单磷酸酯的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物是：
在粉末X-射线衍射图中在10.261±0.20、12.053±0.20、13.759±0.20、14.932±0.20、16.147±0.20、16.718±0.20、17.34±0.20、19.254±0.20、20.654±0.20、22.078±0.20、23.599±0.20、24.198±0.20、25.898±0.20、26.338±0.20和27.117±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的无水结晶左旋多巴4'-单磷酸酯(i)；或
在粉末X-射线衍射图中在8.468±0.20、10.234±0.20、11.821±0.20、13.084±0.20、13.503±0.20、15.48±0.20、15.848±0.20、16.513±0.20、18.447±0.20、19.346±0.20、20.239±0.20、21.139±0.20、24.221±0.20、24.865±0.20、25.647±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的无水结晶左旋多巴4'-单磷酸酯(ii)。
实施方案66. 结晶左旋多巴3'-单磷酸酯，其在粉末X-射线衍射图中在8.662±0.20、11.286±0.20、15.079±0.20、15.678±0.20、16.786±0.20、17.288±0.20、18.438±0.20、19.682±0.20、20.946±0.20、22.188±0.20、22.671±0.20、23.088±0.20、24.144±0.20、24.744±0.20和25.383±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰。
实施方案67. 结晶左旋多巴3'4-二磷酸酯三水合物，其在粉末X-射线衍射图中在7.118±0.20、10.342±0.20、11.355±0.20、12.161±0.20、14.201±0.20、17.36±0.20、17.632±0.20、19.196±0.20、19.444±0.20、20.83±0.20、21.504±0.20、22.491±0.20、23.085±0.20、24.487±0.20和25.11±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰。
实施方案68. 通过粉末X-射线衍射确认的卡比多巴4'-单磷酸酯的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物是：
在粉末X-射线衍射图中在7.484±0.20、10.05±0.20、11.971±0.20、13.085±0.20、14.923±0.20、16.095±0.20、16.85±0.20、17.359±0.20、17.635±0.20、19.269±0.20、19.544±0.20、21.842±0.20、22.578±0.20、22.921±0.20和23.822±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的结晶卡比多巴4'-单磷酸酯三水合物；
在粉末X-射线衍射图中在7.925±0.20、10.28±0.20、12.344±0.20、15.002±0.20、15.841±0.20、16.158±0.20、17.565±0.20、18.506±0.20、19.058±0.20、19.473±0.20、19.702±0.20、20.188±0.20、20.668±0.20、22.37±0.20和24.167±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的结晶卡比多巴4'-单磷酸酯二水合物；或
在粉末X-射线衍射图中在9.492±0.20、10.528±0.20、15.356±0.20、15.907±0.20、16.165±0.20、17.933±0.20、18.737±0.20、19.429±0.20、21.176±0.20和22.626±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的结晶卡比多巴4'-单磷酸酯脱水物。
实施方案69. 通过粉末X-射线衍射确认的卡比多巴3'-单磷酸酯的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物是：
在粉末X-射线衍射图中在9.171±0.20、13.539±0.20、14.23±0.20、15.589±0.20、15.979±0.20、18.394±0.20、18.832±0.20、19.315±0.20、22.143±0.20和22.81±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的结晶卡比多巴3'-单磷酸酯(i)；或
在粉末X-射线衍射图中在4.433±0.20、8.917±0.20、9.654±0.20、13.192±0.20、15.288±0.20、15.747±0.20、17.886±0.20、19.291±0.20、20.554±0.20和21.797的2θ值处表现出至少一个特征峰的结晶卡比多巴3'-单磷酸酯(ii)。
实施方案70. 结晶卡比多巴3'4-二磷酸酯钠盐，其在粉末X-射线衍射图中在5.852±0.20、6.861±0.20、7.338±0.20、11.159±0.20、11.729±0.20、12.953±0.20、13.714±0.20、14.381±0.20、14.686±0.20、15.479±0.20、16.676±0.20、17.179±0.20、17.592±0.20、18.861±0.20和20.305±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰。
要理解的是，上述详述和附随实施例仅是示例性的并且无意限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求及其等同物限定。
所公开的实施方案的各种变动和修改是本领域技术人员显而易见的。可以在不背离其精神和范围的情况下做出这样的变动和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、组合物、制剂或使用方法相关的那些。

Claims (70)

1.药物组合产品，其包含在结构上符合式(I)的第一化合物：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2；和
在结构上符合式(II)的第二化合物：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
2.权利要求1的药物组合产品，其中所述第一化合物是
。
3.权利要求1或2的药物组合产品，其中所述第二化合物是
。
4.权利要求1-3任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物或其可药用盐和所述第二化合物或其可药用盐存在于分开的药物组合物中或都存在于同一药物组合物中。
5.权利要求1-4任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物或其可药用盐与所述第二化合物或其可药用盐的重量比为大约1:1至大约1:50，优选大约1:2至大约1:15，优选大约1:4至大约1:10，更优选大约1:4。
6.权利要求1-5任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物或其可药用盐在大约中性pH的水溶液中具有至少大约200 mg/ml的溶解度，且所述第二化合物或其可药用盐在大约中性pH的水溶液中具有至少大约400 mg/ml的溶解度。
7.权利要求1-6任一项的药物组合产品，其中所述组合产品是适合胃内、皮下、肌内、空肠内、口服、鼻内或静脉给药的水性组合产品。
8.权利要求1-7任一项的药物组合产品，其中所述组合产品是适合皮下给药的水性组合产品。
9.权利要求1-8任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-a)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-a)的化合物：
或其可药用盐。
10.权利要求1-9任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-b)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-a)的化合物：
或其可药用盐。
11.权利要求1-10任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-c)的化合物
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-a)的化合物：
或其可药用盐。
12.权利要求1-11任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-a)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-b)的化合物：
或其可药用盐。
13.权利要求1-12任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-b)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-b)的化合物：
或其可药用盐。
14.权利要求1-13任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-c)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-b)的化合物：
或其可药用盐。
15.权利要求1-14任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-a)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-c)的化合物：
或其可药用盐。
16.权利要求1-15任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-b)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-c)的化合物：
或其可药用盐。
17.权利要求1-16任一项的药物组合产品，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-c)的化合物：
或其可药用盐；且所述第二化合物是在结构上符合式(II-c)的化合物：
或其可药用盐。
18.治疗需要治疗的对象的帕金森病的方法和/或为患有帕金森病的对象提供补救疗法的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的根据权利要求1-17任一项的药物组合产品。
19.权利要求18的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物在分开的药物组合物中给药于对象，或所述第一化合物和所述第二化合物在包含该第一化合物和该第二化合物的同一药物组合物中给药于对象。
20.权利要求18或19的方法，其中所述方法包括所述第一化合物和所述第二化合物的胃内、皮下、空肠内、口服、鼻内、肌内或静脉给药。
21.权利要求18-20任一项的方法，其中所述方法包括所述第一化合物和所述第二化合物的皮下给药。
22.权利要求18-21任一项的方法，其中所述方法包括所述第一化合物和所述第二化合物经至少大约12小时基本持续给药。
23.权利要求18-22任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:1至大约1:50。
24.权利要求18-23任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:2至大约1:15。
25.权利要求18-24任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:4至大约1:10。
26.权利要求18-25任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:4。
27.权利要求18-26任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:7.5。
28.权利要求18-27任一项的方法，其中给予的第一化合物与给予的第二化合物的重量比为大约1:10。
29.权利要求18-28任一项的方法，其中所述第一化合物选自
且所述第二化合物选自
。
30.权利要求18-29任一项的方法，其进一步包括给予所述对象另一种抗帕金森剂。
31.权利要求18-30任一项的方法，其中所述药物组合产品是水性组合产品。
32.权利要求31的方法，其中所述水性药物组合产品通过胃内、皮下、肌内、鼻内、空肠内、口服或静脉给药法给药。
33.权利要求31或32的方法，其中所述水性药物组合产品通过皮下给药法给药。
34.在结构上符合式(I)的化合物：
或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
35.权利要求34的化合物或可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是氢；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
36.权利要求34或35的化合物或可药用盐，其中R1和R2各自独立地为氢或-P(O)(OH)2；R6是氢；且R1和R2之一是-P(O)(OH)2。
37.权利要求34或35的化合物或可药用盐，其中R1和R2各自独立地为氢或-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是氢；且条件是R1和R2之一是-R5-O-P(O)(OH)2。
38.权利要求34的化合物或可药用盐，其中R1和R2各自独立地为氢、-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是C1-C2-烷基；且条件是R1和R2之一是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
39.权利要求34–36任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-a)：
。
40.权利要求34–36任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-b)：
。
41.权利要求34–36任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-c)：
。
42.权利要求34、35或37任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-d)：
。
43.权利要求34、35或37任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-e)：
。
44.权利要求34或38任一项的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(I-f)：
。
45.在结构上符合式(II)的化合物：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
46.权利要求45的化合物或盐，其中R3和R4各自独立地为氢或-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C2-烷基；R6是氢；且条件是R3和R4之一是-R5-O-P(O)(OH)2。
47.权利要求45或46的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(II-d)：
。
48.权利要求45或46的化合物或盐，其中所述化合物在结构上符合式(II-e)：
。
49.药物组合物，其包含在结构上符合式(I)的第一化合物：
或其可药用盐和可药用载体，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
50.权利要求49的药物组合物，其中所述第一化合物在结构上符合式(I-a)：
。
51.权利要求49的药物组合物，其中所述第一化合物在结构上符合式(I-b)：
。
52.权利要求49的药物组合物，其中所述第一化合物在结构上符合式(I-c)：
。
53.权利要求49-52任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含在结构上符合式(II)的第二化合物：
或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
54.权利要求53的药物组合物，其中所述第二化合物在结构上符合式(II-a)：
。
55.权利要求53的药物组合物，其中所述第二化合物在结构上符合式(II-b)：
。
56.权利要求53的药物组合物，其中所述第二化合物在结构上符合式(II-c)：
。
57.权利要求37-44任一项的药物组合物，其中所述第一化合物与所述第二化合物的重量比为大约1:1至大约1:50，优选大约1:2至大约1:15，再更优选大约1:4至大约1:10。
58.权利要求49-57任一项的药物组合物，其中所述第一化合物与所述第二化合物的重量比为大约1:4。
59.权利要求49-57任一项的药物组合物，其中所述第一化合物与所述第二化合物的重量比为大约1:7.5。
60.权利要求49-57任一项的药物组合物，其中所述第一化合物与所述第二化合物的重量比为大约1:10。
61.权利要求49-60任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含水并适合输注。
62.药盒，其包含权利要求1-17任一项的药物组合产品。
63.药盒，其包含权利要求49-61任一项的药物组合物。
64.化合物，其选自
。
65.通过粉末X-射线衍射确认的左旋多巴4'-单磷酸酯的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物是：
在粉末X-射线衍射图中在10.261±0.20、12.053±0.20、13.759±0.20、14.932±0.20、16.147±0.20、16.718±0.20、17.34±0.20、19.254±0.20、20.654±0.20、22.078±0.20、23.599±0.20、24.198±0.20、25.898±0.20、26.338±0.20和27.117±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的无水结晶左旋多巴4'-单磷酸酯(i)；或
在粉末X-射线衍射图中在8.468±0.20、10.234±0.20、11.821±0.20、13.084±0.20、13.503±0.20、15.48±0.20、15.848±0.20、16.513±0.20、18.447±0.20、19.346±0.20、20.239±0.20、21.139±0.20、24.221±0.20、24.865±0.20、25.647±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的无水结晶左旋多巴4'-单磷酸酯(ii)。
66.结晶左旋多巴3'-单磷酸酯，其在粉末X-射线衍射图中在8.662±0.20、11.286±0.20、15.079±0.20、15.678±0.20、16.786±0.20、17.288±0.20、18.438±0.20、19.682±0.20、20.946±0.20、22.188±0.20、22.671±0.20、23.088±0.20、24.144±0.20、24.744±0.20和25.383±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰。
67.结晶左旋多巴3'4-二磷酸酯三水合物，其在粉末X-射线衍射图中在7.118±0.20、10.342±0.20、11.355±0.20、12.161±0.20、14.201±0.20、17.36±0.20、17.632±0.20、19.196±0.20、19.444±0.20、20.83±0.20、21.504±0.20、22.491±0.20、23.085±0.20、24.487±0.20和25.11±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰。
68.通过粉末X-射线衍射确认的卡比多巴4'-单磷酸酯的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物是：
在粉末X-射线衍射图中在7.484±0.20、10.05±0.20、11.971±0.20、13.085±0.20、14.923±0.20、16.095±0.20、16.85±0.20、17.359±0.20、17.635±0.20、19.269±0.20、19.544±0.20、21.842±0.20、22.578±0.20、22.921±0.20和23.822±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的结晶卡比多巴4'-单磷酸酯三水合物；
在粉末X-射线衍射图中在7.925±0.20、10.28±0.20、12.344±0.20、15.002±0.20、15.841±0.20、16.158±0.20、17.565±0.20、18.506±0.20、19.058±0.20、19.473±0.20、19.702±0.20、20.188±0.20、20.668±0.20、22.37±0.20和24.167±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的结晶卡比多巴4'-单磷酸酯二水合物；或
在粉末X-射线衍射图中在9.492±0.20、10.528±0.20、15.356±0.20、15.907±0.20、16.165±0.20、17.933±0.20、18.737±0.20、19.429±0.20、21.176±0.20和22.626±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的结晶卡比多巴4'-单磷酸酯脱水物。
69.通过粉末X-射线衍射确认的卡比多巴3'-单磷酸酯的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物是：
在粉末X-射线衍射图中在9.171±0.20、13.539±0.20、14.23±0.20、15.589±0.20、15.979±0.20、18.394±0.20、18.832±0.20、19.315±0.20、22.143±0.20和22.81±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰的结晶卡比多巴3'-单磷酸酯(i)；或
在粉末X-射线衍射图中在4.433±0.20、8.917±0.20、9.654±0.20、13.192±0.20、15.288±0.20、15.747±0.20、17.886±0.20、19.291±0.20、20.554±0.20和21.797的2θ值处表现出至少一个特征峰的结晶卡比多巴3'-单磷酸酯(ii)。
70.结晶卡比多巴3'4-二磷酸酯钠盐，其在粉末X-射线衍射图中在5.852±0.20、6.861±0.20、7.338±0.20、11.159±0.20、11.729±0.20、12.953±0.20、13.714±0.20、14.381±0.20、14.686±0.20、15.479±0.20、16.676±0.20、17.179±0.20、17.592±0.20、18.861±0.20和20.305±0.20的2θ值处表现出至少一个特征峰。
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