JPH02138A - Ｌ‐ドーパ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なＬ−ドーパ誘導体に関し、さらに詳し
くは、医薬の分野、特にはパーキンソン病又はパーキン
ソン症候群と呼称される一連の疾患の治療・処置におい
て有用な、Ｌ−ドーパ誘導体及びその酸付加塩、その製
造法並びにその用途に関するものである。

皿米鬼玖亙 り一ドーパは、パーキンソン病の直接の病因である脳内
ドーパミンの減少を補う前駆物質として開発され、主と
して経口投与により、パーキンソン病及びパーキンソン
症候群に伴う各種症状の治療及び改善に劇的な効果をも
たらした。Ｌ−ドーパは現在においても、該領域におけ
る最も重要な薬剤であるが、近年、特にその長期投与例
が増えるにつれ、種々の問題点が指摘されるようになっ
た。即ち、それは不随意運動（ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）
の出現、薬効時間の短縮、効果の減弱及び Ｗｅａｒｉｎｇ　Ｏｆｆ現象等であり、これらは程度の
差こそあれ、Ｌ−ドーパを長期に服用した殆んど全ての
患者に出現する。不随意運動とは、顎部を中心に四肢及
び頚部等にみられる舞踏病あるいはアテトーゼ様の異常
運動を言い、これは主としてＬ−ドーパの血中濃度が高
い場合に出現しやすく、この予防法としてＬ−ドーパの
゛投与回数を増やして１回の投与量を減らしたり、Ｌ−
ドーパの投与量そのものを減らすことが行なわれている
。

またＩＮｅａｒｉｎｇ　Ｏｆｆ現象とは、Ｌ−ドーパの
血中４２度に平衡して症状の回復及び悪化を繰り返すも
ので、その予防法としてＬ−ドーパの投与回数を増やし
て血中のＬ−ドーパ濃度の変動を少なくするのが有効で
ある。この他、薬効の持続時間の短３、宿及び就眠後覚
醒時の早朝硬直（ｅａｒｌｙ　ｍｏｒｎｉｎｇｓｔｉｆ
ｆｎｅｓｓ／ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）等の問題も、Ｌ−
ドーパの血中からの速やかな消失又は減少に起因するこ
とが指摘されており［ヨーロピアン・ジャーナル・クリ
ニカル・ファーマコロジー（Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　）第２５巻、第６９頁（１９
８３年）及びエクスペリエンシア（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔ
ｉａ）第４０巻、第１１６５頁（１９８４年）等参照］
、これら問題点を解消するには、血中Ｌ−ドーパ濃度の
急激な上昇を抑えて変動の少ない長期に持続するＬ−ド
ーパ血中濃度を達成することが有効である ［ニューロロジイ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）第３４巻、第
１１３１頁（１９８４年）、同第３６巻、第７３９頁（
１９８６年）及びニュー・イングランド・ジャーナル・
メディシン（Ｎ、Ｅｎｇ、Ｊ、Ｍｅｄ、）第３０巻、第
４８４頁（１９８４年）等参照］。

Ｌ−ドーパは、それ自体患者に投与されると急激な血中
Ｌ−ドーパ濃度の上昇を来たし、またその持続時間も短
かいため、上記の問題点に対処することが困難である。

このため臨床的には、現在多い時には１日７回以上にも
及ぶ頻回投与や静脈内への持続注入等の試みが行なわれ
ているが、これ等は患者にとって大きな負担となること
は明らかである。

Ｌ−ドーパの各種誘導体、特に体内でのＬ−ドーパへの
変換を前提としたＬ−ドーパのプロトラップ化の試みは
過去にも数多く行なわれているが、Ｌ−ドーパの血中濃
度の持続及びそれに伴う薬効の持続化に臨床上成功した
例はない［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ。

Ｍｅｄ、　　Ｃ＋＋ｅｍ、）第２０巻、第１４３５頁（
１９７７年）、同第２９巻、第６８７頁（１９８６年）
、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）
第２０巻、第４５９頁（１９８５年）、特開昭４７−９
５６７号公報（英国特許第１３４７３７５号公報の関連
特許）、同４７−３１９４９号公報、同４８−７２１５
０号公報（英国特許第１３７８４１９号公報の関連特許
）及び米国特許３９３９２５３号公報等参照コ。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、Ｌ−ドーパの投与に伴う急激且つ過度
の血中Ｌ−ドーパ濃度の上昇による副作用を抑え、長時
間にわたり臨床上有効な血中濃度を維持し、さらには変
動の少ないＬ−ドーパの体内動態を達成することにより
、Ｌ−ドーパに関する治療上の諸問題を解決し、その医
薬としての価値を高めんとすることである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、前記の問題点を解決するためにＬ−ドー
パのプロドラッグ化について鋭意研究した結果、後記式
［１］で表されるＬ−ドーパのモノカテコールエステル
体が、その投与時における急激且つ過度の血中Ｌ−ドー
パ濃度の上昇を来たさず、長時間にわたり臨床上有効な
血中濃度を維持し、さらには変動の少ないＬ−ドーパの
体内動態を与えることを見い出して本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式 ［式中、Ｒ′及びＲ′の一方は水素原子を示し且つ他方
は式：Ｒ−ＧＯ−（式中、Ｒはアルキル基、アルケニル
基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換され
ていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアラル
キル基、低級アルコキシ基又は置換されていてもよいア
ラルキルオキシ基を示す）で表される基を示すコで表さ
れるＬ−ドーパ誘尋体及びその酸付加塩、その製造法並
びにパーキンソン病の処置におけるその用途を提供する
ものである。

次に１本明細書の記載において、言及される本発明の範
囲内に包含される各種用語及びその適当な例について以
下に説明する。

「アルキル基」は、直鎖状又は分岐状であることができ
、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、５ｅ
ｅ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基
、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘ
キサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナ
デシル基、２．４．４−トリメチルペンチル基等の炭素
数１ないし１９個のアルキル基が挙げられ、これらの中
、分岐状アルキル基としては、特に、インプロピル基、
５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、インペンチル
基、５ｅＣ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオ
ペンチル基等の炭素数３ないし５個のアルキル基が好ま
しく、他方、直鎖状アルキル基としては、ヘプチル基、
オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデ
シル基、トリデシル基等の炭素数４ないし１５個、殊に
７ないし１３個のアルキル基が好ましい。

「アルケニル基」もまた分岐鎖を有していてもよく、例
えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、
１．３−ブタジェニル基、８−ヘブタデシエニル基、８
．１１−へブタデカジェニル基、８．１１゜１４−へブ
タデカジェニル基又は４．７．１０．１３−ノナデカテ
トラエニル基等の炭素数２ないし１９個のアルケニル基
が挙げられる。

「置換されていてもよいシクロアルキル基Ｊとしては、
例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロへブチル基等の３貝
ないし７貝のシクロアルキル基が挙げられ、これらシク
ロアルキル基は炭素数１ないし４個のアルキル基、炭素
数１ないし４個のアルコキシ基、ハロゲン原子等から選
ばれるｌ又は２個の置換基で置換されていてもよい、そ
のように置換されたシクロアルキル基の具体例には、１
−メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプ
ロピル基、１−メチルシクロブチル基、２゜２−ジメチ
ルシクロブチル基、１−メチルシクロペンチル基、２．
２−ジメチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキ
シル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、１−メチ
ルシクロへブチル基、２．２−ジメチルシクロへブチル
基等が包含される。しかして、本発明において好適な「
置換されていてもよいシクロアルキル基」としては、■
又は２個の炭素数１ないし４個のアルキル基により置換
されていてもよい３貝ないし６員のシクロアルキル基、
特にシクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基、
シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基等の１個の
炭素数１ないし４個のアルキル基により置換されていて
もよい３Ｒないし６貝のシクロアルキル基が挙げられる
。

「置換されていてもよいフェニル基」におけるベンゼン
環上の置換基としては、炭素数１ないし４個のアルキル
基、炭素数１ないし４個のアルコキシ基、ハロゲン原子
等から選ばれる１又は２個の置換基であることができ、
かかる置換されていてもよいフェニル基の例としては、
例えばフェニル基、４−メチルフェニル、４−メトキシ
フェニル基、３．４−ジメトキシフェニル基、４−クロ
ロフェニル基、４−フルオロフェニル基等が挙げられ、
特にフェニル基が好ましい。

「置換されていてもよいアラルキル基」には。

典型的には、置換されていてもよいフェニル部分が上記
の意味を有する、置換されていてもよいフェニルアルキ
ル基が含まれ、例えばベンジル基、４−メチルベンジル
基、４−メトキシベンジル基、３゜４−ジメトキシベン
ジル基、４−クロロベンジル基。

フェネチル基又はα−メチルベンジル基等の炭素数７な
いし１２個のアラルキル基が挙げられ、特にベンジル基
が好ましい。

「低級アルコキシ基」は、直鎖状及び分岐状のいずれの
タイプのものであってもよく、例えばメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基
、イソブトキシ基、５ｅｅ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等の
炭素数１ないし６個からなるアルコキシ基が挙げられる
。

「置換されていてもよいアラルキルオキシ基」の置換さ
れていてもよいアラルキル部分は上記の意味を有し、例
えばベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、
２−メトキシベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオ
キシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、４−クロロベ
ンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、α−メチルベン
ジルオキシ基等の炭素数７ないし１２個のアラルキルオ
キシ基が挙げられる。

「ハロゲン原子Ｊにはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が
含まれる。

前記式Ｈ］においてＲ’及びＲ１のいずれか一方のみが
アシル基（Ｒ−ＧＯ−）を表わし他方は水素原子である
が、本発明においては、Ｒ′が水素原子であり且つＲ′
、がアシル基（Ｒ−Ｃｏ−）を表わす式［１］の化合物
、即ち、下記式 ［式中、Ｒは前記の意味を有する］で表される化合物の
方が一般的には好適である。

本発明により提供される式［１］の化合物において好適
な群には、Ｒが分岐状の炭素数３ないし５個のアルキル
基、直鎖状の炭素数４ないし１５個のアルキル基、又は
１又は２個の炭素数１ないし４個のアルキル基により置
換されていてもよい３員ないし６員のシクロアルキル基
を表わす式［１］の化合物が挙げられ、中でも、Ｒが分
岐状の炭素数３ないし５個のアルキル基、又は１個の炭
素数１ないし４個のアルキル基により置換されていても
よい３員ないし６員のシクロアルキル基を表わす式［１
］の化合物が好適である。

さらに好適な化合物は、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基、シク
ロプロピル基又は１−メチルシクロプロピル基である式
［＋１の化合物である。

式［１］の化合物は存在するアミノ基に基因し酸付加塩
の形で存在することができ、そのような酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸
との塩、又は例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、メタンスルホン酸若しくはトリフルオロ酢
酸等の有機酸との塩等が挙げられ、特に製薬学的に許容
される酸付加塩が好ましい。

本発明により提供される前記式［１］の化合物及びその
塩は、適宜保護されていてもよいＬ−ドーパに、 一般式 ％式％［］ ［式中、Ｑは脱離基を示し、Ｒは前記の意味を有する］
で表されるアシル化剤を作用させ、その後存在する保護
基を除去し、そして必要に応じて、生成する一般式［１
］のＬ−ドーパ誘導体を酸付加塩に変えることにより製
造することができる。

ここで「適宜保護されていてもよいＬ−ドーパ」とは、
下記式 で示されるＬ−ドーパの反応性官能基であるカルボキシ
ル基、アミノ基及び／又はカテコール部分に存在する２
個の水酸基の一方（即ち、アシル化を希望しない方の水
酸基）が、ペプチド化学の分野でそれ自体既知の保護基
により保護されていてもよいＬ−ドーパを意味する。か
くして、アミノ基の保護基としては、例えばベンジル基
、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等
が挙げられ、また、カルボキシル基の保護基としては、
例えばベンジル基、ベンズヒドリル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基等が挙げられ、
さらに水酸基の保護基には、例えばベンジル基、メトキ
シメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基等が包含される。

上記式［ｌ１１１のＬ−ドーパへの上記の如き保護基の
導入はペプチド化学の分野における常法に従い行なうこ
とができる。

しかし、上記式［Ｉ１１］のＬ−ドーパと式［■コのア
シル化剤との反応は、アシル化剤の使用量その他の反応
条件を選ぶことにより、Ｌ−ドーパの反応性官能基を保
護しなくても充分に進行するので、工程経済的には、Ｌ
−ドーパは未保護の状態で使用するのが好都合である。

一方、上記式［ＩＩ］のアシル化剤における脱離基（Ｑ
）は、カルボン酸のエステル形成性反応性誘導体く例え
ばハライド、酸無水物等）の酸残基部分であることがで
き、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；エト
キシカルボニルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニル
オキシ基、インプロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ
基、インブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、シク
ロプロパンカルボニルオキシ基、■−メチルシクロプロ
パンカルボニルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられ
る。

適宜保護されていてもよいＬ−ドーパと式［■］のアシ
ル化剤との反応は、通常、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、トリフルオロ酢酸又はそれ
らの混合溶媒等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、約
−２０℃ないし約１００℃、好ましくは約−１Ｏ℃ない
し約７０℃の反応温度で行なうことができる。反応は、
該アシル化剤の種類、反応温度及び溶媒の種類等により
左右されるが、通常３０分ないし４８時間で終了する。

式［ＩＩ］のアシル化剤の使用量は、原料のＬ−ドーパ
が保護されたものであるかどうか、或いは該アシル化剤
の種類及び反応条件等により異なり一概には言うことは
できないが、一般に適宜保護されていてもよいＬ−ドー
パ１モルに対して０．８モルないし１０モルの範囲内で
あることができる。

特に、カテコール部分の２つの水酸基が保護されていな
いＬ−ドーパ（そのカルボキシル基及び／又はアミノ基
は適宜保護されていてもよい）を出発原料として用いる
場合、カテコール部分のジアシル化を抑制するため、式
［ｎ］のアシル化剤の使用量は、上記Ｌ−ドーパ１モル
に対して約０．９ないし約１．１モルの範囲内とするこ
とが望ましく、そして好ましくは実質的に等モル量で使
用する。

また、アミノ基が保護されていないＬ−ドーパ（そのカ
ルボキシル基及び／又は水酸基の１つは保護されていて
もよい）、殊に未保護のＬ−ドーパを出発原料として使
用する場合には、アシル化反応は該Ｌ−ドーパ１モル当
り少なくとも１モル、好ましくは、１．１モルないし１
０モルの酸の存在下に行なうのが好都合である。使用し
得る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸若しくはリン酸等の無機酸；
例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
メタンスルホン酸若しくはトリフルオロ酢酸等の有機酸
が挙げられる。

一方、アミノ基が保護されているＬ−ドーパを出発原料
として用いる場合には、アシル化反応は塩基の存在下に
反応を行なうことが好ましく、使用し得る塩基としては
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；例え
ばトリエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基が使
用できる。

かかる塩基の使用量には特に制限はないが、一般には、
上記Ｌ−ドーパ１モル当り工ないし２モル程度が適当で
ある。

原料の反応系への添加方法の一態様として、適宜保護さ
れていてもよいＬ−ドーパを前記の溶媒に溶解又は懸濁
した液に、必要ならば塩基又は酸を添加し、攪拌下で該
アシル化剤を１０分ないし１時間を要して滴下する方法
が用いられる。

以下余白 また、予めアシル化剤を調製しておく必要がある場合に
は、予め調製されたアシル化剤に適宜保護されていても
よいＬ−ドーパの溶液若しくは懸濁液を滴下する方法も
用いつる。

以上の方法により得られる本発明の式［＋］の目的化合
物中に保護基が存在する場合には、その保護基に適した
公知の方法により該保護基を除去することができる０例
えばＬ−ドーパのカルボキシル基、アミノ基又はカテコ
ール部分の一方の水酸基がベンジル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、ニトロベンジル基等により保護されてい
る場合には、パラジウム−炭素の如き水素添加触媒の存
在下での接触還元により除去することができる。また、
Ｌ−ドーパの反応性官能基がｔｅｒｔ−ブチル基、メト
キシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル基等で保護されている場合
には、例えば水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ア
ニソール等の溶媒中で塩酸又はトリフルオロ酢酸等の酸
で処理することにより除去することができる。

以上の方法により生成する本発明の式［１コの目的化合
物の反応液からの単離ｒ＋製は、それ自体公知の方法に
より行なうことができる０例えば反応液にエチルエーテ
ル、石油エーテル、ヘキサン又はイソプロピルエーテル
等の有機溶媒を加えて結晶を析出させ、この結晶を濾取
後、例えば水、メタノール、エタノール、プロパツール
、イソプロパツール、テトラヒドロフラン、アセトン、
エチルエーテル又はそれらの混合溶媒により再結晶する
か、さらには生成物が酸付加塩の場合は、該結晶を水に
溶解又は懸濁後、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
等の塩基でｐＨ５〜６に調整し。

結晶を濾取後、必要に応じて水−イソプロパツール等か
らなる溶媒系で再結晶するか、又は反応液にエチルエー
テル、石油エーテル、ヘキサン若しくはイソプロピルエ
ーテルを加えて沈殿物を析出させ、　この沈殿物を水に
溶解後、ダイヤイオンＨＰ−２０Ｒ（三菱化成社製）又
はアンバーライト　ＸＡＤＲ（アンバーライト社製）等
の非極性吸着樹脂を担体とするカラムクロマトグラフィ
ーにより分離精製し、次いで濃縮して結晶化することに
より精製することができる。なお、必要に応じて、前記
の方法を適宜組み合せて行なうことも可能である。

かくして得られる式［ＨのＬ−ドーパ誘導体は、必要に
より、前述した如き無機酸又は有機酸で処理することに
より、酸付加塩に変えることができる。

以上の本発明の化合物の製造において原料として使用さ
れるＬ−ドーパは１例えばケミカル・ファーマシューテ
イカル・ブリチン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｎ＋。

Ｂｕｌｌ、）第１０巻、第６５７頁（１９６２年）、ヘ
ルベチ力・キミカ・アクタ（Ｉｌｅｌｖ、ＣｈｉＩｌｌ
、Ａｃｔａ）第５６巻、第１７０８頁（１９７０年）及
び特開昭４７−９５７６号公報（英国特許第１３４７３
７５号公報の関連特許）等に記載の方法並びにそれに準
する方法等により容易に入手可能である。

以上の製造法により得られる本発明の式［ＩＩの化合物
、即ちＬ−ドーパのモノＯ−アシル体は、通常結晶状態
では、単一の３−〇−アシル体あるいは４−〇−アシル
体として存在するが、溶液中では、そのアシル基は３位
と４位の水酸基の間で容易に転移するため混合物として
存在するのが普通である。

本発明のＬ−ドーパのモノ　０−アシル体及びその酸付
加塩は優れた抗パーキンソン病活性を有しており、パー
キンソン病処置剤として有用である。本発明のＬ−ドー
パのモノ　Ｏ−アシル体を該処置剤として使用する場合
、該化合物は経口又は非経口投与に適した通常の製剤上
の有機又は無機の担体又は希釈剤と共に該化合物を含む
通常の製薬掌上の調製物の形で製剤され、該調製物は非
経口的又は経口的に投与することができる。これらの製
薬掌上の調製物は通常の有機又は無機の無毒性の不活性
担体又は希釈剤１例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チ
タン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウ
モロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白
色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水
リン酸ナトリウム、無水リン酸カルシウム、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸
エステル、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネ
シウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルア
ルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリ
アルキレンゲリコール等を含むことができる。この製薬
掌上の調製物は、通常の固体の投与形態、例えば錠剤、
糖衣錠、生薬又はカプセル等あるいは通常の液体の投与
形ｆぶ、例えば溶液、懸濁液又は乳液等であることがで
きる。製薬掌上の組成物は通常の製薬学的処理。

例えば滅菌することができ、そして及び／又は通常の製
剤上の添加物、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化
剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤等を含むことも
できる。該調製物は式ＣＩ］の活性成分を１重量％〜９
９重量％及び不活性担体又は希釈剤１重量％〜９９重量
％を、好ましくは該活性成分を約２５重量％〜約９５重
量％及び該不活性担体又は希釈剤５重量％〜７５重量％
を含むように調製される。

さらにそれらは又、他のＬ−ドーパの価値を高める上で
治療上有用な物質を含むことができる。

その治療上有用な物質としては、例えば末梢血管でのＬ
−ドーパの脱炭酸を抑制する作用をもつ。

例えば（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロ
キシ−α−メチルとドロ桂皮酸（一般名：カルビドーパ
）、ＤＬ−セリン２−　（（２，３，４−トリヒドロキ
シフェニル）メチル）ヒドラジド（一般名：ベンセラシ
ト）等のアリールアミノ酸脱炭酸酵素阻害剤が挙げられ
る。これらアリールアミノ酸脱炭酸酵素阻害剤は、式［
１］のＬ−ドーパ誘導体又はその塩１モルに対し、一般
に１ないし１７１５モル、好ましくは１／２ないし１／
１０モルの割合で配合することができる。

本発明のＬ−ドーパのモノ０−アシル体をパーキンソン
病処置剤として使用する場合、その投与量及び投与回数
は、症状の程度、患者の年令、体重及び他の薬剤と併用
の場合にはその種類等により異なるが、一般に経口投与
の場合には成人１日あたり０．５ｍｇ／　ｋｇ〜５０ｍ
ｇ／−を１ないし数回に分けて投与するのが好ましい。

以下に本発明化合物の試験例を示し、具体的にその有用
性を明らかにする。

また、以下の試験例で用いる薬剤は次の意味を有する。

化合物Ａ：４−０−ピバロイル−Ｌ−ドーパ化合物Ｂ　
：　４−Ｏ−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）
−Ｌ−ドーパ 試験例１　薬剤経口投与後の血中 Ｌ−ドーパ濃度の測定（ラット） 予め１８時間絶食させた７〜８週令の雄性ＳＤラット（
ｎ＝４）に、上記の試験薬剤を含む薬剤調製液（対照薬
し−ドーパ２０＋ｎｇ又はそれと等モル量の各試験薬剤
をカルビドーパ４ｍｇとともに０．５％カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム及び０．１％Ｔｗｅｅｎ　８０
を含む水２０ｍ　Ｑに溶解又は懸濁させたもの）各Ｉｏ
ｎｆｆ／ｋｇ（Ｌ−ドーパに換算した投与量１０ｍｇ当
量／にりを経口投与した。投与直後及び投与量１５．３
０．６０゜９０．１２０．１５０．１８０．２４０．３
００及び３６０分後に、予め実験開始３日前に挿管され
脛動脈カニユーレにより、ヘパリン処理したガラスキャ
ピラリーを用いて血液各１２０μＱを採取した。採取さ
れた血液は直ちに遠心分離（３０００ｐｐｍ、　１０分
間、４℃）し、得られたプラズマ４０μＱに０．１％　
ＥＤＴＡ・２Ｎａ及び０．０５％グルタチオンを含む０
．５規定過塩素酸水溶液１６０μＱを加えて再び遠心分
子ｉｍ　（１００００ｒｐｍ、　１０分間、４℃）によ
り除タンパクする。得られた上澄を電気化学検出器付高
速液体クロマトグラフィー装置［カラム：　Ｎｕｃｌｅ
ｏｓｉｌ　Ｇ、、　（５μｍ）　２５０ｍｍＸ４．６ｎ
＋ｎφ、移動相：０．１Ｍクエン酸１０．１Ｍクエン酸
ナトリウム＝　１　／　２　（０，１ｍＭ　ＥＤＴＡ−
２Ｎａを含む）、流速：　０．８ｍ　Ｑ　／　ｗｉｎ、
印加電圧：　６００ａ＋Ｖ］にかけ、Ｌ−ドーパ濃度を
測定した。

結果は図１〜３に示されるように、各試験薬剤の血中Ｌ
−ドーパ濃度は、対照薬し−ドーパのそれに比べて投与
直後の急激な上昇及び消失が見られず、またその持続時
間も顕著に延長されるなど、臨床的に好ましい血中濃度
推移を示した。さらにその際の血中濃度−時間曲線下の
面積（ＡＢＣ）はＬ−ドーパのそれに比べていずれも優
れて高値であった。

試験例２　薬剤経口投与後の 血中′Ｌ−ドーパ濃　の測　（イヌ） 予め２０時間絶食させ、且つ薬剤投与１５分前にハロペ
リドール０．０５ｍｇ／ｋｇを静注したピーグル犬（ｎ
＝４）に薬剤調製液（対照薬し−ドーパ１．ＯＯｇ又は
それと等モル量の試験薬剤を、カルビドーパ０．２ｇと
ともに０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム
及び０．１％Ｔｗｅｅｎ　８０を含む水２００ｍ　Ｑに
懸濁させたもの）、各２．Ｏｒａ　Ｑ　／　ｋｚ　（Ｌ
−ドーパに換算した投与量１０ｍｇ当量／ｋｇ）を経口
カテーテルを用いて経口投与した。投与直後及び投与各
１５．３０．６０．９０．１２０．１８０．２４０，３
６０．４８０分後に、撓側皮静脈より、ヘパリン処理し
た注射筒にて血液各１ｍＱを採取した。採取された血液
は試験例１と同様な処理の後、Ｌ−ドーパ濃度を測定し
た。

結果は図４〜６に示されるように、各試験薬剤の血中Ｌ
−ドーパ濃度は、対照薬し−ドーパのそれに比べて投与
直後の急激な上昇及び消失がみられず、またその持続時
間も顕著に延長されるなど、臨床的に好ましい血中濃度
推移を示した。さらにその際のＡＵＧはＬ−ドーパのそ
れよりいずれも優れて高値であった。

試験例３　薬剤静注後の血中 Ｌ−ドーパ濃度の測定（ラット） 予め、１８時間絶食させた７〜８令の雄性ＳＤラット（
ｎ＝３）に、対照薬し−ドーパ２０ｍｇ又はそれと等モ
ル量の化合物Ａを５０％のプロピレングリコールを含有
する生理食塩水に１０ｍｇ／ｍｌの濃度でそれぞれ溶解
し、両者の投与量がＬ−ドーパに換算して１０ｍｇ当量
／ｋｇになる量を静脈内投与した。

投与直後及び投与各５．１５．３０．４５．６０．９０
．１２０．１５０．１８０及び２４０分後に、予め実験
開始３日前に挿入された頚動脈カニユーレにより、ヘパ
リン処理したガラスキャピラリーを用いて、血液各１２
０μ２を採取した。採取された血液は、試験例１と同様
な処理の後、Ｌ−ドーパ濃度を測定した。

結果は、図７に示されるように、化合物Ａは静注後、体
循環中で速やかに分解され、Ｌ−ドーパに変換する。ま
た、その際の変換率は極めて高く、約１００％と予想さ
れる。このことより、化合物Ａの生物学的利用能の高さ
及び毒性の低さが予想され、化合物Ａは、Ｌ−ドーパの
プロドラッグとして好適な性質を備えている。

試験例４　　Ｉｎ　５ｉｃｕ結紮ループ法による小腸腔
内及び小腸組織内の Ｌ−ドーパ濃　の測　（ラット） ８週令の雄性ラット（ｎ・３）を実験前−晩絶食した後
、エーテル麻酔下、開腹して空腸部に長さ８ｃｍの結紮
ループを作成した。化合物Ａ　１．４７ｍｇ及び対照薬
のＬ−ドーパ１．ＯＯＩｍｇをそれぞれカルビドーパ０
．４ｍｇと合わせて０．５％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム０．５ｍｌに懸濁し、懸濁液を各個にルー
プ内に注入し、ループを腹腔内に浸した後開腹部を縫合
した。一定時間後にループを再び取り出し、ループ内の
内容物を水冷生理食塩水で十分洗浄後、外側の小腸組織
に１９倍量の塩酸酸性エタノールを加え、ホモジナイズ
した。洗液及びホモジネートの遠心分離（３０００ｒｐ
ｍ、　１０分間、４℃）上清を適宜希釈する。この溶液
のＬ−ドーパの濃度を試験例１に記載した方法で０、ま
た化合物Ａの濃度を以下の方法により測定した。即ち、
この液に０．５容量のオルトフタルアルデヒド試薬［オ
ルトフタルアルデヒド８ｍｇ及びＮ−アセチルシスティ
ン８ｍｇをメタノール２００成と８１ｍＭホウ酸緩衝液
（ｐＨ８，０）　８００μ２の混液に溶解して調製］を
加えて。

プレカラム蛍光ラベル化し、次いでサンプル中の化合物
への濃度を蛍光検出器付き高速液体クロマトグラフィー
装置［カラム：ゾルパックスＣ１（５μ１１）　２５０
ｍｍＸ４．６ｍｍφ、移動相：メタノール含有Ｍｃｌｌ
ｖａｉｎｅ緩衝液、流速：　１．Ｏｍｌ／＋ｉｎ、検出
波長：　ｅｘ、　３４０ｎｍ／ｅｍｉ、　４５０ｎｍコ
により測定した。

結果は図８及び図９に示されるように、化合物Ａ投与後
の小腸内腔（洗液）及び小腸組ＩＩ（ホモジネート）中
のＬ−ドーパ濃度は、Ｌ−ドーパ投与後のそれに比べて
、持続的であり且つ変動が少ない。また、極めて低い濃
度に維持されることから、Ｌ−ドーパの臨床応用上特に
問題とされる悪心、嘔吐、食欲不振ひいては潰瘍等の消
化器系副作用の低減が期待できる６ 試験例５　急性毒性 （１）経口投与 試験薬剤をＴｗｅｅｎ　８００．１％を含む０．５％カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁してマ
ウス（ｄｄＹ系雄性、体重２４〜３１　ｇ　、　ｎ＝　
５　）に経口投与し、投与後−週間までの致死率を観察
した。　試験化合物（化合物Ａ及び化合物Ｂ）の毒性は
極めて低く、そのＬ　Ｄ、、値はいずれも６ｇ／ｋｇ以
上であった。また対照薬剤のＬ−ドーパのＬＤ、、値は
３．２ｇ／ｋｇであった。

（２）腹腔的投与 試験薬剤を滅菌生理食塩水に懸濁して、マウス（ｄｄｙ
系雄性１体重２４〜２９ｇ　、　ｎ＝　５　）に腹腔的
投与し、投与後−週間までの致死率を観察した試験化合
物（化合物Ａ）の毒性は極めて低く、１８００ｉｇ／ｋ
ｇの腹腔的投与においても死亡例は認められなかった。

また対照薬剤のＬ−ドーパは、１２５０ｒａｇ／ｋｇの
腹腔的投与により５匹中２匹に死亡例が認められ、１８
００ｍｇ／ｋｇの腹腔的投与においては全ての被験マウ
スの死亡が確認された。

去胤叢 実施例Ｉ Ｌ−ドーパ３．００ｇをテトラヒドロフラン５０ｍΩに
懸濁し、５〜１０℃の水冷攪拌下に、７０％過塩素酸水
溶液１．５ｍＱを加えて均一溶液とする。この液に塩化
ピバロイル９．ＯＯ＋ｎＱを約１０分間を要して滴下し
、その後室温で２４時間反応する。反応液に石油エーテ
ル２００ｍ　Ｑを加え、沈殿した生成物をデカンテーシ
ョンにより分離後、水Ｌｏｏｍ　Ｑに溶解する。

この液をダイヤイオンＩＩＰ−２０（カラム容積的１０
０ｍＡ）に展開し、流出液が中性になるまで水洗後４０
％含水メタノールを通液して生成物を溶出させる。目的
物を含むフラクションを濃縮（約５０ｍ　Ｑ　）後、氷
室に一夜放置し、生成物を濾取後、１０％含水イソプロ
ピルアルコールから再結晶すると、４−〇−ピバロイル
ーＬ−ドーパ（化合物Ａ）　２．９１８　（収率６８％
）が得られる。

融点：　２２Ｂ　〜２３０℃（分ｗＡ）１５２１：１４
４０，１４１９，１３０２，１２４２１１１３７Ｍ　Ｓ
　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　：　２８２　（Ｍ”＋１　）本
化合物は、塩化水素を含有するメタノール中でＮＭＲを
測定する場合は単一化合物のシグナルを与えるが、中性
のメタノール中に存在する場合は、３−（４−ヒドロキ
シ−３−ピバロイルオキシ｝フエニル−し−アラニンと
３−（３−ヒドロキシ−４−ピバロイルオキシ｝フエニ
ル−Ｌ−アラニンの混合物であり、下記の分析データを
有する。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　１．３５（９１１，ｓ
　）、２．９０＋２．９１（ＬＨ。

ｄｄＸ２．Ｊ＝１４．４Ｈｚ及び８．９Ｈｚ）、３．２
３＋３．２６（ｉｌｌ、ｄｄ　Ｘ　２．Ｊ＝１４．４＋
１ｚ及び４．４１１ｚ）。

３．７２　＋３．７３（ＩＩＩ　、ｄｄ　Ｘ　２　、Ｊ
＝８．９Ｈｚ及び４．４１１Ｚ）、６．７６＋７．０３
（ＩＩＩ、ｄｄＸ２．Ｊ’＝８，３１１ｚ及び１．９Ｈ
ｚ、Ｊ”＝７．９Ｈｚ及び２．２１１ｚ）。

６．８９（ｉｌｌ、ｄ　Ｘ　２．Ｊ’　＝８．３１１ｚ
、Ｊ”＝９．９Ｈｚ）。

６．８８＋６．９０（ＩＩＩ、ｄＸ２．Ｊ’＝１．９１
１ｚ、Ｊ”＝２．２１１ｚ） 実施例２ 出発原料としてＬ−ドーパ３．００　ｇ、７０％過塩素
酸水溶液１．５ｍ１２及び１−メチルシクロプロパンカ
ルボン酸クロリド１０．０　ｇを用い、４５℃で２時間
反応後、実施例１と同様な処理を行なうと、４−Ｏ−（
ｌ−メチルシクロプロパンカルボニル）−Ｌ−ドーパ（
化合物Ｂ）　３．ＯＯｇ　（収率７０．７％）が得られ
る。

融点：２２８〜２３０℃（分解） Ｂｒ Ｉ　Ｒｙ　　ＩＩＩａｘ　ｒｉ　　：　３１７８，２９
７４，１７３４，１６３５，１５２１゜１４４３．１４
１９．１１４６ Ｍ　Ｓ　　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　：　２８０　（Ｍ’″
＋１）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　０．８９（２Ｈ
，ｄｄ、、Ｊ＝３．９Ｈｚ及び６．９１１ｚ）、１．４
１（３１１，ｓ）、１．４２（２１１，ｄｄ、Ｊ＝３．
９Ｈｚ及び６．９１１ｚ）、　３．０３＋３．０５（Ｉ
ＩＩ、ｄｄＸ２．Ｊ＝１４．５１１ｚ及び８．ＩＩＩｚ
）、３．２５＋３．２７（ｉｌｌ、ｄｄｘ２．Ｊ＝５．
１１１ｚ及び１３．１１１ｚ）、４．１７＋４．１９（
ＩＩＩ、ｄｄＸ２．Ｊ＝８．１１１ｚ及び５．１１１ｚ
）、６．８６〜６．９５＋１Ｚ（２Ｈ，ｍ）、６．７７
＋７．０３（ＬＨ，ｄｄＸ２、Ｊ’　＝２．３１１ｚ及
び８．７１１ｚ、Ｊ”　＝８．４１１ｚ及び２．３１１
ｚ） 実施例３ 出発原料としてＬ−ドーパ１．ＯＯｇ、　７０％過塩素
酸水溶液０．５ｍ　Ｑ及びシクロプロパンカルボン酸ク
ロリド３．００　ｇを用い、また溶媒としてテトラヒド
ロフラン２０ｍ　Ｑを用い、室温で１時間反応後、実施
例１と同様な処理を行なうと、４−０−シクロプロパン
カルボニル−Ｌ−ドーパ（化合物Ｃ）０．４６ｇ　（収
率１７．０％）が得られる。

融点：２３８〜２４０℃（分解） Ｂｒ Ｉ　Ｒｙ　ｗａｘ　ｃｉ　　：　３１９６，１７４６，
１６６２，１６０８，１５７５゜１４４３．１４１３，
１３８６，１３５４，１２４５．１１４９Ｍ　Ｓ　　（
ＦＡＢ）ａ＋／　ｚ　：　２６６　ＣＭ”　＋１　）Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、００／ＤＣＩ）δ：　１．０４〜１．
１０（４Ｂ、ｍ）、１．８６〜１．９４（１１１，ｍ）
、３．０６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．３１１ｚ及び８．
６＋１ｚ）　、３．２８（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３
１１ｚ及び５．１１１ｚ）、４．２３（１１１，ｄｄ、
Ｊ＝８．０ｌｌｚ及び５．１１１１ｚ）、６．７７（１
１１，ｄｄ、Ｊ＝８．２１１ｚ及び２．３１１ｚ）。

６．８８（ＩＩＩ　、ｄｄ　、Ｊ＝２．３１１ｚ）　、
６．９６（ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊ＝８．２Ｈｚ） 実施例４ 出発原料としてＬ−ドーパ１．ＯＯｇ、７０％過塩素酸
水溶液０．５ｍＱ及び塩化バレリル３．ＯＯｇを用い。

また溶媒としてテトラヒドロフラン２０ｍ　Ｑを用い、
０℃で１時間反応後、実施例１と同様な処理を行なうと
、４−０−バレリル−し−ドーパ（化合物Ｄ）０．５２
ｇ　（収率３７．０％）が得られる。

融点：２２６〜２２８℃（分解） １４４６．１４１３，１３５６，１３０５，１２４８．
１１４９Ｍ　Ｓ　　（ＦＡＢ）　ｍ／　ｚ　＋　２８２
　（Ｍ”＋１　）ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　０．９６
（３１１、ｔ、Ｊ＝７．４１１ｚ）、　１．４５　＋１
．４６（２１１，５ｅｘＸ　２．Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１
．７０＋１．７１（２１１，ｑ　Ｘ　２．Ｊ＝７．４１
１ｚ）、２．５９＋２．６０（２１１，ｔＸ２．Ｊ＝７
．４１１ｚ）、３．０１＋３．０２（ｉｌｌ。

ｄｄＸ２．Ｊ＝１４．５１１ｚ及び８．３１１Ｚ）、３
．２４十３．２８（ＩＩＩ、ｄｄＸ２．Ｊ＝１４．５）
１ｚ及び４．９■ｚＬ４．１１＋４．１２（ｉｌｌ、ｄ
ｄＸ２．Ｊ＝８．３夏！Ｚ及び４．９１１ｚ）、６．７
５＋７．０２（ＩＨ，ｄｄＸ２．Ｊ’＝８．０１１ｚ及
び１．９Ｈｚ、Ｊ”＝８．２Ｈｚ及び２．０Ｈｚ）。

６．８６＋６．９１（１１１，ｄＸ２．Ｊ＝１．９１１
ｚ及び２．０Ｈｚ）　、６．９３　＋　６．９０（ＩＨ
、ｄ　Ｘ　２　、Ｊ＝８．０Ｈｚ及び８．２１１ｚ） 実施例５ 出発原料としてＬ−ドーパ１．ＯＯｇ、７０％過塩素酸
水溶液０．５ｍ　ｍ及び３，３−ジメチルブチリルクロ
リド３．ＯＯｇを用い、また溶媒としてジオキサン３０
ＩＩｌｆｌを用い、室温にて１７時間反応後、実施例１
と同様な処理を行なうと、４−０−（３，３−ジメチル
ブチリル）−Ｌ−ドーパ（化合物Ｅ）　０．２３ｇ　（
収率１５．６％）が得られる。

融点＝２５５〜２５８℃（分解） Ｂｒ Ｉ　Ｒｙ　　＋ｎａｘ　ａＢ　　：　３１００，２９６
２，１７５２，１６１１，１５２１゜１４４３．１３３
２，１２９６，１２４４，１１１６．８３１Ｍ５　　（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ”＋１）ＮＭＲ（ＣＤ、Ｏ
Ｄ）　　δ　：　１．１３＋１．１４（９１１，５Ｘ２
）、２．４７＋２．４８（２１１，ｓ　Ｘ　２）、３．
０３　＋３．０６（ＩＩＩ　、ｄｄＸ　２．Ｊ＝１４．
３１１ｚ及び８．９＋１ｚ）、３．２８＋３．３１（ｌ
ｉｔ、ｄｄＸ２．Ｊ＝１４．３１１ｚ及び４．４Ｈｚ）
、４．２０＋４．２２（１１１，ｄｄＸ２．Ｊ＝８．９
１１ｚ及び４．４１１２）。

６．８８〜６．９６（２１１、＋ａ）、６．７７　＋７
．０３（ＩＨ、ｄｄＸ　２．Ｊ’　＝８．２１１ｚ及び
２．２１１ｚ、Ｊ”＝８．０ＩＩｚ及び１．９１１ｚ） 実施例６ 出発原料としてＬ−ドーパ１．００ｇ、７０％過塩素酸
水溶液０．５ｍ　Ｑ及びオクタノイルクロリド５．ＯＯ
ｇを用い、また溶媒として酢酸エチル３０＋ａ　Ｑを用
い、室温で１８時間反応後、実施例１と同様な処理を行
なうと、４−０−オクタノイル−Ｌ−ドーパ（化合物Ｆ
）　０．５０ｇ　（収率３０．９％）が得られる。

融点＝２３１〜２３３℃（分解） １５７５．１４１３ Ｍ５　　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ”＋１）Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤ、ＯＤ）δ　：　０．９５（３１１，ｔ、Ｊ
＝７．４ｔ（ｚ）、１．２５〜１．５０（８１１，ｍ）
、１．７０（２１１，ｑ、Ｊ＝７．４１１ｚ）。

２．５４＋２．５６（２１１，ｔＸ２．Ｊ＝７．４Ｈｚ
）、３．１２（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ及び４
．４Ｈｚ）、４．２３＋４．２６（ＩＩＩ　、ｄｄ　Ｘ
　２　、Ｊ＝９．０Ｈｚ及び４．４１１ｚ）。

６．８６〜６．９９（２Ｈ，ｍ）、６．８０＋７．０３
（ＩＩＩ、ｄｄＸ　２．Ｊ’　＝８．３１１ｚ及び１．
９１１ｚ、Ｊ”＝７．９Ｈｚ及び２．１ＩＩｚ） 実施例７ Ｌ−ドーパ１．ＯＯｇを酢酸エチル２０ｍ　Ｑに懸濁し
、５〜ｌＯ℃の水冷攪拌下に７０％過塩素酸水溶液０．
５ｍＱを加えて均一溶液とする。この溶液にバルミトイ
ルクロリド５．ＯＯｇを約５分間で滴下し、滴下後室温
にて１７時間反応する０反応液に石油エーテル５０ｍ　
Ｑを加え、上澄をデカンテーションにより除去後、油状
の沈殿物を再び石油エーテル２０ｍ　Ｑにより洗浄する
。沈殿を水５０ｎ　Ｑに加え、水冷攪拌下に１規定水酸
化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５，０〜５．５に調整
後、生成物を濾取すると４−〇−バルミトイルーＬ−ド
ーパ（化合物Ｇ）　１．２０ｇ　（収率５４．３％）が
得られる。

融点；２１８〜２２０℃　（分解） Ｂｒ Ｉ　Ｒｙ　ｍａｘ　ａｄ　　：　３０８２，２９２６，
１７６１，１６６８，１５７８゜１４４６．１４１３．
１３５６，１１４６．１１１９Ｍ　Ｓ　　（ＦＡＢ）　
ＩＩＩ／　ｚ　：　４３６　（Ｍ’″十１〕Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤ、ＯＤ）δ　：　０．８７（３１１，ｔ、Ｊ＝６
．４Ｈｚ）、１．２０〜１．４０（２４１１，ｍ）、１
．７１（２１１，ｑ、Ｊ＝６．７１１ｚ）。

２．５８＋２．５９（２１１，ｔＸ２．Ｊ＝６．７１１
ｚ）、３．０２〜３．１３（１１１，ｍ）、３．２０〜
３．２２（１１１，ｍ）。

４．１０〜４．３（ＬＨ，ｍ）、６．７７＋７．３０（
ＩＨ，ｄｄＸ　２．Ｊ＝８．０１１ｚ及び２．０１１ｚ
）、６．９０〜６．９６（２１１，１１＋） 実施例８ 実施例７のバルミトイルクロリドに代えて、ドデカノイ
ルクロリド６．００ｇを用い、他は実施例７と同様な反
応を行なうと、４−０−ドデカノイル−Ｌ−ドーパ（化
合物Ｈ）　１．１４ｇ　（収率５９．４％）が得られる
。

融点：２３１〜２３２℃（分解） Ｂｒ Ｉ　Ｒｙ　ｌｌ１ａｘ　ａｉｌ　　：　２９２６，２８
５４，１７６１，１６６５，１５７８゜１４４６．１４
１３．１１１９ Ｍ　Ｓ　　（ＦＡＢ）　ｒｎ／　ｚ　：　３８０　（Ｍ
”　＋１　）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　０．８７
（３１１，ｔ、Ｊ＝６．７）１ｚ）、１．２５〜１．５
０（１６１１，ｍ）、１．７２（２１１，ｑ、Ｊ＝７．
３１１ｚ）。

２．５９＋２．６０（２１１，ｔｘ　２．Ｊ＝７．３１
１ｚ）、３．００〜３．１０（１１１，＋１１）、３．
２０＋３．２５（ＩＩＩ、ｍ）。

４．１８〜４．２４（ＩＨ，ｍ）、６．７７＋７．０３
（ＩＩＩ、ｄｄＸ　２．Ｊ’　＝８．０１１ｚ及び１．
９Ｈｚ、Ｊ”４．３１１ｚ及び２．０ＩＩｚ）　、６．
８９〜６．９３（ＩＨ，ｄＸ２．Ｊ’＝２．０１１ｚ、
Ｊ”　〜１．９１１ｚ）、６．９１　＋６．９５（［１
，ｄ　Ｘ２、Ｊ’　＝８．３Ｈｚ、Ｊ”＝８．０ＩＩｚ
）実施例９ 出発原料としてＬ−ドーパ１．ＯＯｇ、７０％過塩素酸
水溶液０．５ｍＱ及び塩化ベンゾイル４．０ｇを用い。

また溶媒としてテトラヒドロフラン２０ｒａ　Ｑを用い
、６０℃で３０分間反応後、実施例１と同様な処理を行
なうと、４−０−ベンゾイル−Ｌ−ドーパ（化合物■）
０．４５ｇ　（収率３０．０％）が得られる。

融点＝２２６〜２２９℃（分解） Ｂｒ Ｉ　ＲＶｍａｘ　ａＡ　　：　３１１２，１７４６，１
６４７，１６１７，１５８４゜１３１４．１２６９，１
２４８，１０５９．７０８Ｍ　Ｓ　　（ＦＡＩ３）　ｍ
／　ｚ　：　３０２　（Ｍ”　＋１　）Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ３０Ｄ／ＤＣＩ）δ：　３．１３（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ
＝１４．３Ｈｚ及び７．８１夏ｚ）、３．３５（Ｉｌｌ
、ｄｄ、Ｊ＝１４．３夏１ｚ及び５．４Ｈｚ）、４．２
６（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝７．８１１ｚ及び５．４Ｈｚ）
、６．８３（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ及び２．０
ＩＩｚ）。

７．０５（１１１，ｄ、Ｊ＝８．５１１ｚ）、７．４６
〜８．２１（５＋１゜ｌ１１） 実施例１０ 実施例９の塩化ベンゾイルに代えて、フェニルアセチル
クロリド４．３０ｇを用い、他は実施例９と同様な反応
を行なうと、４−０−フェニルアセチル−Ｌ−ドーパ（
化合物Ｊ）　０．４７ｇ　（収率２９．８％）が得られ
る。

融点：２２８〜２３０℃（分解） Ｂｒ Ｉ　Ｒ−Ｌ／ｍａｘ　ａａ　　：　３４１２，１７５２
，１６６５，１５７８，１４１３゜１２４５．１１２８ Ｍ　Ｓ　　（ＦＡＲ）　ｍ／　ｚ　：　３１６　（Ｍ”
＋１　）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、ＯＤ／ＤＣＩ）δ：　３．
１０（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝１５．０ＩＩｚ及び８．２Ｈ
ｚ）、３．２６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．０１１ｚ及び
５．１１１ｚ）、３．９４（２Ｈ，ｓ）、４．２２（Ｉ
ｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝８．２１１２及び５．１１１ｚ）、６
．７８（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝８．０１１ｚ及び１．８１
１ｚ）、６．９３（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）　。

６．９４（１１１，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７〜
７．４０（５Ｈ。

ｍ） 実施例１１ Ｌ−ドーパ２．ＯＯｇをトリフルオロ酢酸６．０＋ｎｆ
ｌに溶解し、塩化ピバロイル１．４０ｍ　Ｑを加えて室
温で１６時間反応する。減圧下トリフルオロ酢酸を留去
し、残渣を水に溶解後実施例１と同様な処理を行なうと
、４−０−ピバロイル−Ｌ−ドーパｘ、ｓｏｇ（収率５
３．４％）が得られる１本化合物のスペクトルデータは
実施例１の化合物のそれと一致する。

実施例１２ Ｌ−ドーパ過塩素酸塩３．２０　ｇをテトラヒドロフラ
ン１５ｍ　Ｑに溶解し、塩化ピバロイル１．６０ｍ　Ｑ
を加えて５０〜６０℃で１時間反応する０反応終了後溶
媒を減圧留去し、残渣を水に溶解後実施例１と同様な処
理を行なうと、４−○−ピバロイルーＬ−ドーパ１．４
０ｇ　（収率４９．８％）が得られる０本化合物のスペ
クトルデータは実施例１の化合物のそれと一致する。

実施例１３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ドーパ３．３０ｇ
を水５０＋ｎ　Ｑとエーテル１０ｍ　ｍの混液に溶解し
、水冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ＩＩ
ＩＱ及び塩化ピバロイル１．２０ｇのエーテル溶液（１
０ｍΩ）を、ｐ１１６．０〜８．０を保ちながら３０分
間を要して少しずつ同時に滴下する０滴下終了後１時間
室温で攪拌し、酢酸エチル５０＋ｎ　Ｑを加えて希釈後
、２規定塩酸を加えてｐＨ２，０に調整する。有機層を
分取し、水洗後無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、
乾燥剤を濾別後減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−１００
，１２０ｇ　、塩化メチレン／メタノール＝５／ｌにて
溶出）により精製すると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−モノー〇−ピバロイルーＬ−ドーパ２．６ｏｇ（収
率６２．６％）が淡黄色のガラス状固体として得られる
。

Ｂｒ Ｉ　Ｒ−ＶＩｌｌａｘ　ａＡ　　：　３３７６．２９８
０，１７３４，１６１４．１３４４，１２９３．１２３
６，１０５９．７３８，６９９Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、
）δ：　１．３５＋１３２（９１１，５Ｘ２）、２．９
２〜３．１２（２１１，ｍ）　、４．４１〜４．６５（
１Ｂ、ｍ）、５．０１〜５．１９（２Ｈ，ｍ）、５．４
１（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

６．５９〜７．４１（８１１，ｍ） 上記で得られたモノー〇−ピパロイル体１．ＯＯｇをメ
タノール５０ｍ　Ｑに溶解し、５％パラジウム−炭素触
媒０．１ｇの存在下、５ｋｇ／ｒｒｒの水素圧で４時間
接触還元する。触媒な濾別後溶媒を減圧留去すると、４
−０−ピバロイル−Ｌ−ドーパ０．４１　ｇ　（還元収
率６０ｏ５％）が得られる１本化合物のスペクトルデー
タは、実施例１で得られた化合物のそれと一致する。

実施例１４ （ａ）　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ドーパベ
ンジルエステル８５２ｍｇをアセトン２０ｔｔｒ　Ｑに
溶解し、ヨウ化ナトリウム５２ｍｇ、塩化ベンジル２５
４ｍｇ及び炭酸カリウム６２２ｍｇを加えた後、アルゴ
ン雰囲気下に１７時間攪拌還流する０反応終了後、無機
塩を濾去し、濾液を減圧ａ縮後残渣を分取中圧液体クロ
マトグラフィー（Ｌｏｂａｒ　ｃｏｌｕｍｎ　Ｓｉ　６
０　（メルク社製）使用、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝１０／１〜６／ｌ〕により精製すると、下記の二
種の異性体生成物が得られる。〔なお、両異性体の溝造
確認は、それぞれの化合物をアセトン中ヨウ化メチルと
炭酸カリウムによりＯ−メチル化後、メタノール９１０
％パラジウム−炭素触媒存在下に接触還元して対応する
４−０−メチル−Ｌ−ドーパと３−０−メチル−Ｌ−ド
ーパに導き、両化合物を別途に合成された標品「ジャー
ナル・オブ・オルガニックケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、）　、第２１巻、第４６９６頁（１９６を年
）」と比較することにより行なつた。〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ベンジルオ
キシ−４−ヒドロキシ｝フエニル−Ｌ−アラニン　ベン
ジルエステル 収量　３５４ｍｇ　（淡黄色油状物；収率４２％）ｅａ
ｔ Ｉ　Ｒ−１／ｍａｘ　ａｉｆ　　：　３３７６．２９２
６，１７２２，１５１８，１４５８゜１３８９．１３４
４，１２７５，１２３６，１１９７，１１２２゜１０５
９．１０２６，７４１，６９９ Ｍ　Ｓ　　（ＦＡＢ）　ＩＩｌ／　ｚ　：　５１２　（
Ｍ”　＋１　）、３７８　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、　）δ：　３．０４（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．６５〜４．６８（ＩＨ，ｍ＞
、４．８９〜５．１５（６Ｈ，ｍ）、５．２２（１１１
，ｄ、Ｊ＝８．１＋１ｚ）、５．５６（ＩＨ，ｓ）、６
．５２（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ及び１．７Ｈｚ）、６．６３（Ｉ
ＩＩ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８．１１１ｚ）、７．３２〜７．４０（１５Ｈ，ｎ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−ベンジルオ
キシ−３−ヒドロキシ｝フエニル−Ｌ−アラニン　ベン
ジルエステル 収量　３１０ｍｇ　（淡黄色油状物；収率３６％）Ｉ　
ＲＶｍａｘ　ａｉｉ　　：　３４１２，３０？０，３０
４０，２７４４，１７２８゜１５９３．１５１５，１４
５８，１３８９，１３４１，１２７５゜１１２８．１０
５９，１０２６，９１５，８５５，７３８，６９９Ｍ　
Ｓ　　（ＦＡＢ）　ｍ／　ｚ　：　５１２　（Ｍ’″十
１〕。

１６７　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δ：　３．０１（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．６５（Ｉｌｌ。

ｍ）、５．０４（２１１，ｓ）、５．０７（２１１，ｓ
）、５．１４（２１１゜ｓ）、５．２２（１１１，ｄ、
Ｊ＝８．２１１ｚ）、５．５９（ＩＨ，ｓ）。

６．４６（１１１，ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈ７及び８．１１
Ｉｚ）、６．６６（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝　１．９１１ｚ）
、６．７３（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ２）、７．２５
〜７．４０（１５Ｈ，ｍ） （ｂ）実施例１４−（ａ）で得られた３−ベンジルオキ
シ体２０８■をジメチルホルムアミドに溶解し、４−ジ
メチルアミノピリジン１２６■、トリエチルアミン１２
４■及び塩化ピバロイル１４８ｍｇを加えて３５分間１
００℃で加熱攪拌する０反応終了後反応液に酢酸エチル
と水を加え、有機層を分取後節和食塩水で洗浄する。無
水硫酸マグネシウムにより乾燥後溶媒を留去し、残渣を
分取薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ　ｇｅｌ　
６０Ｆｍｍ４Ａｒｔ　５７４４　（メルク社製）使用、
展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝　１０／　３　）に
より精製後、エチルエーテル、イソプロピルエーテル及
びヘキサンの混液から再結晶すると、Ｎ−ベンジルオキ
シ−３−（３−ベンジルオキシ−４−ピバロイルオキシ
｝フエニル−し−アラニン　ベンジルエステル１１０ｍ
ｇ　（収率４５％）が得られる。

融点＝７１〜７２℃ １３５０．１２８７，１２６６．１２１５，１１８８，
１１５８゜１１２２．１０５６，１０２９，７５６，６
９９Ｍ５　　（ＥＩ、精密質量測定）　　：Ｃ，、ＩＩ
、、Ｏ，Ｎ　（実：則値５９５　、２５６８　／理論値
５９５．２５７０）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δ　：　
１．２４（９１１，ｓ）、３．０８（２１１，ｄ、Ｊ＝
５．３Ｈｚ）、４．６８〜４．７１（ＩＩＩ、ｍ）、４
．８４（２Ｈ，ｓ）。

５．０５〜５．１４（４１１，ｍ）、５．２９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝７．９ｆｉｚ）、６．６０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝
８．２１１ｚ及び２．０Ｈｚ）　。

６．７１（１１１，ｍ）、６．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ）。

７．２３〜７．３７（１５１１，ｌ１１）（Ｃ）実施例
１４−（ａ）で得られた４−ベンジルオキシ体を原料に
用い、上記（ｂ）と同様な反応を行なうと、Ｎ−ベンジ
ルオキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−ピバロイル
オキシ｝フエニル−し−アラニン　ベンジルエステルが
無色油状物として得られる。

ｅａｔ Ｉ　ＲＶｍａｘ　ｃｓａ　　：　２９７４，１？５２，
１５１５，１４５８，１３８９゜１３４４．１２６６．
１２１５，１１２２，１０５９，１０２６，７４１゜Ｍ
５　　（ＥＩ、精密質量測定）　　：　Ｃ，、Ｈ，，０
，Ｎ　（実測値５９５，２５７７／理論値５９５．２５
７０）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、　）δ：　１．２４（９
１１，ｓ）、３．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．７１１ｚ）
、４．６５〜４．６７（Ｉｌｌ、ｌ１１）、４．９７（
２■、Ｓ）。

５．０９（２１１，ｓ）、５．１１（２１１，ｓ）、５
．３２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ１！８．０Ｈｚ）、６．７９〜６．８０（３Ｈ，ｍ）
、７．２３〜７．３９（１５１１，ｍ） （ｄ）実施例１４の（ｂ）で得られた４−ピバロイルオ
キシ体９９ｍｇを１５％塩化水素−メタノール溶液２２
３μαとメタノール６１１ＩＱの混液に溶解し、１０％
パラジウム−炭素触媒３６７■の存在下、４ｋｇ１ｒｄ
の水素圧で６時間接触還元する。還元終了後触媒を濾別
し、濾液を減圧乾固後エチルエーテルにより処理すると
、４−０−ピバロイル−Ｌ−ドーパ塩酸塩３０ｍｇ　（
収率６４％）が得られる。

融点：　１７０−１７３℃（分解） Ｂｒ Ｉ　Ｒ−Ｌ／ｍａＸ　ａａ　　：　３４２４，２９８０
，１７３７，１６１１，１５２４゜１４８５　、１４４
０．１４０４　、１３７１　、１２９６　、１２３６　
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、ＯＤ／ＤＣＩ）δ：　１．３５（９
１１，ｓ）、３．０６（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１４．５１１ｚ及び７．９１１ｚ）、３．２８（１
１１，ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ及び５．２Ｈｚ）、４．
２３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．９１１ｚ及び５．２１１ｚ
）、６．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ’８．２Ｈｚ及び２．２
１１ｚ）、６．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ’２．２Ｈｚ）　、
６．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．２１１ｚ） （ｅ）実施例１４の（Ｃ）で得られた３−ピバロイルオ
キシ体を原料に用いて、実施例１４の（ｄ）と同様な反
応を行なうと、３−ピバロイル−Ｌ−ドーパ塩酸塩が得
られる。

融点：１４０〜１４５℃（分解） Ｂｒ Ｉ　ＲＶｍａｘ　ａｉｌ　　：　２９８０，１？４０，
１６２６，１５２４，１４８８゜１４４９．１４０１，
１３７１，１２９３，１２５１，１２０３゜Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤ、ＯＤ／ＤＣＩ）δ　：　１．３６（９１１，ｓ
）、３．０８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１４．８１１ｚ及び７．６１１ｚ）、３．２６（Ｈ
ｌ、ｄｄ、Ｊ＝１４．８１１ｚ及び４．９１１ｚ）、４
．２２（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝７．６１１ｚ及び４．９１
１ｚ）、６．９２（ｉｌｌ、ｄ、ＪＪ、９１１ｚ）。

６．９４（１１１，ｄ、Ｊ＝８．５１１ｚ）、７．０４
（１１１，ｄｄ、Ｊ＝８．５１１ｚ及び１．９１１ｚ） 実施例１５ ４−０−ピバロイル−Ｌ−ドーパ１４７部、カルビドー
パ１０部、乳糖３５部、トウモロコシデンプン１３．５
部及びカルボキシメチルセルロースカルシウム１２部を
合わせて混合した粉末に、メチルセルロース６部と適量
の水から調製した練合液を加えて練合し、造粒乾燥した
後、ステアリン酸マグネシウム１．５部を加えて混合し
、−錠２２５ＩＩ１ｇの錠剤を製造する。

実施例１６ ４−０−ピバロイル−Ｌ−ドーパ１４７部、カルビドー
パ２５部、乳糖２７部、トウモロコシデンプン９．５部
及びカルボキシメチルセルロースカルシウム９部を用い
、さらに、メチルセルロース６部及びステアリン酸マグ
ネシウム１．５部を用いて、実施例１５と同様な操作を
行ない、−錠２２５ａ＋ｇの錠剤を製造する。

り１０１μ ４−〇−ピバロイルーＬ−ドーパ４４２部、トウモロコ
シデンプン４５部、結晶セルロース４０部及びカルボキ
シメチルセルロース２０部を混合し、更に、ステアリン
酸マグネシウム３部を加えて混合した後、直接打錠法に
より、−錠５５０ｍｇの錠剤を製造する。

叉廠璽旦 ４−０−ピバロイル−Ｌ−ドーパ１４７Ｂ、トウモロコ
シデンプン３２ｍｇ、カルビドーパ２５ｏ＋ｇ、乳糖４
３ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２Ｉ１ｇを混合し
、２号カプセルに充填してカプセル剤を製造する。

滲ｊ薫υ弘星 Ｌ−ドーパの抗パーキンソン病作用は、一般に血中り一
ドーパ濃度に相関することが知られており、本発明の薬
剤は、この血中Ｌ−ドーパ濃度に関して、臨床的に好ま
しい体内動態をもたらす。

即ち本薬剤は投与後、Ｌ−ドーパ濃度の急激な上昇、速
やかな消失を来たすことなく長期に臨床的に有効な血中
Ｌ−ドーパ濃度を維持する。また本薬剤の生物学的利用
能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は良好であり、
プロドラックとしての親化合物であるＬ−ドーパに換算
した場合の投与量を減らすことも可能である。さらに本
薬剤の毒性は極めて低く、長期の服用を余儀なくされる
パーキンソン症の治療・処置に供するのに極めて好適で
ある。

【図面の簡単な説明】

第１図はＬ−ドーパのラットへの経口投与時の血中Ｌ−
ドーパ濃度の経時変化を示す。 第２図は化合物Ａのラットへの経口投与時の血中Ｌ−ド
ーパ濃度の経時変化を示す。 第３図は化合物Ｂのラットへの経口投与時の血中Ｌ−ド
ーパ濃度の経時変化を示す。 第４図はＬ−ドーパのピーグル犬への経口投与時の血中
Ｌ−ドーパ濃度の経時変化を示す。 第５図は化合物へのピーグル犬への経口投与時の血中Ｌ
−ドーパ濃度の経時変化を示す。 第６図は化合物Ｂのピーグル犬への経口投与時の血中Ｌ
−ドーパ濃度の経時変化を示す。 第７図は化合物Ａ（０）及びＬ−ドーパ（・）のラット
への静脈内投与時の血中Ｌ−ドーパ濃度の経時変化を示
す２ 第８図はＩｎ　５ｉｔｕ結紮ループ法によるラットの／
ｈ　ｍ腔内における、化合物Ａ注入後の化合物Ａ（△）
及びＬ−ドーパ（○）、またＬ−ドーパ注入後のＬ−ド
ーパ（・）の量の経時変化を示す。 第９図はＩｎ　５ｉｔｕ結紮ループ法によるラットの小
腸組織内における。化合物Ａ注入後の化合物Ａ（Δ）及
びＬ−ドーパ（０）、またＬ−ドーパ注入後のＬ−・ド
ーパ（・）の量の経時変化を示す。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２の一方は水素原子を示し且つ
   他方は式：Ｒ−ＣＯ−（式中、Ｒはアルキル基、アルケ
   ニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
   されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいア
   ラルキル基、低級アルコキシ基又は置換されていてもよ
   いアラルキルオキシ基を示す）で表される基を示す］で
   表されるＬ−ドーパ誘導体及びその酸付加塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I −ａ］ ［式中、Ｒはアルキル基、アルケニル基、置換されてい
   てもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいフェ
   ニル基、置換されていてもよいアラルキル基、低級アル
   コキシ基又は置換されていてもよいアラルキルオキシ基
   を示す］で表される第１請求項記載のＬ−ドーパ誘導体
   及びその酸付加塩。
3. （３）Ｒが直鎖状又は分岐状のＣ＿１−Ｃ＿１＿３アル
   キル基、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２アルケニル基、Ｃ＿３−Ｃ
   ＿７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ＿７−Ｃ＿１＿
   ２アラルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ基又はＣ＿
   ７−Ｃ＿１＿２アラルキルオキシ基（但し、該シクロア
   ルキル基、該フェニル基、該アラルキル基及び該アラル
   キルオキシ基はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ば
   れる１又は２個の置換基を有していてもよい）である第
   １請求項記載のＬ−ドーパ誘導体及びその酸付加塩。
4. （４）Ｒが分岐状のＣ＿３−Ｃ＿５アルキル基、又は１
   又は２個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基により置換されて
   いてもよいＣ＿３−Ｃ＿８シクロアルキル基である第３
   請求項記載のＬ−ドーパ誘導体及びその酸付加塩。
5. （５）Ｒが分岐状のＣ＿３−Ｃ＿６アルキル基、又は１
   個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基により置換されていても
   よいＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル基である第３請求項
   記載のＬ−ドーパ誘導体及びその酸付加塩。
6. （６）Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は
   １−メチルシクロプロピル基である第５請求項記載のＬ
   −ドーパ誘導体及びその酸付加塩。
7. （７）Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基である第６請求項記載の
   Ｌ−ドーパ誘導体及びその酸付加塩。
8. （８）３−（３−ヒドロキシ−４−ピバロイルオキシ）
   フエニル−Ｌ−アラニン、３−（３−ヒドロキシ−４−
   シクロプロパンカルボニルオキシ）フェニル−Ｌ−アラ
   ニン、３−｛３−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロ
   プロパンカルボニル）オキシ｝フエニル−Ｌ−アラニン
   及びそれらの酸付加塩である第１請求項記載のＬ−ドー
   パ誘導体及びその酸付加塩。
9. （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２の一方は水素原子を示し且つ
   他方は式：Ｒ−ＣＯ−（式中、Ｒはアルキル基、アルケ
   ニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
   されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいア
   ラルキル基、低級アルコキシ基又は置換されていてもよ
   いアラルキルオキシ基を示す）で表される基を示す］で
   表されるＬ−ドーパ誘導体及びその酸付加塩を製造する
   に当り、保護されていてもよいＬ−ドーパに、 一般式 Ｒ−ＣＯ−Ｑ［II］ ［式中、Ｑは脱離基を示し、Ｒは前記の意味を有する］
   で表されるアシル化剤を作用させ、その後存在する保護
   基を除去し、そして必要に応じて、生成する一般式［
   I ］のＬ−ドーパ誘導体を酸付加塩に変えることを特徴
   とする前記一般式［ I ］で表されるＬ−ドーパ誘導体
   又はその酸付加塩の製造法。
10. （１０）Ｌ−ドーパに、該Ｌ−ドーパ１モル当り少なく
    とも１モルの酸の存在下、一般式［II］のアシル化剤を
    作用させることを特徴とする第９請求項記載の製造法。
11. （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２の一方は水素原子を示し且つ
    他方は式：Ｒ−ＣＯ−（式中、Ｒはアルキル基、アルケ
    ニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
    されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいア
    ラルキル基、低級アルコキシ基又は置換されていてもよ
    いアラルキルオキシ基を示す）で表される基を示す］で
    表されるＬ−ドーパ誘導体又は製薬学的に許容し得るそ
    の酸付加塩を含有するパーキンソン病処置剤。
12. （１２）アリールアミノ酸脱炭酸酵素阻害剤をさらに含
    有する第１１請求項記載のパーキンソン病処置剤。
13. （１３）アリールアミノ酸脱炭酸酵素阻害剤が（−）−
    Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−α−メチ
    ルヒドロ桂皮酸（一般名：カルビドーパ）又はＤ，Ｌ−
    セリン２−｛（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）
    メチル｝ヒドラジド（一般名：ベンセラジド）であるこ
    とを特徴とする第１２請求項記載のパーキンソン病処置
    剤。
14. （１４）Ｌ−ドーパ誘導体又は製薬学的に許容し得るそ
    の酸付加塩対アリールアミノ酸脱炭酸酵素阻害剤のモル
    比が、１：１ないし１５：１の範囲内にある第１２請求
    項記載のパーキンソン病処置剤。