JPH06116143A

JPH06116143A - 抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤

Info

Publication number: JPH06116143A
Application number: JP4266173A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiro Aikawa; 和広相川; Kozo Aoki; 幸三青木; Masakazu Morigaki; 政和森垣
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1992-10-05
Publication date: 1994-04-26

Abstract

(57)【要約】【目的】アシルＣｏＡコレステロールアシルトランス
フェラーゼの活性及び細胞内のコレスロール輸送を阻害
することにより、血中コレステロールを低下させ、マク
ロファージの泡沫化を抑制することのできる毒性の少な
い新規薬剤を提供する。【構成】下式Ｉで示される化合物を有効成分とする抗
高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤。【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル、アシル、ジアルキ
ルカルバモイル基または脂肪族若しくは芳香族のスルホ
ニル基を表し、Ｒ²はアルキル、アリール基、ＯＲ³ま
たはＮＲ⁴Ｒ⁵を表す。ここで、Ｒ³はアルキル、アリ
ール基またはヘテロ環基を表し、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞ
れ独立に水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル基またはヘテロ環基を表し、Ｒ⁴とＲ⁵とが連結して
環を形成してもよい。但し、Ｒ⁴とＲ⁵が同時に水素原
子である場合を除く。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗高脂血症剤及
び抗動脈硬化症剤に関し、更に詳しくは血中コレステロ
ール低下作用を有する抗高脂血症剤およびマクロファー
ジ泡沫化抑制作用を有する抗動脈硬化症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】生活水準が向上するに従い、高カロリー
・高コレステロール食を多く含む食生活が増加してい
る。更に、これに人口の高齢化が加わり、高脂血症およ
びそれに起因する動脈硬化性疾患が急増し大きな社会問
題となっている。現在、高脂血症・動脈硬化症の薬物療
法としては主に血中コレステロールを低下させることが
行われているが、動脈硬化病巣そのものの退縮が期待で
きる薬物は現在のところない。高脂血症治療薬として
は、現在、プロブコール〔化学名：4,4'−（イソプロピ
リデンジチオビス（2,６−ジ−tert−ブチルフェノー
ル）、商品名：ロレルコ、メーカー：大塚製薬〕が広く
使用されているが、この薬品はヒトに対する投与量が多
く、しかも、ウサギを用いた実験では、血中コレステロ
ール降下作用が弱い〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8
4, 5928-5931 (1987)〕。動脈硬化症は、血管の内膜肥
厚と脂質蓄積という特徴的な病変であるので、その薬物
療法として上記のように血中コレステロールを低下させ
る薬物が用いられているが、最近の生化学的知見からマ
クロファージの泡沫化が動脈硬化病巣の形成に中心的な
役割を果たしていることがわかっているので、これを抑
えることで動脈硬化病巣そのものを退縮できることが期
待されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アシルＣｏ
Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（いわゆる
ＡＣＡＴ）の活性及び細胞内のコレスロール輸送を阻害
することにより、血中コレステロールを低下させ、マク
ロファージの泡沫化を抑制することのできる毒性の少な
い新規薬剤を提供することを目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この目的
を達成するため研究を続けた結果、特定のベンゾイル骨
格を有する化合物が、ＡＣＡＴ阻害作用及び細胞内コレ
ステロール輸送阻害作用を有しかつ優れた血中コレステ
ロール低下作用を有すると共にマクロファージ泡沫化抑
制作用をも有することを見出し本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明は、下式Ｉ

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル、アシ
ル、ジアルキルカルバモイル基または脂肪族若しくは芳
香族のスルホニル基を表し、Ｒ²はアルキル、アリール
基、ＯＲ³またはＮＲ⁴Ｒ⁵を表す。ここで、Ｒ³はア
ルキル、アリール基またはヘテロ環基を表し、Ｒ⁴及び
Ｒ⁵はそれぞれ独立に水素原子、アルキル、シクロアル
キル、アリール基またはヘテロ環基を表し、Ｒ⁴とＲ⁵
とが連結して環を形成してもよい。但し、Ｒ⁴とＲ⁵が
同時に水素原子である場合を除く。）で示される化合物
を有効成分とする抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤の発
明である。本発明の好ましい態様においては、本発明の
抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤の有効成分は、上記式
ＩのＲ¹が水素原子であり、Ｒ²がＮＲ⁴Ｒ⁵であっ
て、かつ、Ｒ⁴とＲ⁵のいずれかが水素原子である化合
物、即ち、下式IIで示される化合物である。

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、ＲはＲ⁴及びＲ⁵と同じ意義を有
する。但し、水素原子である場合を除く。）以下、本発
明を詳しく説明する。式ＩのＲ¹は、上記の如く、水素
原子、アルキル、アシル、ジアルキルカルバモイル基ま
たは脂肪族若しくは芳香族のスルホニル基を表す。Ｒ¹
によって表されるアルキル基としては、炭素数１〜１８
のアルキル基が挙げられ、直鎖状、分岐状のいずれであ
ってもよい。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブ
チル、tert−ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、
ドデシル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜８の
アルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基が特
に好ましい。また、Ｒ¹によって表されるアシル基とし
ては、炭素数２〜８のアシル基（例えば、アセチル、ブ
タノイル、ヘキサノイル基等）、炭素数１〜４のアルコ
キシ基を有するアルコキシカルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル基等）、ベンゾイル基が挙げられる。Ｒ¹によって
表されるジアルキルカルバモイル基としては、（例え
ば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル
基、ジブチルカルバモイル基等）が挙げられる。

【０００９】Ｒ¹によって表される脂肪族スルホニル基
としては、炭素数１〜４のアルキル基を有するスルホニ
ル基（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、
ブタンスルホニル基等）が挙げられ、芳香族スルホニル
基としては、例えば、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トル
エンスルホニル基を挙げることができる。これらアルキ
ル基、アシル基、スルホニル基は置換基を有していても
よく、置換基としては、塩素、臭素、フッ素、沃素等の
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基が挙げられる。具体的な置換アルキル
基の例としては、メトキシエチル、ジメチルアミノエチ
ル、エトキシカルボニルメチル基が挙げられ、置換アシ
ル基の例としては、3,５−ジ−tert−ブチル−ヒドロキ
シベンゾイル基、エトキシアセチル基が挙げられ、置換
スルホニル基の例としては、メトキシエタンスルホニ
ル、ジメチルアミノスルホニル基が挙げられる。これら
のうち、Ｒ¹として好ましいものは水素原子である。

【００１０】式ＩのＲ²は、上記の如く、アルキル、ア
リール基、ＯＲ³またはＮＲ⁴Ｒ⁵を表す。Ｒ²によっ
て表されるアルキル基としては、炭素数１〜１８のアル
キル基が挙げられ、直鎖状、分岐状のいずれであっても
よい。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、
tert−ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシ
ル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜１２のアル
キル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基が特に好
ましい。また、Ｒ²によって表されるアリール基として
は、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル基を挙げる
ことができる。これらアルキル及びアリール基は置換基
を有していてもよく、置換基としては、塩素、臭素、フ
ッ素、沃素等のハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基
及び低級アルコキシ基が挙げられる。具体的な置換アル
キル基の例としては、２−メトキシブチル基が挙げら
れ、置換アリール基の例としては、キシリル、2,５−ジ
メトキシフェニル、2,６−ジイソプロピルフェニル基が
挙げられる。

【００１１】Ｒ²がＯＲ³である場合、Ｒ³は、上記の
如く、アルキル、アリール基またはヘテロ環基を表す。
Ｒ³によって表されるアルキル基としては、炭素数１〜
１８のアルキル基が挙げられ、直鎖状、分岐状のいずれ
であってもよい。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert
−ブチル、tert−ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシ
ル、ドデシル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜
１２のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル
基が特に好ましい。また、Ｒ³によって表されるアリー
ル基としては、フェニル、ナフチル基を挙げることがで
きる。更に、Ｒ³によって表されるヘテロ環基として
は、ピリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、チアゾリル基が挙げられる。これらヘテロ環基は
ベンゼン環と縮環を形成していてもよい。これらアルキ
ル、アリール及びヘテロ環基は置換基を有していてもよ
く、置換基としては、塩素、臭素、フッ素、沃素等のハ
ロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキル基及び低
級アルコキシ基が挙げられる。具体的な置換アルキル基
の例としては、メトキシエチル、ジエチルアミノプロピ
ル、２−クロロエチル基が挙げられ、置換アリール基の
例としては、キシリル、2,４−ジ−tert−ブチルフェニ
ル、2,４−ジクロロフェニル基が挙げられ、置換ヘテロ
環基の例としては、６−メチルピリジン−２−イル、５
−フルオロピリジン−２−イル基が挙げられる。

【００１２】Ｒ²がＮＲ⁴Ｒ⁵である場合、Ｒ⁴及びＲ
⁵は、上記の如く、それぞれ独立に水素原子、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール基またはヘテロ環基を表
す（Ｒ ⁴とＲ⁵が同時に水素原子である場合を除く）。
このうち、Ｒ⁴及びＲ⁵で表されるアルキル、アリール
及びヘテロ環の各基の例は、Ｒ³で挙げたものと同様で
ある。シクロアルキル基の具体的な例としては、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基を挙げる
ことができる。なお、アルキル、シクロアルキル、アリ
ール及びヘテロ環基上の置換基としては、Ｒ²がＯＲ³
である場合に挙げたもの以外に、炭素数１〜１８のアル
コキシ、炭素数１〜４のアシルアミノ、ニトロ基、炭素
数１〜４のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、炭
素数１〜１２のアルキルアミノカルボニル基が挙げられ
る。具体的な置換アルキル基の例としては、ドデシルオ
キシプロピル、ｐ−ニトロフェニルオキシエチル、モル
ホリノプロピル、ジメチルアミノエチル基が挙げられ、
置換シクロアルキル基の例としては、メチルシクロアル
キル、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基が挙げられ、置
換アリール基の例としては、キシリル、2,４−ジメトキ
シフェニル、2,５−ジクロロフェニル、2,５−ジフルオ
ロフェニル、２−イソプロピルフェニル基が挙げられ、
置換ヘテロ環基の例としては、４−ヘキシルアミノカル
ボニルピリジン−２−イル、2,2,6,6-テトラメチルピペ
リジン−４−イル基が挙げられる。Ｒ⁴とＲ⁵とは連結
して環を形成していてもよい。そのような環としては、
モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノの各環を挙げるこ
とができる。ＮＲ⁴Ｒ⁵で示される基のうち、好ましい
基はＲ⁴とＲ⁵のいずれかが水素原子である基である。
この場合、Ｒ⁴とＲ⁵のうち他方の基はアリール基が好
ましい。

【００１３】Ｒ²全体としては、アリール基またはＮＲ
⁴Ｒ⁵で示される基が好ましい。従って、式Ｉの化合物
のうち、好ましい化合物は、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ
²がＮＲ⁴Ｒ⁵であって、かつ、Ｒ⁴とＲ⁵のいずれか
が水素原子である化合物である。中でも、Ｒ⁴とＲ⁵の
うち他方の基がアリール基である場合が好ましい。以下
に本発明の式Ｉで表わされる化合物の具体例を挙げる
が、本発明はこれら化合物に限られるものではない。

【００１４】

【化４】

【００１５】

【化５】

【００１６】

【化６】

【００１７】

【化７】

【００１８】

【化８】

【００１９】

【化９】

【００２０】

【化１０】

【００２１】

【化１１】

【００２２】

【化１２】

【００２３】つぎに、これらの化合物の合成法を具体例
を示して説明する。式Ｉで示される化合物のうち、アミ
ド系及びエステル系化合物の合成法は一般に3,５−ジ−
tert−４−ヒドロキシ安息香酸の酸ハライドと相当する
アミンまたはヒドロキシ化合物との縮合反応により容易
に合成することができる。また、フェノン系化合物の合
成法は一般に酸ハライドまたは酸無水物のフリーデル・
クラフツ反応により容易に合成することができる。

【００２４】合成例１ 3,５−ジ−tert−４−ヒドロキ
シ安息香酸クロライドの合成 3,５−ジ−tert−４−ヒドロキシ安息香酸２５ｇをトル
エン２５０ml中に懸濁し、加熱、攪拌しながら、塩化チ
オニル１8.５mlを滴下した。更に４時間加熱した後、減
圧下に溶媒を留去した。２6.８ｇの酸クロライドが得ら
れた。合成例２化合物（１）の合成 2,４−キシリジン5.４ｇをアセトニトリル１００mlとジ
メチルアセトアミド１５mlに溶解し、合成例１で得た酸
クロライド１3.４ｇを少しずつ添加した。室温で４時間
反応させた後、水３０mlを添加した。析出した結晶を濾
取し、アセトニトリルより再結晶して化合物（１）の結
晶１4.３ｇを得た。融点１６3.５〜１６５℃ 元素分析実測値（％）Ｃ：７7.９２、Ｈ：8.７８、Ｎ：4.０４計算値（％）Ｃ：７8.０８、Ｈ：8.８４、Ｎ：3.９６

【００２５】合成例３化合物（２）の合成 2,６−キシリジン5.６ｇをアセトニトリル１００mlとジ
メチルアセトアミド１５mlに溶解し、合成例１で得た酸
クロライド１5.０ｇを少しずつ添加した。５０℃で２時
間反応させた後冷却し、水４０mlを添加した。析出した
結晶を濾取し、化合物（２）の結晶１5.６ｇを得た。融点２５０〜２５１℃ 元素分析実測値（％）Ｃ：７8.１２、Ｈ：8.９３、Ｎ：3.８８計算値（％）Ｃ：７8.０８、Ｈ：8.８４、Ｎ：3.９６

【００２６】合成例４化合物（11）の合成 2,４−ジメチルアニリン７ｇをアセトニトリル１００ml
とジメチルアセトアミド１５mlに溶解し、合成例１で得
た酸クロライド１5.５ｇを少しずつ添加した。室温で３
０分反応させた後、水３０mlを添加した。析出した結晶
を濾取し、化合物（11）の結晶１7.２ｇを得た。融点２００〜２０１℃ 元素分析実測値（％）Ｃ：７1.４５、Ｈ：8.１３、Ｎ：3.５４計算値（％）Ｃ：７1.６６、Ｈ：8.１１、Ｎ：3.６３

【００２７】合成例５化合物（13）の合成 2,４−ジクロロアニリン7.５ｇをアセトニトリル１００
mlとジメチルアセトアミド１５mlに溶解し、合成例１で
得た酸クロライド１3.４ｇを少しずつ添加した。７０℃
で６時間反応させた後冷却し、水５０mlを添加した。析
出した結晶を濾取し、水−メタノール（１：３）より２
回再結晶して、化合物（13）の結晶１2.２ｇを得た。融点１６３〜１６５℃ 元素分析実測値（％）Ｃ：６3.８２、Ｈ：6.４５、Ｎ：3.４１計算値（％）Ｃ：６3.９６、Ｈ：6.３９、Ｎ：3.５５

【００２８】合成例６化合物（15）の合成ドデカノイルアミン3.５ｇをアセトニトリル５０ml、ジ
メチルアセトアミド８ml及びピリジン３mlに溶解し、合
成例１で得た酸クロライド7.５ｇを氷冷下に少しずつ添
加した。室温で３時間反応させた後冷却し、氷水中に注
ぎ中和した後に酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を
留去した後、含水アセトニトリル（１：５）より再結晶
を繰り返して、化合物（15）の結晶4.２ｇを得た。融点１６３〜１６５℃ 元素分析実測値（％）Ｃ：７6.１２、Ｈ：１1.２４、Ｎ：3.７２計算値（％）Ｃ：７7.０７、Ｈ：１1.１３、Ｎ：3.６０

【００２９】合成例７化合物（16）の合成４−メチルシクロヘキシルアミン2.７ｇをアセトニトリ
ル５０ml、ジメチルアセトアミド８ml及びピリジン３ml
に溶解し、合成例１で得た酸クロライド7.５ｇを氷冷下
に少しずつ添加した。室温で３時間反応させた後、氷水
中に注ぎ中和した後に酢酸エチルで抽出した。減圧下に
溶媒を留去した後、酢酸エチル−ヘキサン（１：２０）
より再結晶し、化合物（16）の結晶5.３ｇを得た。融点２２２〜２２４℃ 元素分析実測値（％）Ｃ：７7.１８、Ｈ：１0.３０、Ｎ：3.８８計算値（％）Ｃ：７6.４７、Ｈ：１0.２１、Ｎ：4.０５

【００３０】合成例８化合物（22）及び（26）の合成 2,４−キシレノール2.９ｇをアセトニトリル５０ml及び
ピリジン５mlに溶解し、合成例１で得た酸クロライド7.
７ｇを少しずつ添加した。室温で１時間反応させた後、
氷水中に注ぎ中和した後に酢酸エチルで抽出した。減圧
下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（吸
着剤；シリカゲル２００ｇ，展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝１２：１００）に付したところ、２種類の生成
物が得られた。分析の結果、高極性の方が化合物（22）
であり、低極性の方が化合物（26）であった。アセトニ
トリルより再結晶し、化合物（22）の結晶1.９ｇと化合
物（26）の結晶2.５ｇを得た。化合物（22）；融点１３０〜１３１℃ 元素分析実測値（％）Ｃ：７7.７６、Ｈ：8.４４、Ｎ：0.０計算値（％）Ｃ：７7.９３、Ｈ：8.５３、Ｎ：0.０化合物（26）；融点２０３〜２０５℃ 元素分析実測値（％）Ｃ：７7.６９、Ｈ：8.５１、Ｎ：0.０計算値（％）Ｃ：７7.７７、Ｈ：8.５９、Ｎ：0.０

【００３１】合成例９化合物（37）の合成合成例２で得た化合物（１）2.０ｇをアセトニトリル２
０mlとピリジン２mlに溶解し、アセチルクロライド0.６
６ｇを滴下した。室温で４時間反応させた後、水５mlを
添加した。析出した結晶を濾取し、化合物（37）の結晶
1.８ｇを得た。融点１３８〜１４０℃ 元素分析実測値（％）Ｃ：７6.０８、Ｈ：8.５５、Ｎ：3.４４計算値（％）Ｃ：７5.９１、Ｈ：8.４１、Ｎ：3.５４

【００３２】本発明の薬剤は、上記式Ｉの化合物を１ま
たは２以上含有してもよく、当該技術分野において従来
から用いられている両立可能な公知の抗高脂血症剤また
は抗動脈硬化症剤と組み合わせて使用してもよい。かか
る従来から用いられている抗高脂血症剤または抗動脈硬
化症剤としては、メリナマイド、プロブコール、メバロ
チン等が挙げられる。本発明の薬剤の投与は、経口投
与、注射（主として筋肉内、静脈内、皮下）などにより
行われ、各投与方法に応じた剤型に調剤される。錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、乳化剤、懸濁
剤、溶液剤などの経口投与剤、注射剤などとして用いる
ことができる。また、剤型に応じて適当な担体ないし希
釈剤及び適当な生理活性物質を配合して調剤することが
できる。

【００３３】本発明の薬剤に式Ｉの化合物と組み合わせ
て用いることのできる医薬キャリアーまたは希釈剤の好
適な例としては、グルコース；サッカロース；ラクトー
ス；エチルアルコール；グリセリン；マンニトール；ソ
ルビトール；ペンタエリスリトール；ジエチレングリコ
ール、トリエチレングリコール、エチレングリコール、
プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール４００、他のポリエチレングリコー
ル；トリラウリン酸グリセリル，モノステアリン酸グリ
セリル，トリステアリン酸グリセリル及びジステアリン
酸グリセリルの如き飽和脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリ
セリド；ペクチン；でんぷん；コーンスターチ；アルギ
ニン酸；キシロース；タルク；石松子；オリーブ油、ピ
ーナッツ油、ヒマシ油、コーン油、小麦麦芽油、ゴマ
油、綿実油、ヒマワリ油及びタラ肝油の如きオイル及び
油脂；ゼラチン；レシチン；シリカ；セルロース；メチ
ルヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムの如きセルロース誘導体；ステアリン酸
カルシウム、ラウリン酸カルシウム、オレイン酸マグネ
シウム、パルミチン酸カルシウム、ベヘン酸カルシウム
及びステアリン酸マグネシウム等の１２〜２２の炭素原
子を有する脂肪酸のマグネシウム塩またはカルシウム
塩；シクロデキストリン類；例えば、α‐シクロデキス
トリン、β‐シクロデキストリン、γ‐シクロデキスト
リン、ヒドロキシエチル‐β‐シクロデキストリン、ヒ
ドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、ジヒドロ
キシプロピル‐β‐シクロデキストリン、カルボキシメ
チルエチル‐β‐シクロデキストリン及びジメチル‐β
‐シクロデキストリン；乳化剤；例えば、２〜２２、特
に１０〜１８の炭素原子を有する飽和及び不飽和の脂肪
酸とグリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、
ペンタエリスリトール、エチルアルコール、ブチルアル
コール、オクタデシルアルコールの如き一価の脂肪族ア
ルコール（例えば、アルカノールの如き１〜２０の炭素
原子を有するもの）または多価アルコールとのエステル
または；ジメチルポリシロキサンの如きシリコーン；及
びパイロジェン不含蒸留水が挙げられる。

【００３４】本発明の薬剤の投与量は疾患の種類、患者
の年齢、体重、症状の程度および投与経路などによって
も異なるが、通常、成人一日体重一キログラム当たり式
Ｉで示される化合物が0.１〜５００mg、好ましくは0.２
〜１００mgの範囲となる量が適当である。

【００３５】薬理試験（１）in vitroマウス腹腔マクロファージを用いたマク
ロファージ泡沫化抑制作用試験１５週令ＩＣＲマウス・メス（日本ＳＬＣ製）の頸部を
切断し、放血した後、腹腔内にハンクス緩衝液（日水製
薬）を注入した。腹部をもんだ後これをすみやかに回収
し、１０００回転で５分間遠心し、腹腔マクロファージ
を集めた。次いで、集めた腹腔マクロファージをＧＩＴ
培地（和光純薬工業製）に懸濁し、２４ウェルマイクロ
プレートに播種した。３７℃、５％ＣＯ₂条件下で２時
間培養した後、培地をダルベッコ変法イーグルＭＥＭ培
地（日水製薬製）に変換した。更に、３７℃、５％ＣＯ
₂条件下で１６時間培養した後、下記物質を下記の順で
添加した。

【００３６】被検物質−−−ＤＭＳＯ（和光純薬工
業製）に溶解したもの１mMの溶液を調製し原液とした。
この原液を適当に希釈し５μｌを１ウェル（５００μ
ｌ）に添加した。リポソームＰＣ／ＰＳ／ＤＣＰ／ＣＨＯＬ．＝５０／５０／１０／
７５（nmol) ＰＣ：フォスファチジルコリン（フナコシ製）ＰＳ：フォスファチジルセリン（フナコシ製）ＤＣＰ：ジセチルフォスフェイト（フナコシ製）ＣＨＯＬ．：コレステロール（シグマ製） ³Ｈ−オレイン酸（アマシャム・ジャパン製）３７℃、５％ＣＯ₂条件下で更に１６時間培養した後、
クロロホルムとメタノールで脂質画分を抽出した。抽出
した脂質画分をＴＬＣで展開し（展開溶媒；ヘキサン：
エーテル：酢酸＝７０：３０：１）、ＣＥ（コレステリ
ルエステル）、ＴＧ（トリグリセライド）部分を削り取
り、液体シンチレーションカウンター（パッカードＢＨ
−２２）で放射活性を測定した。コレステリルエステル
の生成率は対照との比率で算出した。結果を表１に示
す。

【００３７】

【表１】表１ ───────────────────────────────── 化合物No. 投与量ＣＥ生成率（％）ＴＧ生成率（％） ───────────────────────────────── （１）５μＭ５９０（２）５μＭ１８９２（３）５μＭ６８９５（４）５μＭ２４９８（８）５μＭ４２９８（10）５μＭ６２９０（12）５μＭ５１９０（15）５μＭ７２９２（17）５μＭ６８８８（18）５μＭ７０９０（20）５μＭ５２９５（21）５μＭ４６９４（22）５μＭ７３９５（29）５μＭ６２９１（31）５μＭ６８９５（32）５μＭ６３９３（33）５μＭ２５８９（34）５μＭ６２９４（35）５μＭ５４９６（37) ５μＭ６３８７（38）５μＭ７０９５ ─────────────────────────────────

【００３８】表１から、これら化合物はＴＧ生成率をそ
れほど低下させない、即ち、毒性が低く、かつ、ＣＥ生
成率を顕著に抑制することが明らかである。即ち、これ
ら化合物はマクロファージに高い毒性を示すことなく、
マクロファージの泡沫化を顕著に抑制することが明らか
である。

【００３９】（２）高コレステロール飼料食ラビットに
おける血中脂質低下作用体重約２kgのニュージランドホワイトラビット・メスを
高コレステロール飼料（１００ｇ／日／匹：オリエンタ
ル酵母社製ＯＲＣ−４＋0.５％コレステロール＋0.５％
オリーブ油）にて７日間飼育し、高コレステロール血症
とした。引き続き同量の高コレステロール飼料で飼育す
ると共に、１群３匹（試験群）に被検物質（１）を１０
０mg／kg／日／匹で飼料に混ぜて７日間連続投与した。
一方、同ラビット１群３匹を同量の高コレステロール飼
料のみで飼育し対照群とした。１週間に１度耳下静脈よ
り小量採血し、血中総コレステロール量を測定した（イ
アトリポＴＣ：ヤトロン社製使用）。血中総コレステロ
ール低下率は、薬剤を投与しない対照（３羽）との比率
で表して４０％であった。この試験条件下で従来品であ
るプロブコール１００mg／kg／日を７日間連続投与し
た。この場合の血中総コレステロール低下率は薬剤を投
与しない対照との比率で表して１５〜２０％であった。
このように、被検物質（１）は、従来品と比較して優れ
た血中コレステロール降下作用を有することが明らかで
ある。

【００４０】（３）正常飼料食ラビットにおける血中脂
質低下作用体重約２kgのニュージランドホワイトラビット・メスを
普通飼料（１００ｇ／日／匹：ＯＲＣ−４：オリエンタ
ル酵母社製）にて７日間飼育した。引き続き同量の普通
食で飼育するとともに、１群３匹（試験群）に被検物質
（２）１００mg／kg／日／匹を飼料に混ぜて７日間連続
投与した。また、同ラビット１群３匹を同量の普通食の
みで飼育し対照群とした。１週間に１度耳下静脈より小
量採血し血中総コレステロールを測定した。（イアトリ
ポＴＣ：ヤトロン社製）血中総コレステロール低下率は、薬剤を投与しない対照
（３羽）との比率で表して１８％であった。このよう
に、被検物質（１）は、コレステロール負荷食ラビット
ばかりでなく、普通食ラビットにおいても、優れた血中
コレステロール降下作用を有することが明らかになっ
た。

【００４１】（４）急性毒性試験化合物（１）を0.５％ツィーン８０溶液に懸濁し、８週
令ｄｄｙマウス一群６匹に経口投与し、１カ月間急性毒
性を観察した。その結果該化合物のＬＤ50値は１０００
mg／kg以上であった。これは、本発明の化合物が低毒性
であることを示している。

【００４２】

【実施例】実施例１錠剤化合物（１）を２５mg含有する錠剤の調製化合物（１）１０ｇコーンスターチ４０ｇ結晶セルロース４５ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム４ｇ軽質無水ケイ酸５００mg ステアリン酸マグネシウム５００mg 計１００ｇ〜を均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠に
２５０mgの錠剤を得た。この錠剤一錠には、化合物
（１）が２５mg含有されており、成人１日５〜３０錠を
数回に分けて服用される。

【００４３】実施例２カプセル剤化合物（１）を４０mg含有するカプセル剤の調製化合物（８）２０ｇコーンスターチ７9.５ｇ軽質無水ケイ酸５００mg 計１００ｇ〜を均一に混合し、その２００mgをカプセルに充填
してカプセル剤を得た。このカプセル剤には１カプセル
当たり化合物（２）が４０mgが含まれており、成人１日
１〜２０カプセルを数回に分けて服用する。

【００４４】実施例３顆粒剤１ｇ中に化合物（１）を１００mg含有する顆粒剤の調製化合物（１）１０ｇ結晶セルロース４０ｇ１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液５０ｇ計１００ｇ〜を均一に混合し、練合した後、押し出し造粒機に
より造粒し、乾燥して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇに
は化合物（１）が１００mg含有されており、成人１日１
〜８ｇを数回に分けて服用する。

【００４５】

【発明の効果】本発明により、優れた血中コレステロー
ル低下作用及びマクロファージ泡沫化抑制作用を有し、
毒性も低く、高脂血症更には動脈硬化症にすぐれた治療
効果を示す長期投与可能な薬剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/415 9360−4Ｃ 31/44 9360−4Ｃ 31/445 9360−4Ｃ 31/535 9360−4ＣＣ０７Ｄ 211/58 9165−4Ｃ 213/81 235/30 Ｚ 295/10 Ｚ 295/12 Ｚ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式Ｉで示される化合物を有効成分とす
る抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤。【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル、アシル、ジアルキ
ルカルバモイル基または脂肪族若しくは芳香族のスルホ
ニル基を表し、Ｒ²はアルキル、アリール基、ＯＲ³ま
たはＮＲ⁴Ｒ⁵を表す。ここで、Ｒ³はアルキル、アリ
ール基またはヘテロ環基を表し、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞ
れ独立に水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル基またはヘテロ環基を表し、Ｒ⁴とＲ⁵とが連結して
環を形成してもよい。但し、Ｒ⁴とＲ⁵が同時に水素原
子である場合を除く。）
【請求項２】式ＩのＲ²がＮＲ⁴Ｒ⁵である、請求項
１記載の抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤。
【請求項３】式ＩのＲ¹が水素原子である、請求項２
記載の抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤。
【請求項４】式ＩのＲ¹が水素原子であり、Ｒ²がア
ルキル基またはアリール基である、請求項１記載の抗高
脂血症剤及び抗動脈硬化症剤。
【請求項５】式ＩのＲ²が水素原子であり、Ｒ²がＯ
Ｒ³である、請求項１記載の抗高脂血症剤及び抗動脈硬
化症剤。