JPH06507151A

JPH06507151A - 抗アテローム硬化性アリール化合物

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Publication number: JPH06507151A
Application number: JP4501716A
Authority: JP
Inventors: フランツマン、カール・ウイットルド; オコナー、ケビン・ジュリアン; ホーク、ロイ・リー; チャップマン、ジェイムズ・ムード
Original assignee: ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド; ザ・ユニバーシティ・オブ・サウス・カロライナ
Priority date: 1990-12-12
Filing date: 1991-12-11
Publication date: 1994-08-11
Anticipated expiration: 2014-09-20
Also published as: IL100331A; WO1992010468A1; EP0639178A1; TW275065B; JP2951402B2; HUT64514A; HU9301709D0; CA2098122A1; IL100331A0; ATE157651T1; DE69127556D1; ZA919773B; US5658944A; NZ240935A; IE914304A1; AU9056091A; KR930703246A; CA2098122C; AU647859B2; GB9027023D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗アテローム硬化性アリール化合物本発明は新規なジアリール化合物類、その製造、該化合物を含有する医薬、並びに、特にアテローム硬化症の予防および治療におけるその治療剤としての使用に関する。

アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）は、コレステロールの腸内吸収や、動脈壁におけるコレステロールの蓄積（コレステロールエステルとして）に関与することが知られている。従って、ＡＣＡＴを阻害する化合物は、有力な血中コレステロール低下活性、および動脈におけるコレステロール沈着の減少の両方を示す可能性がある。

ＬＤＬコレステロールの温和な減少、トリグリセリドの著しい減少および血漿ＨＤＬコレステロールの顕著な上昇をもたらす、総括的に１繊維（ｆ　ｉ　ｂｒａｔ　ｅｓ）　Ｊとして知られている化合物群は、タイプＩＩＡ１ＪＩＢ、　ｌｌ１１ＩＶ、およびＶの高脂血症の治療に有効であることが見い出されている。ＨＤＬコレステロールレベルの上昇は、これによって動脈壁からの遊離コレステロール除去が促進され、該遊離コレステロールが肝臓に戻される（逆コレステロール輸送）ため、特に重要である。

従って、ＡＣＡＴ阻害剤の血中コレステロール低下活性／抗アテローム硬化活性を、血中脂質低下活性／ＨＤＬ増大活性に組合わせることは、アテローム硬化の予防および治療において特に有用であろう。誘起されたＨＤＬコレステロールレベルの上昇は、動脈壁におけるＡＣＡＴ阻害から生じる遊離コレステロールを除去するための、逆コレステロール輸送メカニズムの能力増大をもたらす。このような薬剤は、血清コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルの高い冠動脈狭窄性の心臓病の危険を有する患者に対して特に有益である。

上記に基づいて、我々は、有力な血中脂質低下活性／血中コレステロール低下活性を有する一連の新規化合物を発見した。

従って、本発明によれば、次式（Ｉ）の化合物および塩、並びにそれらの生理学的に機能する誘導体が提供される。

上記式において、・Ａｒは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１または２のへテロ原子を任意に含む単環性または二環性の芳香族基である。該芳香族基は任意に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−ＮＲＲ’　（ＲおよびＲ１は水素、Ｃアルキル及びＣ１−８アルカノイルから独立に選択される）、シアノ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、Ｃ１，８アルキル（シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルを含む）、Ｃニー８アルコキシ（シクロアルコキシ及びシクロアルキルアルコキシを含む）、Ｃ１−８チオアルキルから独立に選択される１以上の原子または基で置換され得る。これらアルキル、アルコキシ及び／又はチオアルキル基は任意に、−以上のアロゲン原子、アリール、アリールオキシ、アラルキル及びアラルキルオキシで置換され得る。これらアリール、アリールオキシ、アラルキル及び／又はアラルキルオキシ基は任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ及び１〜３の酸素原子を含むＣ３，８ポリエーテル基から独立に選択される１以上の原子又は基で置換され得る。

・Ｄは−ＣＨ２−１−ＮＨ−又は−０−である。

・Ｅは−Ｎく又は−ＣＨ＜である。

・ＧはＣの直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル又はアラルキルである。該アラルキル基は任意に、ハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ，６アルキル）アミノ、Ｎ、Ｎ −ジ（Ｃアルキル）アミノ、Ｃアルキル及びＣ１−６ア］　−６１−６ルコキシから独立に選択される１以上の原子もしくは基、または１〜３の酸素原子を含むＣ３，８ポリエーテル基で置換され得る。

・Ｊは一つの結合、またはＣ１，６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンである。

・ｎはＯから１０の整数である。

・ＲおよびＲ１は先に定義したとおりである。

・Ｋは−ＣＨ２０Ｈ，−ＣＨｏ、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ０ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ，６アルキル）　、−ＱＣ（Ｃ１−４アルキル）２０ＣＯヘテロアルキル、−Ｃｏ２Ｒ２（Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は１〜３の水素原子を含有するＣ３−８ポリエーテル基である。）、又は−ＣＯＮＨＡｒ’［Ａｒ’　はフッ素、ニトロ、−ＮＲＲＩ　（ＲおよびＲ１は先に定義した通りである。）、Ｃ□−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１以上の原子又は基によって任意に置換されているフェニル基である。］、該アルキルおよび／またはアルコキシ基は末端の炭素で一〇０Ｒ３（Ｒ３はＣ１，６アルキルである）によって任意に置換されている。

医薬としての使用に適当な式（Ｉ）の化合物の塩は、生理学的に許容な塩である。しかし、非生理学的に許容な塩は、本発明の化合物の製造における中間体として、並びにそれらの生理学的に許容な塩、および生理学的に機能する誘導体として使用することに対して本発明の範囲内にある。

上記において言及された「生理学的に機能する誘導体」とは、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容な塩の一つに転化される化合物である。

特に良好なＡＣＡＴ阻害性／繊維様特性を有する式（Ｉ）の好ましい化合物には、式（Ｉ）においてＡｒ−Ｋが下記の通りであるもの及びその生理学的に機能する誘導体が包含される。

・Ａｒは、フェニルまたはナフチルである。該芳香族基はハロゲン、Ｃアルキル、Ｃ１−８アルコキシ（シフ０アルキルアルコキシを含む）から独立に選択される１以上の原子もしくは基で置換されている。前記アルキル及び／又はアルコキシ基は任意に、１以上のハロゲン原子、Ｃト８チオアルキル、アリール、アリールオキシ及びアラルコキシによって置換され得る。該アラルコキシ基は任意に、アルキル、アルカノイル又はヒドロキシアルキルで置換され得る。

・Ｄは−ＮＨ−又は−〇−である。

・Ｅは−Ｎ〈である。

・ＧはＣ５−８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（４−ハロフェニル）Ｃ１− ３アルキル又は［４−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノフェニル］　Ｃ１−３アルキルである。

・ＪはＣ１−３アルキレンである。

・ｎは０から４の整数である。

・ＲおよびＲ１はそれぞれ水素およびＣ１−４アルキルであるか、又は両方ともＣ１−４アルキルである。

・Ｋは−ＣＯＲ２（Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキルである）又は−ＣＨ２０Ｈである。

特に好ましい本発明の化合物は、２−　（４−１２−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチルウレイド］エチル）　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、２−（４−１２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル（フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、２−　（４ −［３−（２，４−ジメトキシフェニル）＝１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、２−１４−　［１−へブチル−３−（２，４゜６−ドリクロロフエニル）ウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸、２−　＋４−［１−（３，３−ジメチルブチル’）−３−（２，４− ジメトキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ（−２−メチルプロピオン酸、３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）ベンジル］尿素、３−　（２，４−ジメチルフェニル）−１−へブチル−１−［４−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチルオキシ）ベンジル］尿素、およびそれらの生理学的に許容される塩、並びにその生理学的に機能する誘導体である。

本発明の更なる側面に従えば、下記（ａ）〜（ｅ）が提供される。

（ａ）治療剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩、並びにそれらの生理学的に機能する誘導体。

（ｂ）式（Ｉ）の化合物および／またはその一つの生理学的に許容できる塩或いは生理学的に機能する誘導体、並びに少なくとも一つの薬学的担体を含有する薬学的製剤。

（ｃ）ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指示されるような臨床症状の予防または治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容できる塩或いはその生理学的に機能する誘導体の使用。

（ｄ）ヒトのような哺乳類における、ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指示される臨床症状の予防または治療のための方法であって、前記哺乳類に対して、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物或いはその生理学的に許容できる塩、またはその生理学的に機能する誘導体を投与することを具備した方法。

（ｅ）式（Ｉ）の化合物およびその塩、並びにその生理学的に機能する誘導体を製造するための方法。

上記（ａ）、（Ｃ）および（ｄ）の側面に関していうと、ＡＣＡＴ活性を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力によって、該化合物は血中コレステロール低下剤として、および動脈壁におけるコレステロール及びコレステロールエステルの定常状態の濃度を減少させるために有用である。同様に、式（Ｉ）の化合物の繊維様活性によって、該化合物は血中脂質低下剤として、および動脈壁から遊離コレステロールを除去する逆コレステロール輸送メカニズムの能力を増大させるために有用である。

式（Ｉ）の化合物は、慢性のアテローム硬化性プラークを消失させ、また新しい病巣の形成を遅らせる能力によって、アテローム硬化の防止および治療の両方に適用され得る。

その血中コレステロール低下特性／血中脂質低下特性の観点において、式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に機能する誘導体はまた、膵臓炎の予防および治療、心筋機能を改善するヒトヘモグロビンの酸素親和性の「シフト」、例えば虚血性組織の治療において適用され、また例えば高トリグリセリド血症から生じる増大した血症尿酸レベルを低下させるための尿酸排泄剤として適用される。本発明の化合物はまた、回腸においてカルシウム拮抗性を示し、肝臓において肝性脂肪酸酸化を刺激し、また血漿トリグリセリドを低下させ血漿ＨＤＬコレステロールを上昇させる能力を有する。

以後、「式（Ｉ）の化合物」との表記は全て、その生理学的に許容できる塩およびその生理学的に機能する誘導体を含めて上記に定義された式（Ｉ）の化合物を表わす。

勿論、望ましい生物学的効果を達成することが要求される式（Ｉ）の化合物の量は、例えば選択される特定の化合物、意図される用途、投与の様式および患者の臨床症状のような多くの因子に依存する。一般に、１日の投与量は５ｍｇ〜１ｇの範囲に亘ると思われ、例えば１日当り１０■である。静脈内投与量は例えば１１００ＩｒＩ〜１ｇの範囲であり、これは便宜的には、１分当りｌｒｌ１ｇ〜１００ｍｇの注射として投与され得る。

この目的のために適した注射液は、例えば１ミリリットル当り０．１ｍｇ〜１０ＩｒＩｇ、典型的には１ｍｇを含有する。単位投与量は、例えば１１００Ｑ１〜１ｇの活性化合物を含有し得る。従って、注射用のアンプルは例えば１１００ｆｆ１〜５００ｆｆ１ｇ、錠剤またはカプセルのような単位処方剤は例えば１００ｔＱｇ−１ｇ。

典型的には２００ｎ１ｇを含有し得る。生理学的に許容され得る塩の場合、上記重量は酸塩から誘導されるイオンの重量を意味する。

上記で述べた症状の予防または治療のために、式（Ｉ）の化合物は該化合物自体として使用され得るが、好ましくは、許容され得る担体と共に薬剤処方の形態で提供される。勿論、この担体は該処方の他の成分と適合しなければならないという意味において許容され得るものでなければならず、且つ患者に有害であってはならない。該担体は固体もしくは液体、またはその両方であり得るが、好ましくは当該化合物と共に単位投与量処方、例えば０．０５〜９５重量％の活性化合物を含有する錠剤として処方され得る。また、式（Ｉ）の他の化合物を含む他の薬理学的活性物質も含有させ得る。本発明の処方剤は、本質的に成分の混合からなる周知の調剤技術の何れかによって製造され得る。

処方剤には経口投与、直腸内投与、局部投与、口腔内投与（舌下投与）および非経腸投与（例えば皮下、筋肉内、皮膚内または静脈内）に適した処方が含まれるが、所定のケースにおいて最も適切な投与経路は、治療される症状の性質および重篤度、並びに使用される式（Ｉ）の具体的な化合物の特性に依存する。

経口投与に適した処方剤は、カプセル、カシェ剤、薬用ドロップまたは錠剤のような所定量の式（Ｉ）の化合物を含有する独立した単位として；粉末または顆粒として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として：または水中油（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）もしくは油中水（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）のエマルジョンとして提供され得る。既述したように、このような処方剤は、活性化合物および担体（−以上のアクセサリ−成分を含んでもよい）を混合するステップを含んだ何れかの適切な調剤法によって調製され得る。一般に、これら処方剤は、活性化合物を液体もしくは微細に粉砕された固体またはその両方の担体と均一かつ親密に混合し、次いで、必要ならば該生成物を成形することによって調製される。例えば錠剤は、該化合物の粉末または顆粒を任意に一以上のアクセサリ−成分と共に圧縮し、またはモールドすることによって調製され得る。圧縮された錠剤は、バインダ、潤滑剤、不活性稀釈剤および／または表面活性／分散剤と任意に混合された粉末または顆粒のような、自由に流動する形態の化合物を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。モールドされた錠剤は、不活性稀釈液で加湿された粉末化合物を、適切な機械でモールドすることによって製造され得る。

口腔内（舌下）投与に適した処方剤には、賦香された基材中、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガヵントゴムに式（ｉ）の化合物を含有させた薬用ドロップ、並びにゼラチンおよびグリセリン又はショ糖およびアラビアゴムのような不活性な基材中に該化合物を含有するトローチが包含される。

非経腸投与に適した本発明の処方剤は、便宜的には、式（Ｉ）の化合物の滅菌水溶液、好ましくは目的とする患者の血液と浸透圧が等しい水溶液からなる。これらの製剤は、皮下注射、筋肉内注射または皮膚内注射によっても投与され得るが、好ましくは静脈内に投与される。このような製剤は、便宜的には、該化合物を水と混合して得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって調製される。本発明に従う注射組成物は一般に、０．１〜５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。

直腸内投与に適した処方剤は、好ましくは単位投与量の座薬として提供される。

これらは、式（Ｉ）の化合物を一以上の従来の固体担体（例えばココアバター）と混合し、次いで得られた混合物を成形することによって調製され得る。

皮膚に対する局部塗布に適した処方剤は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルの形態をとる。使用され得る担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類およびこれらの二以上の組み合わせが含まれる。一般に、活性化合物の濃度は組成物の０．１〜１５％（ｗ／ｗ）、例えば０，５〜２％である。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の方法によって調製され得る。従って、Ｄが −ＮＨ−で、Ｅが−Ｎ〈である式（Ｉ）の化合物は、式（ｎ）の化合物を、（式中、ｎ、Ｇ、Ｊ、ＲおよびＲ１は先に定義した通りであり、ＫｏはＫに対して先に定義したのと同様であるか、またはそれらの適切に保護された形である）典型的には、例えばジクロロメタンのような非プロトン性極性溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物Ａｒ−ＮＧＯ（ＩＩＩ）（式中、Ａｒは先に定義したとおりである）と反応させ、必要ならば生成物を脱保護して調製され得る。

式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｊは−ＣＨ２−である）は式（ＩＶ）の化合物を、（式中、ｎ、Ｒ，Ｒ１およびに′は先に定義した通りである）典型的には、例えばエタノールのような極性溶媒中で式（Ｖ）の化合物Ｇ−ＮＨ２（Ｖ）（式中、Ｇは先に定義したとおりである）と還流し、生じたイミンを、例えばＰｄ／Ｃ上で水素添加することにより還元して調製され得る。

式（ＩＶ）の化合物は、市販品として入手でる４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、典型的には、例えばエタノールのような極性溶媒中、炭酸カリウムの存在下において還流することにより、式（Ｖｌ）の化合物（式中、ｎ、に’　、ＲおよびＲ１は先に定義した通りであり、Ｌは適切な脱離基、例えばブロモ基である）と反応させることによって調製され得る。

Ｊが０２−６の直鎖又は分岐のアルキレンである式（Ｕ）の化合物は、式（■）の化合物を、（式中、ｎ、Ｊ、に’、ＲおよびＲ１は先に定義した通りである）式（■）の化合物Ｇ’−ＣＨｏ　（■）（式中、Ｇ′は末端メチレン基が１つ少ない以外、Ｇに対して以前に定義したものと同様である）とを反応させることによって、典型的には二つの化合物をお互いに混合し、生じたイミンを例えばＰｄ／Ｃ上で水素添加して還元することによって調製され得る。

式（■）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を（式中、Ｊは先に定義した通りであり、Ｐは例えばベンジルオキシカルボニルのような適切な保護基である）典型的には、例えばエタノールのような極性溶媒中、例えばＫＯＨのような塩基の存在下で還流することにより、先述した式（Ｖｌ）の化合物と反応することによって、また、例えばＰがベンジルオキシカルボニルの場合は、Ｐｄ／Ｃ上で該生成物を水素添加により脱保護することによって調製され得る。

式（ＩＸ）の化合物は、対応するアミン（Ｘ）を式（ＸＩ）の化合物Ｌ−Ｐ　（ＸＩ）（式中、Ｌは適切な脱離基、例えばクロロ基であり、Ｐは適切なアミノ保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基である）と処理することによって調製され得る。

式（ＤＩ）、（Ｖ）、（■）、（Ｘ）および（Ｘ［）の化合物は、商業的に入手可能であり、または当業者に周知の方法もしくは化学文献から知得できる方法によって調製され得る。

式（Ｉ）の化合物の対応する塩への最適な転換は、適切な酸または塩基と反応させることによって行われ得る。生理学的に機能する誘導体への最適な転換は、当業者に周知の方法もしくは化学文献から知得できる方法によって行われ得る。

本発明をより良く理解するために、以下に具体例を例示する。

合成例１２−（４−１［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へプチルウレネド］メチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸の製造（ａ）２−　（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピン酸エチル４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４，４ｇ、アルドリッチ社）を無水エタノール（４７０ｒｎｔ）に溶解し、無水に２Ｃ０３（２７，６ｇ”）および２−ブロモイソ酪酸エチル（３９゜０ｇ、アルドリッチ社）を加えた。得られた混合物を一夜還流し、放冷して、減圧下に溶媒を除去した。残渣を水（３００ｍ／）に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、１、ＯＮのＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を減圧蒸留して所望の生成物を得た（１８．８ｇ、ｂｐＨｏ−１１８℃１０、ｌＩｍＩＨｇ）。

（ｂ）Ｎ−ｎ−へブチル−２−（４−アミノメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ａ）で得た生成物（４，７２ｇ）を無水エタノール（１４０ｍ／）に溶解し、ｎ−ヘプチルアミン（２，３ｇ、アルドリッチ社）を加えた。得られた溶液を１時間還流し、１０％ｐ　ｄ　／　Ｃを加え、懸濁液をパール（Ｐａａｒ）の水素添加装置において、約１０分後水素の通気を止めた。

懸濁液を濾過し、濾液を減圧下にエバポレートして所望の生成物を透明なオイル（６，２ｇ）として得た。

（Ｃ）Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ′−へブチル−Ｎ“−１ｐ　− ［２−（カルベトキシ）イソプロポキシ］フェニル１メチル尿素ステップ（ｂ）で得た生成物（３，４９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００＋ｎ／）に溶解し、２，４−ジメトキシフェニルイソシアネート（１，９ｇ、アルドリッチ社）を加えた。得られた溶液を８時間攪拌し、次いで減圧下にエバポレートした。残渣を、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ　（３８：３１：３１）を溶出液として用いてシリカゲルカラムに通すことによりフラッシュクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（４，９ｇ）を無色のオイルとして得た。

（ｄ）Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ′−ヘプチル−Ｎ“−１ｐ−［２−（カルボキシ）イソプロポキシ］フェニル１メチル尿素ステップ（Ｃ）で得られた生成物（４，８５ｇ）をエタノール（２５ｒｄ、）に溶解し、１．ＯＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍｅ）を加えた。得られた溶液を、溶解するまで加熱し、次いで４時間還流した。冷却後、ＣＨＣ１（１００ｍＺ）および１．ＯＮＭＣＩ水溶液（６０ｍｇ）を加えた。有機層を分離し、水層を追加のＣＨ２Ｃｌ。で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下にエバポレートし、淡黄色の粘稠なオイルを得た。このものをヘキサン／エーテルから再結晶し無色の固体として所望の生成物（２，１ｇ）を得た（融点５ｏ−ｓｉ℃）。

’ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、δ、ｃＤｃ１３）：６．３３−８．０４　（ｍ、８Ｈ，芳香族、ＮＨ）４．４４　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ−フェニル）３．６１／３．６９　（２Ｘｓ、６Ｈ，２，４−（ＯＣＨ３）２）３．２６　（ｔ、　２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−（ＣＨ２）　５ＣＨ０．６５−１．８０　（ｍ、　１９Ｈ，（ＣＨ２）　５ＣＨ３、（ＣＨ３）２Ｃ）ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ−１）＋＝４８５元素分析　（Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２０６）二０６６．５７％（６６，６４％）、Ｒ７，９０％（７，８７％）、Ｎ５゜７２％（５，７６％）合成例２２−　（４−１２−［３−（２，４〜ジメチトキシフエニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル）　フェノキシ−２−メチルプロピオン酸の製造（ａ）カルボベンジルオキシチラミン重曹（１２，６ｇ）を蒸留水（２５０ｒｄ）に溶解し、チラミン（２０，６ｇ）を加えた。得られた懸濁液を沸騰するまで加熱し、チラミンを溶解し、次いで室温まで冷却した。クロロ蟻酸ベンジル（２５，６ｇ）を、時々激しく振りながら撹拌下に加えた。さらに１．５時間撹拌と振蓋をした後、沈殿を濾別し、蒸留水で洗浄した。固体をエーテル（２５０ｍ／）に溶解し、蒸留水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下にエバポレートして、残渣を得た。このものは冷却して固化させた。エーテル／ヘキサンから再結晶して所望の生成物を無色の結晶として得た（融点９６−９８℃）。

（ｂ）２−　［４−（２−カルボベンジルオキシアミノ）エチル］フェノキシー２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ａ）で得られた生成物（４２，８ｇ）およびＫＯＨ（６，２ｇ）を無水エタノールに温めながら加えた。２−ブロモイソ酪酸エチル（２１，７ｇ）を加え、得られた溶液を５．５時間還流した。次に、ＫＯＨ（４，０ｇ）および２−ブロモイソ醋酸エチル（１１，３ｇ）をさらに加え、１６．５時間連続して還流した。冷却した後、沈殿したＫＢｒを濾過して除いた。濾液を減圧下にエバポレートし、淡茶色のオイルを得た。該オイルをＣＨ２Ｃｌ２（５００１ＩＩ／）に溶解し、１．ＯＮ　ＮａＯＨ水溶液、飽和ＮａＣ１水溶液、ｌ。

ＯＮ　ＨＣＩ水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、溶液を減圧下にエバポレートした。

残渣をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ。／ＥｔＯＡｃ　（５０：　２５　：　２５）を溶出液として使用し、シリカカラムを通してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（２３，５ｇ）を無色のオイルとして得た。

（ｃ）　２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ｂ）で得られた生成物（２，７ｇ）をエタノール（１００ｍ／）に溶解し、ｌＯ％Ｐ　ｄ／　Ｃ（０，３ｇ）を加えた・バール（Ｐａａｒ）の水素添加を４５分間行なうと、容器の圧力が４８．５から４１．０ｐｓｉに下がった。

Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、濾液を減圧下にエバポレートして、所望の生成物（１，５ｇ）を無色のオイルとして得た。

（ｄ）２−［４−（ヘプチルアミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルステップ（Ｃ）で得られた生成物（１，５ｇ）およびヘプタアルデヒド（０，７ｇ）をお互いに混合した。この反応は十分に発熱的であった。更に生成物を無水エタノール（１００ｍｊ）に溶解した。パール（Ｐａａｒ）の水素添加を１０時間行なうと、容器内の圧力が４９．０から４２．７ｐｓｉに下がった。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を減圧下にエバポレートし所望の生成物（２，１ｇ）を無色のオイルとして得た。

（ｅ）　２−（４−１２−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ｄ）で得られた生成物（２，１ｇ）および２゜４−ジメトキシフェニルイソシアネート（１，１ｇ、アルドリッチ社）を、ＣＨ２ＣＩ　ｚ　（５０ｍ／）に溶解した。得られた溶液を室温で１７時間攪拌し、次に減圧下にエバポレートした。残渣を、ヘキサン／ＣＨ２Ｃ１２／ＥｔＯＡｃ　（５０：２５：２５）を溶出液として使用し、シリカカラムを通してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（２゜Ｏｇ）を非常に淡い茶色のオイルとして得た。

（ｆ）２−　（４−１２−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチルウレイドコニチル）　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸ステップ（ｅ）で得られた生成物（２，０ｇ）を無水エタノール（５０ｍ／）に溶解し、１．ＯＮ　ＮａＯＨ水溶液（３０−）を加えた。得られた溶液を０．５時間還流し、室温に冷却し、２．ＯＮ　ＨＣＩ水溶液（１００ｍｅ）で酸性にして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、水および飽和ＮａｃＩ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下にエバポレートし、粘稠な黄色のオイルを得た。エーテル／ヘキサンで再結晶を繰り返し、所望の生成物（１，５ｇ）を無色の結晶として得た（融点９５−９６℃）。

’ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣ１３）：６．４４−７．９９　（ｍ、７Ｈ，芳香族）３、８２　（ｓ、　３　Ｈ，０ＣＨ３）３、７６　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨ３）３．４５　（ｔ、　２Ｈ，ＣＨ２）３、１８　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ２）２、８４　（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ２）１．５５−１．５８　（ｍ、　８Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）　２．　ＣＨ２）１．２６　１．３０　（ｍ、　８Ｈ，（ＣＨ２）　４）０．８６　（ｔ、　３Ｈ，（ＣＨ２）　６Ｃ，、！Ｌ３）ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ−１）”＝４９９元素分析　（Ｃ２８Ｈ４ｏＮ２ｏ６）二〇６７．２８％（６７，１７％）、Ｈ８，１０％（８，０５％）、Ｎ５゜５７％　（５，６０％）合成例３２−　（４−１２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−へブチルウレイドコニチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（ａ）２−［４−へブチルアミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル合成例２のステップ（ａ）から（ｄ）と同様である。

（ｂ）２−　（４−１２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−へブチルウレイドコニチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ｄ）で得うレタ生成物（３，３ｇ）をｃＨ２ｃｌ２　（１００ｃ／）に溶解し、２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート　（１，６ｇ、アルドリッチ社）を加えた。得られた溶液を室温で一夜攪拌した後、減圧下にエバボレートした。

残渣を、溶出液としてトルエン／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ□／ＥｔＯＡｃ　（５０：３０　：　１０　：　１０）を用いたシリカカラムを通してフラッシュクロマトグラフィにかけ、所望の生成物（４，８ｇ）を無色のオイルとして得た。

（ｃ）　２−　（４−１２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイドコニチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸ステップ（ｅ）で得られた生成物（２，４ｇ）を無水エタノール（２５ｍｅ）に溶解し、１．ＯＮ　ＮａＯＨ水溶液（１０−）を加えた。得られた溶液を室温で３．７時間攪拌し、１．０Ｍ　ＨＣ＋水溶液（ｌｏＯｒｄ、）で酸性にして、ＣＨ２Ｃｌ。で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍ１．）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下にエバポレートして無色のオイルを得た。これを、溶出液としてヘキサン／ＣＨ２Ｃ１２／Ｅ　ｔＯＡｃ　（５０：２５　：２５）を用いたシリカカラムに通してフラッシュカラムクロマトグラフィにかけ、所望の生成物（１，４ｇ）を非常に淡い黄色の粘稠なオイルとして得た。

１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、δ、ＣＤＣｌ５）：６．７７−７．９９　（ｍ、６Ｈ，芳香族）６．２７　（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）４．１０　（ｑ、４Ｈ，０ＣＨ２）３．４８　（ｔ、　２Ｈ，ＣＨ２）３、１９　（ｔ、　２Ｈ，ＣＨ２）２−８４　（ｔ、　２Ｈ，ＣＨ２）１　、５９　（ｍ、　２　Ｈ，ＣＨ２）１．５３　（ｓ、　６Ｈ，（ＣＨ３）　２Ｃ）１、２２１．２８　（ｍ、　１０Ｈ，（ＣＨ２）　５）ＦＡＢ　ＭＳ：　（Ｍ−１）＋＝４７５元素分析　（ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ２ｏ４ン　：０６５．６５％（６５，５３％）、Ｈ７，２４％（７，１９％）、Ｎ５．８６％（５，８８％）合成例４−９８合成例１から３の方法と類似の方法で、式（１）の以下の化合物を調製した。全ての化合物の’ＨＮＭＲおよび元素分析は、提案された構造に一致している。

４）２−１４−　［３−（クロロフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ！　−２−メチルプロピオン酸エチル、融点４６−４８℃；５）２−１４−　［３−（４−クロロフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチルＪフェノキシ１−２−メチルプロピオン酸、融点１２０−１２２℃；６）２−　［Ｎ’　−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ− へブチルウレイドメチルフェノキシ７−２−メチルプロピオン酸エチル、無色オイル７）２−　（４−１［１−へブチル−３−（２，４，６−ドリクロロフエニル）ウレイドコメチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、淡黄色の液体：８）ｌ（４−１［１−ヘプチル−３−（２，４，６−ドリクロロフエニル）ウレイドコメチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、融点５２ −５４℃：９）２−　［３−（２，４−ジフルオロ−６−メドキシフエニル）− １−へブチルウレイドメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、無色オイル：１０）１−　（２，４−ジフルオロ−６−メドキシフエニル）−３− ［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）ベンジル］尿素、無色オイル：１１）２−１４−　（３−（２〜エトキシフエニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ）−２−メチルプロパツール、淡黄褐色のオイル；１２）２−　（４−１［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイドコニチル（フェノキシ）プロピオン酸、融点９８−９９℃：１３）５−　（４−１［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチルウレイドコメチル（フェノキシ）−２゜２−ジメチル吉草酸エチル、無色オイル：１４）２−　［４−（ｌＩ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］　−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレイド１　メチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸。

融点１１８．５−１２０℃；１５）（４−１［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−オクチルウレイドコメチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、融点６２−６４℃；１６）（４−１［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｊ−ペンチルウレイドコメチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、黄色のオイル；１７）２−　（４−１［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ペンチルウレイドコメチル）　フェノキ；／）　−２−メチルプロピオン酸、融点１１９−１２０ ℃；１８）２−　（４−１［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−（２，４− ジメトキシフェニル）ウレイドコメチル１フエノキシ）−２−メチルプロピオン酸、融点１４９−１５０℃；１９）１−へブチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）ベンジル］　−３−（２，４，６−ドリメトキシフエニル）尿素、融点１０９ −１１０℃ ２０）３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチル−１−［４−（２− ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）ベンジル］尿素、無色オイル：２１）２−　［４−（Ｎ’　−２−ビフェニル−Ｎ−へブチルウレイドメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、融点６１−６２℃；２２）２−１４−　［３−（２−ビフェニルイル）−へブチルウレイドメチル］フェノキシ）　−２−メチルプロピオン酸０．７５カルシウム塩、融点なしく無定形固体）；２３）２−　１４−　［１−へブチル−３−（２−フェノキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、淡黄褐色のゴム状物：２４）３−　（２，４−ジメチルフェニル）−１−へブチル−１ −１４−［（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）オキシ］ベンジルｉ尿素、無色のオイル；２５）２−１４−　［３−（２−エトキシ−４，６−ジフルオロフェニル）−１−へブチルウレイドメチルフェノキシニー２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル：２６）２−１４−　［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル；２７）２−　（４−１［３−（２，４−ジオメトキシフェニル）−１−へブチルウレイドコメチル）　フェノキシ）−２−メチルプロビオン酸エチル、無色のオイル；２８）２−　（４−１［３−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイドコメチル）　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、黄色のオイル；２９）２−１４−　［３−（２−エトキシ−１−ナフチル）＝１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、融点８９−９１℃ ；３０）２−　（Ｎ’　−（２，５−ジー１−ブチルフェニル）−Ｎ−へブチルウレイドメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、融点８２．５− ８４．５℃；３１）２−１４−　［３−（２−ビフェニルイル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロパツール、無色のオイル；３２）２−１４−　［３−（４−フルオレニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ）　−２−メチルプロピオン酸エチル、融点７８−７９℃：３３）２−１　［３−（２−フルオロフェニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、無色オイル；３４）２−１４−　［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−イソ酪酸エチル、無色オイル：３５）２−１４−　［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、無色オイル；３６）２−［４−（２，４−ジフルオロ−Ｎ−へブチルフェニルアセトアミドメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、非常に淡い黄色のオイル；３７）２−１４−　［１−ｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、融点８０−８２℃ ；３８）５−１４−　［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ）吉草酸エチル、無色のオイル；３９）２−　（４−１３−［２−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）−４，６− ジフルオロフェニル］−１−へブチルウレイドメチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル：４０）２−　ＩＮ’　−［２−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］− Ｎ−へブチルウレイドメチル１　フェノキシ−２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル；４１）２−　（４−ＩＮ’　−［２−（４一旦−ブチルベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−Ｎ−へブチルウレイドメチルＩ　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、融点７６−７８℃；４２）’２−　（４−１［４−クロロフェノキシ）カルボニル］へブチルアミノメチル（フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、融点なしく無定形固体）；４３）２−　（４−［３−（４−クロロフェニル）−１−ドデシルウレイドメチル］フェノキシ）　−２−メチルプロピオン酸エチル、黄色のオイル；４４）２−　（４−１［４−クロロフェノキシ）カルボニル］ドデシルアミノメチル１フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、無色の粘稠なオイル；４５）５−１４−　［３−（４−クロロフェニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ）吉草酸エチル、無色のオイル：４６）１−　（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３−へブチル −３−１４−（２−ヒドロキシ−２゜２−ジメチルエトキシ）ベンジル］尿素、無色のオイル；４７）２−１４−　［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸、融点７３−７４．５℃；４８）２−　［４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシＩ　−２−メチルプロピオン酸エチル、融点なしく無色ろう状物）；４９）２−　１４−　［１−ドデシル−３−（２，４，６−トリクロロフエニル）ウレイドメチル］フェノキシ（−２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル；５０）２−１４−　［３−（４−クロロ−２−二トロフェニル）− １−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、黄色のオイル；５１）２−１４−　［１−へブチル−３−（２−メトキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、黄色のオイル；５２）　＋４−　［３−（４−メトキシフェニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、融点なしく無色のろう状物）；５３）２−１４−　［１−へブチル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル；５４）２−　（４−１３−［２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１−へブチルウレイドメチル（フェノキシ）−２ −メチルプロピオン酸エチル、淡黄褐色：５５）２−１４−　［３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸、融点１２１−１２２℃；５６）２−　１４−　［１−へブチル−３−（２−メチルチオフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ（−２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル；５７）２−　＋４−　［Ｎ’　−（２−エトキシフェニル）−Ｎ−へプチルウレドメチル］フェノキシ−２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル；５８）２−１４−　［３−（２，４−ジクロロ−６−エトキシフェニル）−１− へブチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル５９）Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）ベンジル］　−Ｎ−ヘプチルカルバミン酸　２−エトキシフエニル、無色のオイル；６０）２−　１４−　［１−へブチル−３−（２−プロポキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル；６１）２−１４−　［３−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、無色のオイル：６２）２−　［４−（Ｎ−へブチル−２，４−ジメチルフェニルアセトアミドメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、淡黄褐色のオイル：６３）２−１４−　［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシＩ酪酸。

淡黄色のオイル；６４）３−　（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチル−１−［４−（１ −ヒドロキシメチルプロポキシ）ベンジル］尿素、黄褐色のオイル；６５）５−１４−　［３−（２，４−ジメトキシフェニル）＝１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシｌ　−２゜２−ジメチル吉草酸、黄褐色のオイル：６６）２−１４−　［１−へブチル−３−（２，４，６−）ジメトキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸、融点１４０−１４２℃ ；６７）２−　（４−１１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］　−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレイドメチル）　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、融点８９．５−９１℃；６８）２−１４−　［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ノニルウレイドメチル］フェノキシ）　−２−メチルプロピオン酸、融点５５−５７℃；６９）２−１４−　［３−（２，４−ジメトキシフェニル）＝１−プロピルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、融点６９−７１℃；７０）２−１４−　［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロピルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸、融点９６−９８℃；７１）２−１４−［１−二−ブチル−３−（２，４−ジメトキシフェニルウレイドメチル］フェノキシ）　−２−メチルプロピオン酸エチル、融点８０−８１℃ニア２）２−　１４−　［３−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−１− （１，１−ジメチルオクチル）ウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、融点５７−５９℃；７３）２−１４−　［，３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（１，１− ジメトキシヘキシル）ウレイドメチル］フェノキシ）　−２−メチルプロピオン酸エチル。

淡黄褐色のオイル；７４）２−１４−　［３−クロロ−２−チェニル）−１−ヘプチルをンレイドメチＪし］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、黄−黄褐色のオイル；７５）３−　（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチル−１−１２−［４ −（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）フェニル］エチル）尿素、黄褐色のオイル；７６）２−　（４−１２−［１−へブチル−３−（２，４，６−トリメトキシフエニル）ウレイド］エチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、融点１００−１０２℃；７７）２−　（４−１２−［１−へブチル−３−（２，４，６−トリメチルフエニル）ウレイド」エチル）　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、融点５３ −１０３℃（ガラス）；７８）２−　（４−＋２−　［１−へブチル−３−（２，４，６−トリクロロフエニル）ウレイド］エチル）　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、融点４７−５５℃ニア９）２−　（４−１２−［３−（２，６−ジイツプロピルフエニル）−１−へブチルウレイド］エチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、融点５６−５７℃；８０）１−１２−　［４−（２−ヒドロキシ−１，１− ジメチルエトキシ）フェニル］エチルｌ　−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（６，６−ジメチルへブチル）尿素、無色のオイル；８１）２−　（４−１２−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（３，３−ジメチルブチル）ウレイド］エチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、融点１４５−１４７℃；８２）５−　（４−１２−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチルウレイド］エチル１　フェノキシ）＝２，２−ジメチル吉草酸、黄褐色のオイル；８３）２−　（４−１３−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチルウレイドメチルピル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、黄色のオイル；８４）２−（４−［１−へブチル−３−（２−トルイル）ウレイドメチル］フェノキシＩ　−２−メチルブロピオン酸エチル、無色のオイル；８５）２−１４−　［Ｎ′−（２：　６−シメチルフエニル）−Ｎ−へブチルウレイドメチル］フェノキシｌ−２−メチルプロピオン酸エチル、融点６８−７０ ℃：８６）２−１４−　［Ｎ’　−（４−ブロモ−２，６−シメチルフエニル） −Ｎ−へブチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、融点７２−７４℃：８７）２−　（４−［１−へブチル−３−（２−イソプロピルフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、融点３８−３９℃：８８）２−　（４−［１−ヘプチル−３−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ（−２−メチルプロピオン酸エチル、融点８８−９０℃；８９）２−　１４−　［３−（２，６−ジイツブロピルフエニル） −１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ１−２−メチルプロピオン酸エチル、融点１３５−１３６℃：９０）２−１４−　［１−へブチル−３−（１−メトキシ−２−ナフチル）ウレイドメチル］フェノキシ）　−２−メチルプロピオン酸エチル、淡緑色のオイル：９１）２−　（４−１１−［２−フルオロ−６−（４−ピバロイルベンジルオキシ）］−３−へブチルウレイドメチル）　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル。

無色のオイル；９２）２−　（４−１３−［２−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−へブチルウレイドメチルＩ　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、淡黄色のオイル：９３）２−　［４−（３−１２−フルオロ−６−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシプロピル）ベンジルオキシ］フェニルＩ　−１−へブチルウレイドメチル）フェノキシコー２−メチルプロピオン酸エチル、はぼ無色のオイル；９４）２−　（４−１３−［２，４−ジクロロ−６−（４−ピバロイルベンジルオキシ）フェニル］−１−へブチルウレイドメチル１　フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、淡黄色のゴム状物；９５）３−　（２，４−ジメトキシフェニル）−１−へブチル−１−［４−（２ −ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）ヘンシル］尿素、黄色のオイル：９６）２−１４−　［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、融点なしく無定形固体）：９７）２−１４−　［３−（２−シクロへキシルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−へブチルウレイドメチル］フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、淡黄褐色のオイル：および９８）２−　（４〜＋２−　［３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］エチル（フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、融点１５９−１６０℃。

〈薬剤処方例〉以下の例において、「活性成分」とは上記で定義した式（Ｉ）の化合物の何れかであり、好ましくは合成例１〜７８のうちの一つである。

錠剤１錠当り活性成分　５．０　ｍｇ乳糖　８２・Ｏｍｇ澱粉　１０．０　ｍｇ上記の活性成分、乳糖および澱粉を一緒に混合する。この混合粉末を、精製水中のポビドン溶液を用いて顆粒化する。

この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮して１００ｍｇの錠剤を製造する。

徐放錠１錠当り活性成分　５００　ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２　ｍｇ（メトセルに４Ｍプレミアム）乳糖Ｂ、Ｐ、　５３　ｍｇポビドン　Ｂ、Ｐ、Ｃ，２８ｍｇステアリン酸マグネシウム　−７ｍｇ７００　ｍｇこの処方剤は、ポビドン溶液を用いて最初の三つの成分の湿式顆粒化を行い、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより調製され得る。

カプセル１カプセル当り活性成分　２５０　ｍｇ乳糖””　１４３　ｍｇデンプングリコール酸ｔ　）−’）つＡ　２５　ｍｇステアリン酸マグネシウム　−２ｍｇ４２０　ｍｇカプセルは、上記処方の成分を混合し、得られた混合物を二分割の硬質ゼラチンカプセルに充填することによって調製され得る。

徐放性カプセル ■カプセル当り活性成分　２５０　ｍｇマイクロクリスタリンセルロース　１２５　ｖｘｇ乳糖Ｂ、Ｐ、　１２５　ｒｒｒｇエチルセルロース　」立ｐｉｇ５１３　ｍｇこの徐放性カプセルは、次のようにして調製され得る。まず、最初の三つの成分の混合物を押し出し成形し、該押し出し物を小球化および乾燥する。乾燥されたベレットを徐放性膜としてのエチルセルロースでコーティングし、二分割の硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

吸入のための粉末カプセル１カプセル当り活性成分（０，５−７，０μｍ粉末）　４．０　ｍｇ乳糖（３（Ｌ９０μｍ粉末）　４６．０　ｍｇ５０．０　ｍｇ上記二つの粉末を均一になるまで混合し、適切な寸法の硬質カプセル中に充填した（１カプセル当り５０ｍｇ）。

注射溶液活性成分　１０１　ｍｇグリセロールホルマール　３．５ｍ／ｍ／上記物を２〜３分間振蓋することにより、活性成分をグリセロールホルマール中に溶解させた。得られた溶液を、無菌条件下でアンプル中に分注した。

経口溶液Ａ活性成分　４１４　ｍｇグリセロールホルマール　７．Ｏｖｔ上記混合物を２〜３分間振蓋することにより、活性成分をグリセロールホルマール中に溶解させた。得られた溶液を、無菌条件下でアンプル中に分注した。

経口溶液Ｂ活性成分　１７９　ｍｇラブラフイルＭ１９４４　Ｃ３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）　７．０　ｃｄ上記混合物を４０−４５℃で５−１ｏ分間攪拌することにより、活性成分をラブラフイル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）　Ｍ１９４４　Ｃ５中に溶解させた。得られた溶液を、無菌条件下でアンプル中に分注した。

筋肉内注射方法活性成分　０．２０ｇベンジルアルコール　０．１０ｇグリコフロール（Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）　７５　１．４５　ｇ注射用水　ｑ、ｓ、ｔｏ　３．００　ｍｌ活性成分をグリコフロール中に溶解する。ベンジルアルコールを添加して溶解し、水を添加して３　ｍｌにする。該溶液を滅菌したマイクロポアフィルターを通して濾過し、滅菌した３−ガラス瓶に密封する。

吸入エアロゾル活性成分（０，５−７，０μｍ粉末）　２００　ｍｇソルビタン・トリオレート　１００　ｍｇサッカリン・ナトリウム　５　ｍｇ（０，５−７，０μｍ粉末）メタノール　２　ｍｇトリクロロフルオロメタン　４．２ｇジクロロジフルオロメタン　１０．０　ｒｎｌまでソルビタン・トリオレート及びメタノールを、トリクロロフルオロメタン中に溶解した。この溶液中にサッカリン・ナトリウム及び活性成分を分散し、次いでこれを適切なエアロゾル容器内に移し、バルブシステムを通してジクロロフロオロメタンを注入した。この組成物は、１００μｌ中に２ｍｇの活性成分を含有している。

シロップ処方活性成分　０．２５ｇソイルビトール溶液　１．５０ｇグリセロール　１．ＯＯｇ安息香酸ナトリウム　０．００５０　ｇ香料　０．０１２５　ｍ／精製水　ｑ、ｓ、ｔｏ　５．Ｏａｄ。

安息香酸ナトリウムを上記精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を添加する。活性成分を添加して溶解する。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで精製水を添加して所定量とする。

座薬処方１座薬当り活性成分（６３μｍ）　”　２５０　ｍｇ硬脂肪、ＢＰ　１７ユ立ｍｇ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓ−Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ）２０２０　ｍｇ＊活性成分は、粒子の少なくとも９０％が直径６３μｍ以下の粉末として用いる。

Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　８１５の１１５を、最大温度４５℃のスチームジャケット鍋で溶融する。活性成分をふるいにかけ、カッティングヘッドを具備したシルバーソン（Ｓｉ　１ｖｅｒｓｏｎ）　を用イ、滑らかな分散液が得られるまで混合しながら、この溶融ベースに活性成分を添加する。混合物を４５℃に保持しながら、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓをこの分散液に添加し、均一になるまで撹拌した。次いで、該分散液の全体を２５０μｍステンレス鋼スクリーンに通し、連続的に撹拌しながら４０℃に冷却する。３８−４０℃において、該混合物の２．０ｇアリコツトを適切なプラスチックモルードに充填し、この座薬を室温にまで冷却する。

ペッサリー処方１ペッサリー当り活性成分（６３ｐ　ｍ）　２５０　ｍｇ無水デキストロース　３８０　ｒａｇポテトスターチ　３６３　ｍｇステアリン酸マグネシウム　−７ｍｇｌｏｏｏ　ｒａｇ上記成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することによりペッサリーを調製する。

く生物学的試験〉（ｉ）ＡＣＡＴ活性阻害のためのイン・ビトロ試験ロス（Ｒｏｓｓ）等の記載に従い、ＡＣＡＴ源およびコレステロール源として肝ミクロソームを用い、［１４Ｃ］オレイル−ＣｏＡのコレステロール［１４Ｃ］オレート中への取り込みによりＡＣＡＴ活性を測定した。ミクロソームは、致死させる前の　３．５日間、０．４％コレステロール１０６２％コリン酸の餌を給餌した雄ＣＤラットの肝緘から調製された。

種々の濃度の試験化合物を　０．　５ｍｇ／ｍｔのミクロソーム懸濁液と共に予備インキュベートし、１５分後に５０μｇを取り、２５μＭの［１４Ｃ］を富化したオレイル−ＣｏＡと共に４分間インキュベートした。■−のエタノール及び４−のヘキサンを添加することにより、この反応を終了させた。振蓋した後、ヘキサン層をとって干乾するまで蒸発させた。次いで、このヘキサン抽出物を１５０μｔのＨＰＬＣ溶媒中に溶解し、アイソクラチック移動相として、０．５％酢酸中のアセトニトリル：イソプロバノール：ヘプタン（５０：　４０　：　１０）を１．　Ｏｍｅ／ｗｉｎの流速で用いて、Ｂ＆Ｊ−ＯＤ５　・逆層Ｃ１８カラム上に注入した。反応生成物（［１４Ｃコオレイルコレステロール）を、フロー・ワン・ラデイオメトリック検出器（Ｆｌｏｗ　Ｏｎｅ　ｒａｄｉｏｍｅＬｒｉｃ　ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を用いて測定した０対照濃度ｖｓ阻害剤濃度からの％阻害のプロットから、夫々の化合物のＡＣＡＴ−ＩＣ５ｏ値を決定した。合成例１から３の化合物についての工Ｃ５ｏは、それぞれ４．５μＭ、３゜４μＭ及び７．６μＭであった。

（ｉｉ）コレステロール／コリン酸給餌ラットにおける血中脂質低下活性の測定体重２００−３００ｇの雄スブラーグ・ドーリ−系ラット（ＣＤ、チャールズ・リバー）を用いた。０．４％コレステロールおよび０．２％コリン酸にまで富化した餌を投与することにより、これらラットに高コレステロール血症を誘発させた。この餌の投与に先だって、心臓穿刺によるハロセン麻酔下で採血し、基礎脂質レベルを測定した。この血液を凝固させて血清を得、全コレステロール、デキストラン沈降リポタンパクコレステロール（ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）および全トリグリセリドを分析した。夫々の群の平均基礎血清脂質レベルが同じになるように、ラットをグループ化した。最初の採血の５日後に、夫々の試験化合物を投与し、コレステロール／コリン酸を富化した餌の給餌を開始した。強制栄養（ｇａｖａｇｅ）によって試験されるべき化合物は、３日間は９　：　００ａ、ａ＋。

および３　：　ＯＯｐ、ｍ、に、４日目には９　：　００ａ、ｍ、に、０゜５％メチルセルロース又は５％重曹中す、ｉ、ｄ、で投与された。食餌の一部として投与される化合物は、エタノールに溶解して餌にスプレーされた。エタノールは蒸発され、この餌はラットに３日間与えられた。４日目に血液サンプルを採取し、最終血清脂質レベルを測定した。全ての血液採取は、４時間の断食後に行われた。

合成例１の化合物は、２５ｍｇ／ｋｇの投与量では５５％、５０ｍｇ／ｋｇの投与量では６７％、夫々ＬＤＬコレステロールを低下させた。合成例２の化合物に対応する数値は、５ｍｇ／ｋｇ（４１−７１％）及び２５　ｍｇ／ｋｇ　（６１％）であり、合成例３の化合物に対しては、０．５ｍｇ／ｋｇ（９０％）及び２ｍｇ／ｋｇ（７４％）であった。

国際調査報告ＦｆｆｍＰＣＴハ５Ａ７７ｔｏＩ鴬ｕａｏ＋ｅｍｅｎｕｌｈ−シ杷喧１２１１Ｐ雪しＨ２Ｂ１１１に＋９１国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ５９／１２５　Ｂ　８９３０−４Ｈ６９／７１２　Ｚ　９２７９−４Ｈ６９／７１６　Ｚ　９２７９−４Ｈ２２９／１４　８９３０−４Ｈ２３３／２９　７１０６−４Ｈ２３５／３４　７１０６−４Ｈ３２３／１８　７４１９−４Ｈ３２３／３１　７４１９−４Ｈ３２３／６２　７４１９−４ＨＣ１２Ｎ　９／９９　９３５９−４Ｂ（７２）発明者　フランツマン、カール・ウィットルドイギリス国、ピーアール３・３ビーニス、ケント、ベラケンハム、ラングレイ・コート（番地なし）（７２）発明者　オコナー、ケビン・ジュリアンイギリス国、テーエヌ１２・７エヌビー、ケント、ブレンチレイ、ヒル・トップ、カウル・コテージ（番地なし）Ｉ（７２）発明者　ホーク、ロイ・リーアメリカ合衆国、ノース・カロシイナ州２７５１３、カレー、ラドロー・コート１０５（７２）発明者　チャツプマン、ジェイムズ・ムードアメリカ合衆国、サウス・カロシイナ州２９２１０、コロンビア、ウォーターマーク・ブレイス　１１１１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）の化合物及び塩並びにそれらの生理学的に機能する誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上記式において、・Ａｒは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１または２のヘテロ原子を任意に含む単環性または二環性の芳香族基である。前記基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−ＮＲＲ１（ＲおよびＲ１は水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルカノイルから独立に選択される）、シアノ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、Ｃ１−８アルキル（シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルを含む）、Ｃ１−８アルコキシ（シクロアルコキシ及びシクロアルキルアルコキシを含む）、Ｃ１−８チオアルキルから独立に選択される１以上の原子または基で任意に置換され得る。前記アルキル、アルコキシ及び／又はチオアルキル基は、一以上のハロゲン原子、アリール、アリールオキシ、アラルキル及びアラルキルオキシで任意に置換され得る。前記アリール、アリールオキシ、アラルキル及び／又はアラルキルオキシ基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ及び１〜３の酸素原子を含むＣ３−８ポリエーテル基から独立に選択される１以上の原子又は基で任意に置換され得る。・Ｄは−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｏ−である。・Ｅは−Ｎ＜又は−ＣＨ＜である。・ＧはＣ１−１２の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル又はアラルキルである。該アラルキル基は、ハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される１以上の原子もしくは基、または１〜３の酸素原子を含むＣ３−８ポリエーテル基で任意に置換され得る。・Ｊは一つの結合、またはＣ１−６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンである。・ｎは０から１０の整数である。・ＲおよびＲ１は先に定義したとおりである。・Ｋは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｃ１−４アルキル）２ＯＣＯヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ２（Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は１〜３の水素原子を含有するＣ３−８ポリエーテル基である。）、又は−ＣＯＮＨＡｒ′（Ａｒ′はフッ素、ニトロ、−ＮＲＲ１（ＲおよびＲ１は先に定義した通りである。）、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１ −６アルコキシ基から選択される１以上の原子又は基によって任意に置換されているフェニル基である。）、該アルキルおよび／またはアルコキシ基は末端の炭素で−ＣＯＲ３（Ｒ３はＣ１−６アルキルである）によって任意に置換されている。
２．請求の範囲第１項に示されるような式（Ｉ）の化合物及び塩並びにそれらの生理学的に機能する誘導体であって、・Ａｒが、フェニルまたはナフチルであり、該芳香族基はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ（シクロアルキルアルコキシを含む）から独立に選択される１以上の原子もしくは基で置換されており、前記アルキル及び／又はアルコキシ基は任意に、１以上のハロゲン原子、Ｃ１−８チオアルキル、アリール、アリールオキシ及びアラルコキシによって置換され得、該アラルコキシ基は任意に、アルキル、アルコイル又はヒドロキシアルキルで置換され得る；・Ｄが−ＮＨ−又は−Ｏ−である；・Ｅが−Ｎ＜である；・ＧがＣ５−８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（４−ハロフェニル）Ｃ１− ３アルキル又は［４−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノフェニル］Ｃ１−３アルキルである；・ＪはＣ１−３アルキレンである；・ｎは０から４の整数である；・Ｒお上びＲ１はそれぞれ水素およびＣ１−４アルキルであるか、又は両方ともＣ１−４アルキルである；Ｋは−ＣＯ２Ｒ２（Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキルである）又は−ＣＨ２ＯＨである化合物。
３．請求の範囲第１項に記載の、式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩、並びにその生理学的に機能する誘導体であって、前記化合物が、２ −（４−｜２−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル｜フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、２−（４−｜２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル｜フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、２−（４−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、２−｜４−［１−ヘブチル−３−（２，４，６−トリクロロフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｜−２−メチルプロピオン酸、２−｜４−［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｜−２−メチルプロピオン酸、３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘブチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）ベンジル］尿素、３−（２，４−ジメチルフェニル）−１−ヘブチル−１−［４−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルベンチルオキシ）ベンジル］尿素、から選択されるもの。
４．治療剤として使用するための、請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体。
５．ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指示される臨床症状の予防または治療に使用するための、請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体。
６．アテローム硬化の予防または治療に使用するための、請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体。
７．ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指示される臨床症状の予防または治療のための医薬の製造における、請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体の使用。
８．アテローム硬化の予防または治療のための医薬の製造における、請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体の使用。
９．ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指示される臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療的に有効な量の、請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体を投与することを具備した方法。
１０．アテローム硬化を予防または治療するための、請求の範囲第９項に記載の方法。
１１．請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体と、薬学的に許容され得る担体と、任意に、ＡＣＡＴ阻害剤および／または繊維が指示される臨床症状の予防または治療に用いられる一以上の他の生理学的活性剤とを含有する医薬。
１２．アテローム硬化の予防または治療において用いるための請求の範囲第１１項に記載の医薬。
１３．錠剤またはカプセルの形態である請求の範囲第１１項または第１２項に記載の医薬。
１４．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、次式（ＩＩ）の化合物を、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ｎ、Ｇ、Ｊ、ＲおよびＲ１は請求の範囲第１項で定義した通りであり、Ｋ′はＫに対して請求の範囲第１項で定義したのと同様であるか、またはそれらの適切に保護された形である）式（ＩＩＩ）の化合物Ａｒ−ＮＣＯ（ＩＩＩ）（式中、Ａｒは請求の範囲第１項で定義したとおりである）と反応させ、必要ならば生成物を脱保護することを具備する方法。
１５．請求の範囲第１１項または第１２項に記載の医薬を製造するための方法であって、（ａ）請求の範囲第１４項に記載の方法によって、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体を調製すること、（ｂ）ステップ（ａ）で得た生成物を、薬学的に許容され得る担体および任意に１以上の他の生理学的活性剤と混合することを具備した方法。
１６．請求の範囲第１５項に記載の方法であって、追加のステップとして、（ｃ）ステップ（ｂ）で得た混合物を、錠剤またはカプセルに成形するステップを具備した方法。