JPH05331129A - カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPH05331129A JPH05331129A JP3232523A JP23252391A JPH05331129A JP H05331129 A JPH05331129 A JP H05331129A JP 3232523 A JP3232523 A JP 3232523A JP 23252391 A JP23252391 A JP 23252391A JP H05331129 A JPH05331129 A JP H05331129A
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- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式 (I)
具体的には、例えばフェネチル２−シアノ−３−（３，
４−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロ
ペノエートで表されるカフェー酸誘導体又はその薬学的
に許容しうる塩並びにこれを含む医薬組成物。 【効果】 これらのカフェー酸誘導体 (I)は、５−リポ
キシゲナーゼ阻害作用のみでなく、１２−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用をも有するので、動脈硬化の予防等、循環
器系疾患治療剤として有用である。
４−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロ
ペノエートで表されるカフェー酸誘導体又はその薬学的
に許容しうる塩並びにこれを含む医薬組成物。 【効果】 これらのカフェー酸誘導体 (I)は、５−リポ
キシゲナーゼ阻害作用のみでなく、１２−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用をも有するので、動脈硬化の予防等、循環
器系疾患治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なカフェー酸誘導
体に関し、更に詳細には、１２−リポキシゲナーゼ阻害
作用を有し、動脈硬化等の循環器系疾患の予防や治療に
有用な新規カフェー酸誘導体および当該誘導体を有効成
分として含有する医薬に関する。
体に関し、更に詳細には、１２−リポキシゲナーゼ阻害
作用を有し、動脈硬化等の循環器系疾患の予防や治療に
有用な新規カフェー酸誘導体および当該誘導体を有効成
分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその課題】アレルギー疾患、特に喘
息の原因と考えられるロイコトリエンは、アラキドン酸
から５−リポキシゲナーゼの作用による５−ハイドロパ
ーオキシ−イコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）、５
−ヒドロキシ−イコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）へ
の変換を経て生成されることが知られている。
息の原因と考えられるロイコトリエンは、アラキドン酸
から５−リポキシゲナーゼの作用による５−ハイドロパ
ーオキシ−イコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）、５
−ヒドロキシ−イコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）へ
の変換を経て生成されることが知られている。
【０００３】このような知見に基づき、循環器系疾患治
療剤の開発を目的として、５−リポキシゲナーゼ阻害活
性を有する化合物が研究され、数多く報告されている。
一方、アラキドン酸から、別の変換酵素、１２−リポキ
シゲナーゼによって１２−ハイドロパーオキシ−イコサ
テトラエン酸（１２−ＨＰＥＴＥ）、１２−ヒドロキシ
−イコサテトラエン酸（１２−ＨＥＴＥ）が生成するこ
とも知られている。 そして、これらの生成物が生体に
及ぼす影響に関しては、多田らによる１２−ＨＥＴＥが
虚血性心疾患の発症に関与しているという報告（Cardio
vascularResearch,２１巻、ＮO.８, ５５１〜５５８
頁、１９８７年）、および室田らによる１２−ＨＥＴＥ
が内皮細胞障害活性および血管中膜平滑筋細胞の遊走促
進作用を示し、これが動脈硬化、腎炎等の血管病変の増
悪化に関与しているという報告（ 治療学、１３巻、Ｎ
O.６、７８５〜７８８頁、１９８４年）がある。 上記
の知見より、１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を持つ化
合物の、循環器系疾患治療剤としての有用性が期待され
ている。
療剤の開発を目的として、５−リポキシゲナーゼ阻害活
性を有する化合物が研究され、数多く報告されている。
一方、アラキドン酸から、別の変換酵素、１２−リポキ
シゲナーゼによって１２−ハイドロパーオキシ−イコサ
テトラエン酸（１２−ＨＰＥＴＥ）、１２−ヒドロキシ
−イコサテトラエン酸（１２−ＨＥＴＥ）が生成するこ
とも知られている。 そして、これらの生成物が生体に
及ぼす影響に関しては、多田らによる１２−ＨＥＴＥが
虚血性心疾患の発症に関与しているという報告（Cardio
vascularResearch,２１巻、ＮO.８, ５５１〜５５８
頁、１９８７年）、および室田らによる１２−ＨＥＴＥ
が内皮細胞障害活性および血管中膜平滑筋細胞の遊走促
進作用を示し、これが動脈硬化、腎炎等の血管病変の増
悪化に関与しているという報告（ 治療学、１３巻、Ｎ
O.６、７８５〜７８８頁、１９８４年）がある。 上記
の知見より、１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を持つ化
合物の、循環器系疾患治療剤としての有用性が期待され
ている。
【０００４】１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
化合物としては、従来コガネバナ（Scutellaria baical
ensis）より単離され、次の式で示される、バイカレン
（Baicalein）等が知られている。
化合物としては、従来コガネバナ（Scutellaria baical
ensis）より単離され、次の式で示される、バイカレン
（Baicalein）等が知られている。
【化２】
【０００５】バイカレンは、１２−リポキシゲナーゼ阻
害活性を有するが、天然物であるため大量入手が困難で
あり、薬として用いるためには適当ではない。 そのた
め、化学合成により製造することのできる新たな阻害剤
の開発が望まれていた。
害活性を有するが、天然物であるため大量入手が困難で
あり、薬として用いるためには適当ではない。 そのた
め、化学合成により製造することのできる新たな阻害剤
の開発が望まれていた。
【０００６】かかる状況に鑑み、本発明者である長およ
び室田らは、種々の化合物を合成し、その 薬理作用を
検討した結果、いくつかの化合物は１２−リポキシゲナ
ーゼ阻害活性を有することを見出し、先に特許出願を行
なった（特開平 １−２７５５５２号、特願平 １−５５
８６７号等）。
び室田らは、種々の化合物を合成し、その 薬理作用を
検討した結果、いくつかの化合物は１２−リポキシゲナ
ーゼ阻害活性を有することを見出し、先に特許出願を行
なった（特開平 １−２７５５５２号、特願平 １−５５
８６７号等）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、さらに引
き続き１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物
を広くスクリーニングした結果、後記一般式（I）で表
されるカフェー酸誘導体がバイカレンと同等またはそれ
以上の阻害活性を有し、作用時間が長く、しかも低毒性
で、且つ大量合成が可能であることを見出し、本発明を
完成した。
き続き１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物
を広くスクリーニングした結果、後記一般式（I）で表
されるカフェー酸誘導体がバイカレンと同等またはそれ
以上の阻害活性を有し、作用時間が長く、しかも低毒性
で、且つ大量合成が可能であることを見出し、本発明を
完成した。
【０００８】すなわち、本発明は次の一般式（I）
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、いずれか
一方が水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、基−ＣＯ2Ｒ
4（ここでＲ4はＣ1〜Ｃ12アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリー
ル基、水素原子、Ｃ7〜Ｃ12アラルキル基を示す）、基
−ＣＯＮＲ5Ｒ6（Ｒ5 はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｒ6は水素
原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す）で、他方が基−
ＣＯ2Ｒ4または基−ＣＯＮＲ5Ｒ6であるか、あるいはＲ
1とＲ2が一緒になって形成する５員環を示し、Ｙはビニ
レン基、酸素原子、硫黄原子を示し、Ｘは置換されても
よいＣ6〜Ｃ10アリール基、置換されてもよいＣ7〜Ｃ12
アラルキル基、置換されてもよい異項環基または置換さ
れてもよい異項環−アルキル基を示し、ｍは０〜８の
数、ｎは０又は１の数を意味し、Ｒ3は水素原子、水酸
基又は基−ＯＣＯ2Ｒ7（Ｒ7はＲ4と同意義を有する）、
基−ＯＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル基を、Ｒ9
は水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す）を示す］
で表されるカフェー酸誘導体、その薬学的に許容しうる
塩及び当該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
を提供するものである。
一方が水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、基−ＣＯ2Ｒ
4（ここでＲ4はＣ1〜Ｃ12アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリー
ル基、水素原子、Ｃ7〜Ｃ12アラルキル基を示す）、基
−ＣＯＮＲ5Ｒ6（Ｒ5 はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｒ6は水素
原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す）で、他方が基−
ＣＯ2Ｒ4または基−ＣＯＮＲ5Ｒ6であるか、あるいはＲ
1とＲ2が一緒になって形成する５員環を示し、Ｙはビニ
レン基、酸素原子、硫黄原子を示し、Ｘは置換されても
よいＣ6〜Ｃ10アリール基、置換されてもよいＣ7〜Ｃ12
アラルキル基、置換されてもよい異項環基または置換さ
れてもよい異項環−アルキル基を示し、ｍは０〜８の
数、ｎは０又は１の数を意味し、Ｒ3は水素原子、水酸
基又は基−ＯＣＯ2Ｒ7（Ｒ7はＲ4と同意義を有する）、
基−ＯＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル基を、Ｒ9
は水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す）を示す］
で表されるカフェー酸誘導体、その薬学的に許容しうる
塩及び当該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
を提供するものである。
【０００９】式（I）において、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基と
しては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基等が挙げられる。 また、Ｃ1〜Ｃ12アルキル基
としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチ
ル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシ
ル基、ウンデシル基、ドデカシル基等が挙げられる。
しては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基等が挙げられる。 また、Ｃ1〜Ｃ12アルキル基
としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチ
ル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシ
ル基、ウンデシル基、ドデカシル基等が挙げられる。
【００１０】また、Ｃ6〜Ｃ10アリール基の例として
は、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、Ｃ7〜Ｃ12
アラルキル基の例としては、ベンジル基、フェネチル
基、フェニルプロピル基、１−フェニルプロピル基、２
−フェニルプロピル基、フェニルブチル基、１−フェニ
ルブチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
は、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、Ｃ7〜Ｃ12
アラルキル基の例としては、ベンジル基、フェネチル
基、フェニルプロピル基、１−フェニルプロピル基、２
−フェニルプロピル基、フェニルブチル基、１−フェニ
ルブチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００１１】更に、異項環基としては、例えば、チエニ
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フリル基、オ
キサゾリル基、イソオキザゾリル基、ピラニル基、ピロ
リル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、
ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基等を挙
げることができる。
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フリル基、オ
キサゾリル基、イソオキザゾリル基、ピラニル基、ピロ
リル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、
ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基等を挙
げることができる。
【００１２】更にまた、異項環−アルキル基のアルキル
基としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６のものが
使用され、その例としては、前記のＣ1〜Ｃ6アルキル基
の例を挙げることができる。 なお、Ｘで示されるアリ
ール基、Ｃ7〜Ｃ12アラルキル基、異項環基および異項
環−アルキル基上の置換基としては、例えば、Ｃ1〜Ｃ5
アルキル基、水酸基、チオール基、アシル基、アミノ
基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜
Ｃ5アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基等が挙げ
られる。
基としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６のものが
使用され、その例としては、前記のＣ1〜Ｃ6アルキル基
の例を挙げることができる。 なお、Ｘで示されるアリ
ール基、Ｃ7〜Ｃ12アラルキル基、異項環基および異項
環−アルキル基上の置換基としては、例えば、Ｃ1〜Ｃ5
アルキル基、水酸基、チオール基、アシル基、アミノ
基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜
Ｃ5アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基等が挙げ
られる。
【００１３】本発明のカフェー酸誘導体（I）は、例え
ば以下に示す方法により、合成することができる。 ［ 方 法 Ａ ］下式に従い、アルコール体（II）とシ
アノ酢酸（III）を縮合させて、シアノ酢酸エステル体
（IV）とし、これにベンズアルデヒド誘導体（V）を反
応させて化合物（VI）を得、更にこれにカルボニル化合
物（VII）またはヨウ化メチレン（VIII）を作用させる
ことによりカフェー酸誘導体（Ia）を合成することがで
きる。
ば以下に示す方法により、合成することができる。 ［ 方 法 Ａ ］下式に従い、アルコール体（II）とシ
アノ酢酸（III）を縮合させて、シアノ酢酸エステル体
（IV）とし、これにベンズアルデヒド誘導体（V）を反
応させて化合物（VI）を得、更にこれにカルボニル化合
物（VII）またはヨウ化メチレン（VIII）を作用させる
ことによりカフェー酸誘導体（Ia）を合成することがで
きる。
【００１４】
【化４】 ［式中、Ｒ1aおよびＲ2aはそれぞれ独立して、いずれか
一方がＣ1〜Ｃ6アルキル基または水素原子で、他方が水
素原子を示し、Ｒ3aは水素原子又は水酸基を示し、Ｚは
ハロゲン原子、メシル基、トシル基等の容易に脱離する
基を示し、Ｒ'はー０Ｒ4（ここでＲ4は前記した意味を有
する）、-ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5およびＲ6 は前記した意
味を有する）またはＺを示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、
Ｙ、ｍ、ｎは前記と同意義を有する］
一方がＣ1〜Ｃ6アルキル基または水素原子で、他方が水
素原子を示し、Ｒ3aは水素原子又は水酸基を示し、Ｚは
ハロゲン原子、メシル基、トシル基等の容易に脱離する
基を示し、Ｒ'はー０Ｒ4（ここでＲ4は前記した意味を有
する）、-ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5およびＲ6 は前記した意
味を有する）またはＺを示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、
Ｙ、ｍ、ｎは前記と同意義を有する］
【００１５】出発原料であるアルコール体（II）は、市
販されているか、もしくは一般的方法により得られる化
合物であり、例えばフェノール、ナフトール、ベンジル
アルコール、フェネチルアルコール、フェニルプロパノ
ール、１−フェニルプロパノール、２−フェニルプロパ
ノール、３−フェニル−２−プロパノール、フェニルブ
タノール、１−フェニルブタノール、４−フェニル−２
−ブテノール、４−フェニル−１,３−ブタジエノー
ル、ナフチルメタノール、フェノキシメタノール、フェ
ノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ベンジル
オキシメタノール、ベンジルオキシエタノール、チオフ
ェノール、チエニルメタノール、チエニルエタノール、
チエニルプロパノール、チアゾロール、チアゾリルエタ
ノール、イソチアゾロール、イソチアゾリルエタノー
ル、フラノール、フリルメタノール、フリルエタノー
ル、フリルプロパノール、オキサゾロール、オキサゾリ
ルエタノール、イソオキサゾロール、イソオキサゾリル
エタノール、ピラノール、ピラニルエタノール、ピロロ
ール、ピロリルエタノール、イミダゾロール、イミダゾ
リルエタノール、ピリジノール、ピリジルメタノール、
ピルジルエタノール、ピリジルプロパノール、ピラジノ
ール、ピラジニルエタノール、ピリミジノール、ピリミ
ジニルエタノール、ピリダジノール、ピリダジニルエタ
ノール、インドロール、インドリルエタノール等が挙げ
られる。
販されているか、もしくは一般的方法により得られる化
合物であり、例えばフェノール、ナフトール、ベンジル
アルコール、フェネチルアルコール、フェニルプロパノ
ール、１−フェニルプロパノール、２−フェニルプロパ
ノール、３−フェニル−２−プロパノール、フェニルブ
タノール、１−フェニルブタノール、４−フェニル−２
−ブテノール、４−フェニル−１,３−ブタジエノー
ル、ナフチルメタノール、フェノキシメタノール、フェ
ノキシエタノール、フェノキシプロパノール、ベンジル
オキシメタノール、ベンジルオキシエタノール、チオフ
ェノール、チエニルメタノール、チエニルエタノール、
チエニルプロパノール、チアゾロール、チアゾリルエタ
ノール、イソチアゾロール、イソチアゾリルエタノー
ル、フラノール、フリルメタノール、フリルエタノー
ル、フリルプロパノール、オキサゾロール、オキサゾリ
ルエタノール、イソオキサゾロール、イソオキサゾリル
エタノール、ピラノール、ピラニルエタノール、ピロロ
ール、ピロリルエタノール、イミダゾロール、イミダゾ
リルエタノール、ピリジノール、ピリジルメタノール、
ピルジルエタノール、ピリジルプロパノール、ピラジノ
ール、ピラジニルエタノール、ピリミジノール、ピリミ
ジニルエタノール、ピリダジノール、ピリダジニルエタ
ノール、インドロール、インドリルエタノール等が挙げ
られる。
【００１６】このアルコール体（II）とシアノ酢酸（II
I）の縮合反応は、アルコール体（II）のＸ中に官能基
が存在するならそれを必要に応じて保護した後、反応に
関与しない溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、ピ
リジン、ピペリジン等の塩基の存在下、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、
ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いるこ
とにより実施される。 この反応は、アルコール体（I
I）に対し、当量程度のシアノ酢酸（III）を用い、室温
で一晩程度反応させることにより終了する。
I）の縮合反応は、アルコール体（II）のＸ中に官能基
が存在するならそれを必要に応じて保護した後、反応に
関与しない溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、ピ
リジン、ピペリジン等の塩基の存在下、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、
ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いるこ
とにより実施される。 この反応は、アルコール体（I
I）に対し、当量程度のシアノ酢酸（III）を用い、室温
で一晩程度反応させることにより終了する。
【００１７】上記反応により得られたシアノ酢酸エステ
ル体（IV）とベンズアルデヒド誘導体（V）との反応
は、例えばディーン・スタークの装置等を用い、反応に
関与しない適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等
の有機溶媒中、触媒としての塩基、例えばピリジン、ピ
ペリジン等を用い、２時間程度加熱還流する、通常のク
ネベナーゲル（Knoevenagel）縮合反応に付すことによ
り実施され、化合物（VI）が得られる。
ル体（IV）とベンズアルデヒド誘導体（V）との反応
は、例えばディーン・スタークの装置等を用い、反応に
関与しない適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等
の有機溶媒中、触媒としての塩基、例えばピリジン、ピ
ペリジン等を用い、２時間程度加熱還流する、通常のク
ネベナーゲル（Knoevenagel）縮合反応に付すことによ
り実施され、化合物（VI）が得られる。
【００１８】ここで用いられるベンズアルデヒド誘導体
（V）としては、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ド、３,４,５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、３−
ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、４,５−ジヒ
ドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド等が挙げられ
る。
（V）としては、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ド、３,４,５−トリヒドロキシベンズアルデヒド、３−
ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、４,５−ジヒ
ドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド等が挙げられ
る。
【００１９】なお、化合物（VI）中の官能基が保護され
ている場合は、これを適当な方法で解離させることが好
ましい。
ている場合は、これを適当な方法で解離させることが好
ましい。
【００２０】化合物（VI）とカルボニル化合物（VII）
の反応は、化合物（VI）を、反応に関与しない有機溶
媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルス
ルホキサイド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）等の存在下、適当な塩基、例えば、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化金属試
薬、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンな
どの有機塩基等とともに、０℃〜室温で反応させ、次い
でこれにカルボニル化合物（VII）またはヨウ化メチレ
ン（VIII）を作用させることによりおこなわれ、目的化
合物（I）を得ることが出来る。 なお化合物（I）中の
官能基が保護されている場合は、これを適当な方法で解
離させる。
の反応は、化合物（VI）を、反応に関与しない有機溶
媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルス
ルホキサイド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）等の存在下、適当な塩基、例えば、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化金属試
薬、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンな
どの有機塩基等とともに、０℃〜室温で反応させ、次い
でこれにカルボニル化合物（VII）またはヨウ化メチレ
ン（VIII）を作用させることによりおこなわれ、目的化
合物（I）を得ることが出来る。 なお化合物（I）中の
官能基が保護されている場合は、これを適当な方法で解
離させる。
【００２１】ここで用いるカルボニル化合物（VII）と
しては、ハロホルメート誘導体（式（VII）中、Ｒ'＝ ー
ＯＲ4）、カルバモイルハライド誘導体（式（VII）中、
Ｒ'＝ ーＮＲ5Ｒ6）およびホスゲン（式（VII）中、Ｒ'
＝ Ｚ＝Ｃｌ）が挙げられる。
しては、ハロホルメート誘導体（式（VII）中、Ｒ'＝ ー
ＯＲ4）、カルバモイルハライド誘導体（式（VII）中、
Ｒ'＝ ーＮＲ5Ｒ6）およびホスゲン（式（VII）中、Ｒ'
＝ Ｚ＝Ｃｌ）が挙げられる。
【００２２】このうち、ハロホルメート誘導体として
は、例えば、メチルクロロホルメート、エチルクロロホ
ルメート、ノニルクロロホルメート等のアルキルクロロ
ホルメート、フェニルクロロホルメート等のアリールク
ロロホルメート、ベンジルクロロホルメート、フェネチ
ルクロロホルメート等のアラルキルクロロホルメート
が、挙げられる。
は、例えば、メチルクロロホルメート、エチルクロロホ
ルメート、ノニルクロロホルメート等のアルキルクロロ
ホルメート、フェニルクロロホルメート等のアリールク
ロロホルメート、ベンジルクロロホルメート、フェネチ
ルクロロホルメート等のアラルキルクロロホルメート
が、挙げられる。
【００２３】また、カルバモイルハライド誘導体として
は、例えば、ジメチルカルバモイルクロライド、エチル
メチルカルバモイルクロライド、ジエチルカルバモイル
クロライド等のアルキルカルバモイルクロライドが挙げ
られる。
は、例えば、ジメチルカルバモイルクロライド、エチル
メチルカルバモイルクロライド、ジエチルカルバモイル
クロライド等のアルキルカルバモイルクロライドが挙げ
られる。
【００２４】なお、目的化合物（I）の基 -ＮＲ5Ｒ6に
おいて、Ｒ6が水素原子である場合は、次の式 Ｒ5−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ここで、Ｒ5は前記した意味を有する）で表されるイ
ソシアネートを用いることもできる。 このようなイソ
シアネートの例としては、メチルイソシアネート、エチ
ルイソシアネート、プロピルイソシアネート等のアルキ
ルイソシアネートが挙げられる。
おいて、Ｒ6が水素原子である場合は、次の式 Ｒ5−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ここで、Ｒ5は前記した意味を有する）で表されるイ
ソシアネートを用いることもできる。 このようなイソ
シアネートの例としては、メチルイソシアネート、エチ
ルイソシアネート、プロピルイソシアネート等のアルキ
ルイソシアネートが挙げられる。
【００２５】反応に際し、加えるホスゲン以外のカルボ
ニル誘導体（VII）の量を１〜５当量にすることで、−
Ｒ3、−ＯＲ1、−ＯＲ2のいずれか１つ、２つあるいは
全てがカルボニル化合物で置換された本発明化合物
（I）をつくりわけることができる。
ニル誘導体（VII）の量を１〜５当量にすることで、−
Ｒ3、−ＯＲ1、−ＯＲ2のいずれか１つ、２つあるいは
全てがカルボニル化合物で置換された本発明化合物
（I）をつくりわけることができる。
【００２６】一方、ホスゲン（式（VII）中、Ｒ'＝ Ｚ
＝Ｃｌ）等を化合物（VI）に作用させることにより、
下式で表される本発明化合物（Ｉa'）が合成され、ま
た、ヨウ化メチレン（VIII）等を化合物（VI）に作用さ
せることにより、同じく下式で表される本発明化合物
（Ｉa”）が合成される。
＝Ｃｌ）等を化合物（VI）に作用させることにより、
下式で表される本発明化合物（Ｉa'）が合成され、ま
た、ヨウ化メチレン（VIII）等を化合物（VI）に作用さ
せることにより、同じく下式で表される本発明化合物
（Ｉa”）が合成される。
【００２７】
【化５】
【００２８】［ 方 法 Ｂ ］方法Ａで得られる化合物
（VI'）にホスゲン等を作用させた後、式（X）で表され
るアミン化合物を作用させることにより、カフェー酸誘
導体（Ib）を合成することができる。 また、カフェ酸
誘導体（Ib）に、方法Ａと同様な方法で化合物（VII）
または化合物（VIII）を作用させることにより更に置換
基を導入することもできる。
（VI'）にホスゲン等を作用させた後、式（X）で表され
るアミン化合物を作用させることにより、カフェー酸誘
導体（Ib）を合成することができる。 また、カフェ酸
誘導体（Ib）に、方法Ａと同様な方法で化合物（VII）
または化合物（VIII）を作用させることにより更に置換
基を導入することもできる。
【００２９】
【化６】 （式中、Ｒ1bおよびＲ2bはそれぞれ独立して、いずれか
一方が水素原子または基-ＣＯＮＲ5Ｒ6で他方が基 -Ｃ
ＯＮＲ5Ｒ6を示し、Ｒ3a、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは
前記と同意義を有する）
一方が水素原子または基-ＣＯＮＲ5Ｒ6で他方が基 -Ｃ
ＯＮＲ5Ｒ6を示し、Ｒ3a、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは
前記と同意義を有する）
【００３０】上記反応は、反応に関与しない有機溶媒、
例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホ
キサイド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）等の存在下、化合物（VI'）を、適当な
塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
の水素化金属試薬、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリ
エチルアミンなどの有機塩基等とともに、０℃〜室温で
反応させ、次いでこれにホスゲン等を作用させ、更にア
ミン化合物（X）を反応させることによりおこなわれ
る。
例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホ
キサイド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）等の存在下、化合物（VI'）を、適当な
塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
の水素化金属試薬、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリ
エチルアミンなどの有機塩基等とともに、０℃〜室温で
反応させ、次いでこれにホスゲン等を作用させ、更にア
ミン化合物（X）を反応させることによりおこなわれ
る。
【００３１】また、本反応に用いるアミン化合物（X）
の例としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチ
ルアミン等のアルキルアミンが挙げられる。
の例としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチ
ルアミン等のアルキルアミンが挙げられる。
【００３２】以上の様にして得られた本発明化合物
（I）の精製は、反応液を冷却後、晶出する結晶を濾取
するか、得られた化合物を再結晶、又はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等の精製手段に付すことにより行
なわれる。
（I）の精製は、反応液を冷却後、晶出する結晶を濾取
するか、得られた化合物を再結晶、又はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等の精製手段に付すことにより行
なわれる。
【００３３】本発明のカフェー酸誘導体（I）は、更に
所望により、薬学的に許容しうる塩、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム塩のように、医薬として使用
可能な塩基付加塩に変換することができる。
所望により、薬学的に許容しうる塩、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム塩のように、医薬として使用
可能な塩基付加塩に変換することができる。
【００３４】次に、上記のようにして得られた本発明化
合物（I）について、その薬理作用を試験した結果を示
す。
合物（I）について、その薬理作用を試験した結果を示
す。
【００３５】（ 薬 理 作 用 ） （１）１２−リポキシゲナーゼ阻害活性：本発明化合物
の１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を以下の方法で測定
した。すなわち、まず、ラットの心臓より採血し（抗凝
固剤としてクエン酸ナトリウムを使 用）、常法により
多血小板血漿を調製した。 これを等張緩衝液（Ａ）
（１３４ ｍＭ ＮａＣｌ、 ５ｍＭ Ｄ−グルコース、
１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡ、１５ ｍＭ トリス−
ＨＣｌ（ｐＨ７.４）を用いて、２回洗浄した後、−８
０℃で凍結保存した。 凍結した多血小板血漿を薬理試
験前に融解させ、氷水下で超音波処理を施し、酵素液と
した。 等張緩衝液（Ａ）に、１ｍＭ ＧＳＨ、被検化合
物（最終濃度１μＭおよび０.１μＭとなるように調
整）および酵素液（３００〜 ５００μｇ蛋白質）を加
え、３７℃で５分間プレインキュベートした後、
［14Ｃ］−アラキドン酸（０.０５μＣｉ）（最終濃度
４.３Ｍ）を加えて５分間反応させた。 反応停止後、シ
リカゲル薄層プレート上に展開し、オートラジオグラフ
ィーを行ない、１２−ＨＥＴＥを同定し、その生産量の
減少を１２−リポキシゲナーゼ阻害活性の指標にした。
本発明化合物により抑制された１２−ＨＥＴＥ生産の阻
害率（％）を次の第１表に示す。
の１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を以下の方法で測定
した。すなわち、まず、ラットの心臓より採血し（抗凝
固剤としてクエン酸ナトリウムを使 用）、常法により
多血小板血漿を調製した。 これを等張緩衝液（Ａ）
（１３４ ｍＭ ＮａＣｌ、 ５ｍＭ Ｄ−グルコース、
１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡ、１５ ｍＭ トリス−
ＨＣｌ（ｐＨ７.４）を用いて、２回洗浄した後、−８
０℃で凍結保存した。 凍結した多血小板血漿を薬理試
験前に融解させ、氷水下で超音波処理を施し、酵素液と
した。 等張緩衝液（Ａ）に、１ｍＭ ＧＳＨ、被検化合
物（最終濃度１μＭおよび０.１μＭとなるように調
整）および酵素液（３００〜 ５００μｇ蛋白質）を加
え、３７℃で５分間プレインキュベートした後、
［14Ｃ］−アラキドン酸（０.０５μＣｉ）（最終濃度
４.３Ｍ）を加えて５分間反応させた。 反応停止後、シ
リカゲル薄層プレート上に展開し、オートラジオグラフ
ィーを行ない、１２−ＨＥＴＥを同定し、その生産量の
減少を１２−リポキシゲナーゼ阻害活性の指標にした。
本発明化合物により抑制された１２−ＨＥＴＥ生産の阻
害率（％）を次の第１表に示す。
【００３６】 （ 結 果 ） 第 １ 表 ────────────────────────── 阻 害 率 （％） 化合物番号 ───────────── １０-7Ｍ １０-6Ｍ ────────────────────────── １ ５２.９ ８５.４ ６ ６０.３ ７ ４０.８ ７５.６ ８ ９.４ ６５.１ ９ ４.２ ７１.８ １０ ３８.７ ７９.３ １１ ２３.５ ５３.８ １２ １６.３ ６８.４ １３ − ４０.８ １４ ３４.６ ６４.６ １７ ５９.３ ７５.９ １８ ６５.８ １９ ４.６ ５０.８ ２０ ４１.２ ６３.４ ２１ − ４１.６ ２２ １４.０ ２７.６ ２３ ６４.５ ８４.５ ２９ ２５.１ ５９.２ ３４ ９１.５ ３５ ５６.６ ８２.９ ３６ ７５.６ ────────────────────────── （ − ； 活性なし）
【００３７】（２） 血小板中の１２−リポキシゲナー
ゼ阻害活性 ＳＤ系ラット（８週令，雄）に、ペントバルビタール麻
酔下、被検化合物 １.０ｍｇ／ｋｇのポリエチレングリ
コール溶液を静脈内に投与した。 投与１０分後に腹部
大静脈から血液を採取し、（１）と同様の方法により阻
害活性を測定した。
ゼ阻害活性 ＳＤ系ラット（８週令，雄）に、ペントバルビタール麻
酔下、被検化合物 １.０ｍｇ／ｋｇのポリエチレングリ
コール溶液を静脈内に投与した。 投与１０分後に腹部
大静脈から血液を採取し、（１）と同様の方法により阻
害活性を測定した。
【００３８】結果は、薬物の代わりに基剤を投与した群
の１２−ＨＥＴＥ量を１００％として、各薬剤を投与し
た場合の値を％で示した。 その結果、化合物１は３０
％、化合物１７は１８％という阻害効果を示した。
の１２−ＨＥＴＥ量を１００％として、各薬剤を投与し
た場合の値を％で示した。 その結果、化合物１は３０
％、化合物１７は１８％という阻害効果を示した。
【００３９】以上のように本発明のカフェー酸誘導体
（I）は、優れた１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有
するので、例えば循環器系疾患治療剤等の医薬として用
いることができる。
（I）は、優れた１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有
するので、例えば循環器系疾患治療剤等の医薬として用
いることができる。
【００４０】本発明のカフェー酸誘導体（I）を循環器
系疾患治療剤等の医薬として用いる場合には、この化合
物またはその薬学的に許容される塩を単独、または公知
の無害な賦形剤等と組み合わせ、経口的または非経口的
に投与することができるカプセル剤、錠剤、注射剤等の
適宜な剤形とすれば良い。
系疾患治療剤等の医薬として用いる場合には、この化合
物またはその薬学的に許容される塩を単独、または公知
の無害な賦形剤等と組み合わせ、経口的または非経口的
に投与することができるカプセル剤、錠剤、注射剤等の
適宜な剤形とすれば良い。
【００４１】これらの製剤は、例えば次のようにして調
製される。 すなわち、本発明化合物（I）の原体を微粉
砕したのち賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはその誘導
体、セルロース誘導体等と混合してゼラチンカプセルに
詰めカプセル剤とすればよい。
製される。 すなわち、本発明化合物（I）の原体を微粉
砕したのち賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはその誘導
体、セルロース誘導体等と混合してゼラチンカプセルに
詰めカプセル剤とすればよい。
【００４２】また錠剤とするには上記賦形剤のほかに、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、
アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要によ
り顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリン酸等の潤
滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調製す
ればよい。 注射による非経口投与の製造は、本発明化
合物（I）を溶解補助剤とともに滅菌蒸留水または滅菌
生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤と
すればよい。 この際、必要により安定化剤、緩衝物質
を含有させてもよい。
カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、
アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要によ
り顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリン酸等の潤
滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調製す
ればよい。 注射による非経口投与の製造は、本発明化
合物（I）を溶解補助剤とともに滅菌蒸留水または滅菌
生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤と
すればよい。 この際、必要により安定化剤、緩衝物質
を含有させてもよい。
【００４３】本発明の循環器系疾患治療剤の有効量は、
疾患の種類、および症状の強さ、投与方法、患者の身体
的要因に依存して変化するが、一般に疾患の症状を抑え
るのに十分な量を投与すればよい。 一例としては、成
人１日当り、本発明化合物（I）として１〜１０００ｍ
ｇ程度の投与が好ましい。
疾患の種類、および症状の強さ、投与方法、患者の身体
的要因に依存して変化するが、一般に疾患の症状を抑え
るのに十分な量を投与すればよい。 一例としては、成
人１日当り、本発明化合物（I）として１〜１０００ｍ
ｇ程度の投与が好ましい。
【００４４】
【発明の効果】本発明のカフェー酸誘導体（I）は、５
−リポキシゲナーゼ阻害作用のみでなく、１２−リポキ
シゲナーゼ阻害作用をも有するので、動脈硬化の予防
等、循環器系疾患治療剤として有用である。
−リポキシゲナーゼ阻害作用のみでなく、１２−リポキ
シゲナーゼ阻害作用をも有するので、動脈硬化の予防
等、循環器系疾患治療剤として有用である。
【００４５】
【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例になんら制約されるも
のではない。
するが、本発明はこれらの実施例になんら制約されるも
のではない。
【００４６】実 施 例 １ フェネチル ２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシカル
ボニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
１）の合成：５０％水素化ナトリウム ５００ｍｇ
（１０.４ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ミネラルオ
イルを除き、無水ＴＨＦ ５ｍｌを加える。 窒素気流
下、０℃でフェネチル２−シアノ−３−（３,４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−プロペノエート １.４８ｇ
（４.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加
え、次いでエチル クロロホルメート ９５０μｌ（９.
９ｍｍｏｌ）を加えた。５分間０℃で撹拌した後、室温
で１時間反応させた後、溶媒を留去した。 水を加え、
クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝ １： ９ ）
で精製し、ヘキサン−クロロホルムより再結晶して、標
題化合物１.８０ｇ （８３％）を得た。
ボニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
１）の合成：５０％水素化ナトリウム ５００ｍｇ
（１０.４ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ミネラルオ
イルを除き、無水ＴＨＦ ５ｍｌを加える。 窒素気流
下、０℃でフェネチル２−シアノ−３−（３,４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−プロペノエート １.４８ｇ
（４.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加
え、次いでエチル クロロホルメート ９５０μｌ（９.
９ｍｍｏｌ）を加えた。５分間０℃で撹拌した後、室温
で１時間反応させた後、溶媒を留去した。 水を加え、
クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝ １： ９ ）
で精製し、ヘキサン−クロロホルムより再結晶して、標
題化合物１.８０ｇ （８３％）を得た。
【００４７】また、上記の方法で、フェネチル ２−シ
アノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プ
ロペノエートのかわりに各々フェネチル ２−シアノ−
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−
プロペノエート、フェネチル２−シアノ−３−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノエー
ト、フェニル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノエート、フェニル ２−シア
ノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−
２−プロペノエート、エチル ２−シアノ−３−（３,４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート、
（Ｓ）−（−）−１−フェニルブチル ２−シアノ−３
−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエ
ート、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルブチル ２−シア
ノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロ
ペノエート、１−メチル−２−フェニルエチル ２−シ
アノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プ
ロペノエート、２−（３−チエニル）−エチル ２−シ
アノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プ
ロペノエート、２−フリルメチル ２−シアノ−３−
（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエー
ト、３−（２−ピリジル）−プロピル ２−シアノ−３
−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエ
ート、３−（３−ピリジル）−プロピル ２−シアノ−
３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノ
エート、３−チエニルメチル ２−シアノ−３−（３,４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート、２−
（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル−２−プロペノエー
ト、２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロ
ペノエートを用いると、フェネチル ２−シアノ−３−
（４−エトキシカルボニルオキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２−プロペノエート（化合物２）、フェネチル
２−シアノ−３−（３−エトキシカルボニルオキシ−４
−メトキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
３）、フェニル ２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシ
カルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物４）、フェニル ２−シアノ−３−（４−エトキシ
カルボニルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物５）、エチル ２−シアノ−３−
（３,４−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）−２
−プロペノエート（化合物６）、（Ｓ）−（−）−１−
フェニルブチル ２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシ
カルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物７）、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルブチル ２−
シアノ−３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキシフ
ェニル）−２−プロペノエート（化合物８）、１−メチ
ル−２−フェニルエチル ２−シアノ−３−（３,４−ジ
エトキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエ
ート（化合物９）、２−（３−チエニル）−エチル ２
−シアノ−３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキシ
フェニル）−２−プロペノエート（化合物１０）、２−
フリルメチル ２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシカ
ルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化合
物１１）、３−（２−ピリジル）−プロピル ２−シア
ノ−３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキシフェニ
ル）−２−プロペノエート（化合物１２）、３−（３−
ピリジル）−プロピル ２−シアノ−３−（３,４−ジエ
トキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエー
ト（化合物１３）、３−チエニルメチル ２−シアノ−
３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）
−２−プロペノエート（化合物１４）、２−（２−チエ
ニル）−エチル ２−シアノ−３−（４−エトキシカル
ボニルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペノ
エート（化合物１５）、２−（２−チエニル）−エチル
２−シアノ−３−（３−エトキシカルボニルオキシ−
４−メトキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
１６）が得られた。
アノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プ
ロペノエートのかわりに各々フェネチル ２−シアノ−
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−
プロペノエート、フェネチル２−シアノ−３−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペノエー
ト、フェニル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノエート、フェニル ２−シア
ノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−
２−プロペノエート、エチル ２−シアノ−３−（３,４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート、
（Ｓ）−（−）−１−フェニルブチル ２−シアノ−３
−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエ
ート、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルブチル ２−シア
ノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロ
ペノエート、１−メチル−２−フェニルエチル ２−シ
アノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プ
ロペノエート、２−（３−チエニル）−エチル ２−シ
アノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プ
ロペノエート、２−フリルメチル ２−シアノ−３−
（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエー
ト、３−（２−ピリジル）−プロピル ２−シアノ−３
−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエ
ート、３−（３−ピリジル）−プロピル ２−シアノ−
３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノ
エート、３−チエニルメチル ２−シアノ−３−（３,４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート、２−
（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル−２−プロペノエー
ト、２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロ
ペノエートを用いると、フェネチル ２−シアノ−３−
（４−エトキシカルボニルオキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２−プロペノエート（化合物２）、フェネチル
２−シアノ−３−（３−エトキシカルボニルオキシ−４
−メトキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
３）、フェニル ２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシ
カルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物４）、フェニル ２−シアノ−３−（４−エトキシ
カルボニルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物５）、エチル ２−シアノ−３−
（３,４−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）−２
−プロペノエート（化合物６）、（Ｓ）−（−）−１−
フェニルブチル ２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシ
カルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物７）、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルブチル ２−
シアノ−３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキシフ
ェニル）−２−プロペノエート（化合物８）、１−メチ
ル−２−フェニルエチル ２−シアノ−３−（３,４−ジ
エトキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエ
ート（化合物９）、２−（３−チエニル）−エチル ２
−シアノ−３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキシ
フェニル）−２−プロペノエート（化合物１０）、２−
フリルメチル ２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシカ
ルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化合
物１１）、３−（２−ピリジル）−プロピル ２−シア
ノ−３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキシフェニ
ル）−２−プロペノエート（化合物１２）、３−（３−
ピリジル）−プロピル ２−シアノ−３−（３,４−ジエ
トキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエー
ト（化合物１３）、３−チエニルメチル ２−シアノ−
３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）
−２−プロペノエート（化合物１４）、２−（２−チエ
ニル）−エチル ２−シアノ−３−（４−エトキシカル
ボニルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペノ
エート（化合物１５）、２−（２−チエニル）−エチル
２−シアノ−３−（３−エトキシカルボニルオキシ−
４−メトキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
１６）が得られた。
【００４８】更に、前記の方法で、用いるエチルクロロ
ホルメートの量を１／２にすると、フェネチル ２−シ
アノ−３−（３−エトキシカルボニルオキシ−４−ヒド
ロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物１７）
が選択的に得られた。
ホルメートの量を１／２にすると、フェネチル ２−シ
アノ−３−（３−エトキシカルボニルオキシ−４−ヒド
ロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物１７）
が選択的に得られた。
【００４９】実 施 例 ２ ２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３,
４−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物１８）の合成：実施例１の方法で、
フェネチル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノエートのかわりに、２−（２−
チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−プロペノエートを用いると、標
題化合物が得られた。
４−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物１８）の合成：実施例１の方法で、
フェネチル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノエートのかわりに、２−（２−
チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−プロペノエートを用いると、標
題化合物が得られた。
【００５０】上記と同様の方法で、エチル クロロホル
メートのかわりに各々 メチル クロロホルメート、イソ
ブチル クロロホルメート、ベンジル クロロホルメー
ト、ヘプチル クロロホルメートを用いると、２−（２
−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３,４−ジメ
トキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエー
ト（化合物１９）、２−（２−チエニル）−エチル ２
−シアノ−３−（３,４−ジイソブトキシカルボニルオ
キシフェニル）−２−プロペノエート（化合物２０）、
２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３,
４−ジベンジルオキシカルボニルオキシフェニル）−２
−プロペノエート（化合物２１）、２−（２−チエニ
ル）−エチル ２−シアノ−３−ジヘプトキシカルボニ
ルオキシフェニル−２−プロペノエート（化合物２２）
が得られた。
メートのかわりに各々 メチル クロロホルメート、イソ
ブチル クロロホルメート、ベンジル クロロホルメー
ト、ヘプチル クロロホルメートを用いると、２−（２
−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３,４−ジメ
トキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエー
ト（化合物１９）、２−（２−チエニル）−エチル ２
−シアノ−３−（３,４−ジイソブトキシカルボニルオ
キシフェニル）−２−プロペノエート（化合物２０）、
２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３,
４−ジベンジルオキシカルボニルオキシフェニル）−２
−プロペノエート（化合物２１）、２−（２−チエニ
ル）−エチル ２−シアノ−３−ジヘプトキシカルボニ
ルオキシフェニル−２−プロペノエート（化合物２２）
が得られた。
【００５１】また、前記と同様の方法で、用いるエチル
クロロホルメートの量を１／２にすることにより、２
−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３−
エトキシカルボニルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）
−２−プロペノエート（化合物２３）が選択的に得られ
た。
クロロホルメートの量を１／２にすることにより、２
−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３−
エトキシカルボニルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）
−２−プロペノエート（化合物２３）が選択的に得られ
た。
【００５２】また、実施例１の方法で、フェネチル ２
−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２
−プロペノエートのかわりに、２−ピリジルエチル ２
−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２
−プロペノエート、８−（イミダゾール−１−イル）−
オクタニル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノエート、４−アミノフェネチル
２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−
２−プロペノエート、フェノキシエチル ２−シアノ−
３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノ
エート、シンナミル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−プロペノエートを用い、アルキ
ルクロロホルメートとして、エチルクロロホルメートを
２.０〜２.２当量用いて、同様に反応させ、２−ピリジ
ルエチル ２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシカルボ
ニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物２
４）、８−（イミダゾール−１−イル）−オクタニル
２−シアノ−３−（３−エトキシカルボニルオキシ−４
−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
２５）、４−アミノフェネチル ２−シアノ−３−（３,
４−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物２６）、フェノキシエチル２−シア
ノ−３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキシフェニ
ル）−２−プロペノエート（化合物２７）、シンナミル
２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキ
シフェニル）−２−プロペノエート（化合物２８）が各
々得られた。
−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２
−プロペノエートのかわりに、２−ピリジルエチル ２
−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２
−プロペノエート、８−（イミダゾール−１−イル）−
オクタニル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノエート、４−アミノフェネチル
２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−
２−プロペノエート、フェノキシエチル ２−シアノ−
３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノ
エート、シンナミル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−プロペノエートを用い、アルキ
ルクロロホルメートとして、エチルクロロホルメートを
２.０〜２.２当量用いて、同様に反応させ、２−ピリジ
ルエチル ２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシカルボ
ニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物２
４）、８−（イミダゾール−１−イル）−オクタニル
２−シアノ−３−（３−エトキシカルボニルオキシ−４
−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
２５）、４−アミノフェネチル ２−シアノ−３−（３,
４−ジエトキシカルボニルオキシフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物２６）、フェノキシエチル２−シア
ノ−３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキシフェニ
ル）−２−プロペノエート（化合物２７）、シンナミル
２−シアノ−３−（３,４−ジエトキシカルボニルオキ
シフェニル）−２−プロペノエート（化合物２８）が各
々得られた。
【００５３】実 施 例 ３ ２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３,
４,５−トリエトキシカルボニルオキシフェニル）−２
−プロペノエート（化合物２９） 実施例１の方法で、フェニル ２−シアノ−３−（３,４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエートのかわ
りに、２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−
（３,４,５−トリヒドロキシフェニル）−２−プロペノ
エートを用い、加えるエチル クロロホルメートを３.３
当量に変えると、標題化合物が得られた。
４,５−トリエトキシカルボニルオキシフェニル）−２
−プロペノエート（化合物２９） 実施例１の方法で、フェニル ２−シアノ−３−（３,４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエートのかわ
りに、２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−
（３,４,５−トリヒドロキシフェニル）−２−プロペノ
エートを用い、加えるエチル クロロホルメートを３.３
当量に変えると、標題化合物が得られた。
【００５４】実 施 例 ４ ２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３,
４−ジエチルカルバモイルオキシフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物３０）の合成：２−（２−チエニ
ル）−エチル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノエート ３１ｍｇ（０.１０ｍ
ｍｏｌ）をエチルイソシアネート ２ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン １滴を加え、室温で１８時間撹拌し
た。 過剰の試薬を減圧留去し、残渣に１０％塩酸水溶
液を加え、酸性とし、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシムで乾燥後、濾過し、減圧
留去する。得られた粗結晶をｎ−ヘキサン−クロロホル
ムから再結晶し標題化合物が得られた。
４−ジエチルカルバモイルオキシフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物３０）の合成：２−（２−チエニ
ル）−エチル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノエート ３１ｍｇ（０.１０ｍ
ｍｏｌ）をエチルイソシアネート ２ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン １滴を加え、室温で１８時間撹拌し
た。 過剰の試薬を減圧留去し、残渣に１０％塩酸水溶
液を加え、酸性とし、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシムで乾燥後、濾過し、減圧
留去する。得られた粗結晶をｎ−ヘキサン−クロロホル
ムから再結晶し標題化合物が得られた。
【００５５】また、上記の出発原料、２−（２−チエニ
ル）−エチル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノエートのＴＨＦ溶液に３〜７
当量のトリエチルアミンを加え、エチルイソシアネート
のかわりに、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド
を３当量加えるか、または、７当量以上加えることによ
って、各々２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ
−３−（３−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−４
−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
３１）および、２−（２−チエニル）−エチル ２−シ
アノ−３−（３,４−ジ−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物３２）
を得た。
ル）−エチル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノエートのＴＨＦ溶液に３〜７
当量のトリエチルアミンを加え、エチルイソシアネート
のかわりに、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド
を３当量加えるか、または、７当量以上加えることによ
って、各々２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ
−３−（３−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−４
−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
３１）および、２−（２−チエニル）−エチル ２−シ
アノ−３−（３,４−ジ−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物３２）
を得た。
【００５６】また、かくして得られた（化合物３１）を
実施例１の方法に従って、試薬として、エチルクロロホ
ルメートを水素化ナトリウムまたは、トリエチルアミン
存在下、ＴＨＦを溶媒として、０℃〜室温で反応させ、
２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３
−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−４−エトキシ
カルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物３３）を得た。
実施例１の方法に従って、試薬として、エチルクロロホ
ルメートを水素化ナトリウムまたは、トリエチルアミン
存在下、ＴＨＦを溶媒として、０℃〜室温で反応させ、
２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３
−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−４−エトキシ
カルボニルオキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物３３）を得た。
【００５７】実 施 例 ５ ２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（３,
４−サイクリックジオキソロニルフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物３４）の合成：６０％水素化ナトリ
ウム ２５０ｍｇ（６.３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄
し、無水ＴＨＦ ５ｍｌを加え、次いで２−（２−チエ
ニル）エチル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノエート ６８０ｍｇ（２.２ｍ
ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃で加え、
次いでトリクロロメチル クロロホルメート（ホスゲン
ダイマー）４００μｌ （３.３ｍｍｏｌ）を加え、加熱
還流した。 １８時間後、ほとんどの溶媒を減圧留去
し、水を加え、クロロホルムで抽出した。 有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、ヘキサンを
加えて結晶化し、さらにクロロホルム−ヘキサンから再
結晶して標題化合物１６０mg（２２％）を得た。
４−サイクリックジオキソロニルフェニル）−２−プロ
ペノエート（化合物３４）の合成：６０％水素化ナトリ
ウム ２５０ｍｇ（６.３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄
し、無水ＴＨＦ ５ｍｌを加え、次いで２−（２−チエ
ニル）エチル ２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−プロペノエート ６８０ｍｇ（２.２ｍ
ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃で加え、
次いでトリクロロメチル クロロホルメート（ホスゲン
ダイマー）４００μｌ （３.３ｍｍｏｌ）を加え、加熱
還流した。 １８時間後、ほとんどの溶媒を減圧留去
し、水を加え、クロロホルムで抽出した。 有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、ヘキサンを
加えて結晶化し、さらにクロロホルム−ヘキサンから再
結晶して標題化合物１６０mg（２２％）を得た。
【００５８】上記と同様の方法で、２−（２−チエニ
ル）−エチル ２−シアノ−３−（３,４ジヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノエートのかわりに、フェネチル
２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−
２−プロペノエート、フェニル ２−シアノ−３−（３,
４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエートを用
いると、フェネチル ２−シアノ−３−（３,４−サイク
リックジオキソロニルフェニル）−２−プロペノエート
（化合物３５）、フェニル ２−シアノ−３−（３,４−
サイクリックジオキソロニルフェニル）−２−プロペノ
エート（化合物３６）を得た。
ル）−エチル ２−シアノ−３−（３,４ジヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノエートのかわりに、フェネチル
２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−
２−プロペノエート、フェニル ２−シアノ−３−（３,
４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエートを用
いると、フェネチル ２−シアノ−３−（３,４−サイク
リックジオキソロニルフェニル）−２−プロペノエート
（化合物３５）、フェニル ２−シアノ−３−（３,４−
サイクリックジオキソロニルフェニル）−２−プロペノ
エート（化合物３６）を得た。
【００５９】上記実施例１〜５で得られた各化合物の物
理化学的データは、次の表の通りである。
理化学的データは、次の表の通りである。
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】
【表３】
【００６３】
【表４】
【００６４】
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】
【表８】
【００６８】
【表９】 以 上
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年１０月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６５】
【表６】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６６】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＸ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 271/44 6917−4Ｈ 323/16 7419−4Ｈ 323/18 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/30 233/60 １０３ 307/42 333/16
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、いずれか
一方が水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、基−ＣＯ2Ｒ
4（ここでＲ4はＣ1〜Ｃ12アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリー
ル基、水素原子、Ｃ7〜Ｃ12アラルキル基を示す）、基
−ＣＯＮＲ5Ｒ6（Ｒ5 はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｒ6は水素
原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す）で、他方が基−
ＣＯ2Ｒ4または基−ＣＯＮＲ5Ｒ6であるか、あるいはＲ
1とＲ2が一緒になって形成する５員環を示し、Ｙはビニ
レン基、酸素原子、硫黄原子を示し、Ｘは置換されても
よいＣ6〜Ｃ10アリール基、置換されてもよいＣ7〜Ｃ12
アラルキル基、置換されてもよい異項環基または置換さ
れてもよい異項環−アルキル基を示し、ｍは０〜８の
数、ｎは０又は１の数を意味し、Ｒ3は水素原子、水酸
基又は基−ＯＣＯ2Ｒ7（Ｒ7はＲ4と同意義を有する）、
基−ＯＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル基を、Ｒ9
は水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基示す）を示す］で
表されるカフェー酸誘導体又はその薬学的に許容しうる
塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物を有効成分として
含有する循環器系疾患治療剤。
Priority Applications (1)
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| JP3232523A JPH05331129A (ja) | 1990-08-30 | 1991-08-21 | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP22649390 | 1990-08-30 | ||
| JP2-226493 | 1990-08-30 | ||
| JP3232523A JPH05331129A (ja) | 1990-08-30 | 1991-08-21 | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05331129A true JPH05331129A (ja) | 1993-12-14 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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