JPH08508720A

JPH08508720A - ピロールーアミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩、その製造法ならびにこれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH08508720A
Application number: JP6519534A
Authority: JP
Inventors: アニマーティ，ファビオ; ロンバルディ，パオロ; ロッシ，クリスチーナ; ギアニーニ，ジューゼッペ; ピエトロ，ギオヴァンナジ; アルカモネ，フェデリコ
Original assignee: エイ．メナリニインダストリエファルマチュチキリウニテエス．アール．エル．; ブリストル−マイヤーズスクイッブエス．ピー．エイ．
Priority date: 1993-03-01
Filing date: 1994-02-25
Publication date: 1996-09-17
Also published as: AU6206894A; CA2157187A1; EP0690840A1; KR960701007A; WO1994020463A1; IT1271456B; ITFI930030A1; ITFI930030A0

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）のピロール−アミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩、その製造法ならびにこれを含む抗腫瘍剤として有用な医薬組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】新規ジスタマイシン類似体発明の分野本発明は一般式（Ｉ）のピロール−アミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩に関する：［式中、ｎは０または１から４の整数であり、ｍは０または１から４の整数であり、Ａは非環式、芳香族または複素環式基からなる群より選択され、Ｂは単純化学結合、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃） −（式中、Ｒ₃はＨまたは天然α−アミノカルボン酸の側鎖である）からなる群より選択され、Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−からなる群より選択され、そしてｉ）Ｒ₁およびＲ₂は同一であって、オキシラノメチル、１−アジリジノメチル、２位においてＯＨ、Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＳＯ₂ Ｒ₄基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキル（式中、Ｒ４はＣ_1-4アルキルまたはフェニルからなる群より選択される）からなる群より選択されるか、あるいはｉｉ）Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は上記した通りである、ただし、Ｂが化学結合であるとき、ｎは１ではなく、Ｘが−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｂは単純化学結合であり、ｍは０であり、ｎは０ではなく、Ｂが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＮＨＣＯ−ではなく、Ｂが−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＣＯＮＨ−ではない］。本発明はさらに、上記化合物の製造法、その薬剤的に活性な塩およびこれを含む医薬組成物に関する。従来技術ピロール−アミジン群に属し、例えばヘルペスウイルスやモロニー肉腫ウイルスなどに対して興味ある抗ウイルス活性を示す抗生物質ジスタマイシンは以下の式（ＩＩ）：をもつ既知の化合物であり、ｄＡおよびｄＴ塩基に富むＤＮＡ配列と可逆的かつ選択的に相互作用し、これによって複製と転写の両方の過程を妨害することができる点に特徴がある［B．Pullman and J．Jorterez（編集）”核酸−薬物相互作用における特異性の分子学的基礎（Molecular basis of specificity in nuclei c acid-drug interaction）”369-383，1990 Kluwer Academic PublishersにおけるＡｒｃａｍｏｎｅ参照］。今日治療に使用されている抗ウイルス剤および抗腫瘍剤には深刻な副作用のあることが知られており、このため逆に治療から恩恵を受けるべき多くの場合で使用が制限されている。さらに、今日使用されているいかなる治療にも適当に応答しない肺ガンや卵巣腫瘍などの重要な固形腫瘍の臨床治療での治療の向上が必要とされている。したがって、この分野での治療の向上に必要なのは、ウイルス増殖を阻害し、健常細胞よりも腫瘍細胞の増殖を阻害する選択性を増大させる分子部分をもつ化合物を発見することである。発明の詳細な説明本発明は、新規な抗腫瘍および抗ウイルス化合物、特にＮ末端側鎖に新たな化学修飾をもち、および／または天然産物と比較して異なる数のピロール残基をもつジスタマイシン類似の化合物を提供することを目的とする。これらの化合物は顕著な抗腫瘍および抗ウイルス活性を示し、健常細胞よりも腫瘍細胞やウイルスの阻害に選択性を示す。本発明の化合物は一般式（Ｉ）をもつ化合物：（式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂は先に定義した通りである）およびその薬剤的に受容しうる塩である。さらに、本発明は上記化合物、または塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの無機酸とで形成されるか、あるいは酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸とで形成されるその薬剤的に受容しうる塩を含む医薬組成物に関する。本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）の化合物：［式中、ｎは先に定義した通りであり、ｍは０または１から３の整数であり、Ａはシクロヘキシル、ｐ−フェニレン、１−メチルピロール、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピロールであり、Ｂは単純結合であるか、あるいはそれが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−基または −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−基であるときには、Ｒ₃は好ましくはメチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、カルバモイルメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、５ −イミダゾリルメチル、２−カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、１− ヒドロキシエチル、３−グアニジノプロピル、４−アミノブチルであり、Ｒ₁およびＲ₂は好ましくはエチル、２−ヒドロキシエチル、２−クロロエチル、メタンスルホニルエチルを表す］である。以下の化合物が特に好ましい：３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタンアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタンアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［１−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタンアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンジルアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンジルアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２− クロロエチル）アミノ］フェニル］エタンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］エタンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２− クロロエチル）アミノ］フェニル］プロピルアミノカルボニル］ピロール−２− カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］プロピルアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［１−メチル−４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］プロピルアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンジルカルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンジルカルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２− クロロエチル）アミノ］フェニル］エチルカルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］エチルカルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４− ［Ｎ，ａ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル］グリシルアミノ］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［Ｎ，ａ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル］グリシルアミノ］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩。一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法によって製造できる：ａ）式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｂは化学結合または−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ₃）−基（ここでＲ₃は先に定義した通りである）であり、ｍ、Ａ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである］あるいはその反応性誘導体を式（ＩＶ）の化合物（式中、ｐは２から６の整数である）と反応させて、式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｘは−ＣＯＮＨ−であり、Ｂは化学結合または−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−基であり、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義した通りである〕を得る；ａ’）式（Ｖ）の化合物［式中、Ｂは化学結合または−ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ₃）−基（ここでＲ₃は先に定義した通りである）であり、ｍ、Ａ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである］を式（ＶＩ）の化合物（式中、ｐは２から６の整数である）と反応させて、式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｘは−ＮＨＣＯ−であり、Ｂは化学結合または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−基であり、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義した通りである〕を得る；ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである）を式（ＩＶ）の化合物（式中、ｐは１から５の整数である）と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｂは化学結合であり、ｍ、ｎ、Ａ、Ｘ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである）を得る。式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物（式中、ｐは２から６の整数である）とのアミド化反応、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｍおよびＢは先に定義した通りである）と式（ＶＩ）の化合物（式中、ｐは２から６の整数である）とのアミド化反応、ならびに式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｍ、Ｘは先に定義した通りである）と式（ＩＶ）の化合物（式中、ｐは１から５の整数である）とのアミド化反応は、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＥＤＣ（１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）のような縮合剤の存在下に、そして場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオライドホスフェート））の存在下に、あるいはアシルクロリド、アシルイミダゾール、アシルアジドまたは２，４，５−トリクロロフェノキシエステルやＮ−オキシスクシンイミドエステルなどの活性エステルまたは酸無水物などの酸（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の反応性誘導体を用いることによって実施できる。上述のアミド化反応は好ましくは、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド、ジメチルアセトアミドなどの不活性有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド）の中で、上述した縮合剤およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＢＯＰの存在下に、およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンや１，８−ビス（ジメチルアミノ）−ナフタレンなどの有機塩基の存在下に、１：１から１：３のモル比を用いて実施できる。反応温度は−１０℃から５０℃であり、反応に要する時間は２から４８時間である。式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物との反応は、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の化合物の上述した型の反応性誘導体を用いて行うことができ、したがってこの反応はショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）アミド化として水−有機溶媒の２相系中で、または有機溶媒中で、例えばナトリウム、カリウム、バリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下に行うことができる。反応は通常室温で行い、反応に要する時間は２から２４時間である。方法（ａ）において、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｂは化学結合であり、ｍ、Ａ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである）、すなわち式（ＶＩＩＩ）の化合物：は市販されているか、あるいは文献（例えばJ．Med．Chem．32，774，1989；あるいはJ．Org．Chem．26，4996；あるいはJ．Med．Chem．33，1177，1990）記載の公知化合物を原料として有機化学で慣用の方法を用いて製造できる。方法（ａ）において、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｂは−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−基であり、ｍ、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義した通りである）は、式（ＩＸ）の化合物：（式中、Ａ、ｍ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は先に定義した通りであり、Ｒ₅はメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、トリメチルシリルなどのアミノ酸のカルボキシル基に特有の保護基である）の加水分解によって製造でき、該式（ＩＸ）の化合物の加水分解は文献（例えばT．W．Greene，Protective groups in Organic Synthesis，Wiley Inte rscience Publication，1981）記載の公知の方法を用いて実施できる。式（ＩＸ）の化合物（式中、Ａ、ｍ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₅は先に定義した通りである）は式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ａ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである）またはその反応性誘導体を、式（Ｘ）の化合物： H₂N-CH(R₃)-COOR₅ (X) （式中、Ｒ₃およびＲ₅は先に定義した通りである）と反応させることによって製造できる。式（ＶＩＩＩ）の酸の反応性化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の化合物について本明細書で既に記載したものと同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのアミド化反応で記載したのと同様の条件で反応を実施できる。式（Ｘ）の化合物は市販されているか、あるいは文献（例えばE．Gross，J．M eienhofer，The Peptides，V.3，p.102-132，1981，Academic Press）記載の対応するアミノ酸を原料として公知の方法によって製造できる。方法（ａ’）において、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｂは化学結合であり、ｍ、Ａ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである）、すなわち式（ＸＩ）の化合物：は、市販されているか、あるいは文献（例えばJ．Med．Chem．33，112，1990）に記載されるような有機化学で慣用の方法を用いて製造できる。方法（ａ’）において、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｂは−ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ₃ ）−基であり、ｍ、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義した通りである）は、式（ＸＩＩ）の化合物：（式中、Ａ、ｍ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は先に定義した通りであり、Ｒ₆はトリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびトリチルなどのアミノ酸のアミノ基に特有の保護基である）の加水分解によって製造でき、該式（ＸＩＩ）の化合物の加水分解は文献（例えばT．W．Greene，Protective groups in Organic Synthesis ，Wiley Interscience Publication，1981）記載の公知の方法を用いて実施できる。式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ａ、ｍ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₆は先に定義した通りである）は式（ＸＩ）の化合物（式中、Ａ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである）を、式（ＸＩＩＩ）の化合物： HOOC-CH(R₃)-NHR₆ (XIII) （式中、Ｒ₃およびＲ₆は先に定義した通りである）またはその反応性誘導体と反応させることによって製造できる。式（ＸＩＩＩ）の酸の反応性誘導体は、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の化合物について本明細書で既に記載したものと同じであり、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのアミド化反応で記載したのと同様の条件で反応を実施できる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されているか、あるいは文献（例えばE．Gross ，J．Meienhofer，The Peptides，V.3，p.102-132，1981，Academic Press）記載のアミノ酸を原料として公知の方法によって製造できる。方法（ｂ）において、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである）は、本願と同じ出願人による１９９３年７月２２日公開の国際特許出願ＷＯ９３／１３７３９（参考として本明細書中に組み入れる）に記載する方法によって製造できる。方法（ａ）および（ｂ）において、式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、あるいは公知の方法（Gazzetta Chimica Italiana，99，632，1969）に記載の方法によって製造できる。方法（ａ’）において、式（ＶＩ）の化合物は、本願と同じ出願人による１９９３年７月２２日公開の国際特許出願ＷＯ９３／１３７３９（参考として本明細書中に組み入れる）に記載する方法によって製造できる。本発明の化合物は抗腫瘍および抗ウイルス活性をもち、特に腫瘍細胞系に対して高い細胞毒性を示す。さらに、本発明は有効成分としての一般式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に受容できる塩と、薬剤的に受容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。本発明による式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を不活性かつ薬剤的に受容できる担体と組み合わせる。慣用の担体を使用することができ、慣用法を用いて組成物を調製できる。本発明の化合物はヒトおよび動物の治療処置に使用できる。特に、本発明の化合物は治療的有効量で患者に投与するとき、抗腫瘍および／または抗ウイルス剤として有効であり、成人への投与に適した用量は、例えば単位用量当たり約０．１から１００ｍｇを、１日１〜４回の範囲で変更しうる。実施例１３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタンアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩（Ｉ、Ｘ＝−ＣＯＮＨ−、Ａ＝ｐ−フェニレン、Ｂ＝０、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｒ₁＝Ｒ2＝２−クロロエチル）４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタノイルクロリド（８０１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌｅ）［対応するカルボン酸ＶＩＩＩ（Ａ−ｐ−フェニレン、ｍ＝３、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル）（７５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、還流下にＳＯＣＩ₂（１．２ｍｌ）で処理することによって得られる］を無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中に溶解し、水４０ｍｌ中の３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−（１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２ −カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩（ＩＶ、ｐ＝４）（３２７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌｅ）［Gazzetta Chimica Italiana，99，632，1969］および炭酸水素ナトリウム（９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌｅ）の溶液中に加える。室温で１時間撹拌後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝７／３）で分離して２７６ｍｇのＩ（Ｘ＝−ＣＯＮＨ−、Ａ＝ｐ−フェニレン、Ｂ＝０、ｍ＝３、ｎ＝２、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル）（収率６０％）を得る。 ¹H-NMR(DMSO-d₆),d：1.82(m，2H),2.25(t，2H),2.45 (t．2H),2.64(t，2H),3.50(m，2H),3.70(s，8H),3.82 (s．3H),3.85(s，3H),3.86(s，3H),3.87(s，3H),6.69 (d，2H),6.90(d，1H),6.97(d，1H),7.04(d，2H),7.08 (bs，2H),7.15(d，1H),7.18(d，1H),7.22(bs，2H),8.19 (t，1H),8.57(bs，2H),8.95(bs，2H),9.76(s，1H),9.90 (m.3H). 同様の方法によって以下の式（Ｉ）の化合物が得られる：３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタンアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩（Ｉ、Ｘ＝−ＣＯＮＨ−、Ａ＝ｐ−フェニレン、Ｂ＝０、ｍ＝３、ｎ＝０、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆),d：1.80(m，2H),2.24(t，2H),2.50 (t，2H),2.62(t，2H),3.50(m，2H),3.70(s，8H),3.81 (s，3H),3.83(s，3H),6.68(d，2H),6.87(d，1H),6.92 (d．1H),7.04(d，2H),7.13(d，1H),7.16(d，1H),8.18 (t，1H),8.65(bs，2H),8.94(bs，2H),9.75(s，1H),9.83 (s，1H).実施例２３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２− カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩（Ｉ、Ｘ＝−ＮＨＣＯ−、Ａ＝ｐ−フェニレン、Ｂ＝０、ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル）１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボン酸クロリド（ＶＩＩ、Ａ＝ｐ−フェニレン、Ｘ＝−ＮＨＣＯ−、ｍ＝０、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル）（３３７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）［対応するカルボン酸ＶＩＩ（Ａ−ｐ−フェニレン、Ｘ＝−ＮＨＣＯ−、ｍ＝０、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル）（３２２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）をジメチルホルムアミドの存在下にＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解したＳＯＣｌ₂（４．２ｍｍｏｌｅ）で処理することによって得られる］をテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解し、無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のＮ−デホルミルジスタマイシン（２２１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌｅ）の混合物に加える。混合物を室温で撹拌しながら３０分間保持し、次いで酢酸エチルを加えて粗生成物を沈殿させ、ＨＰＬＣ（Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／ＣＦ₃ＣＯＯＨ＝５６／４４／０．１）で分離して１６２ｍｇのＩ（Ｘ＝−ＮＨＣＯ−、Ａ＝ｐ−フェニレン、Ｂ＝０、ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ₁＝Ｒ2＝２−クロロエチル）（収率４５％）を得る。 ¹H-NMR(DMSO-d₆),d：2.60(t，2H),3.5(m，2H),3.70 (s，8H),3.81(s，3H),3.86(s，3H),3.88(s，3H),3.92 (s，3H),6.74(d，2H),6.96(d，1H),7.08(s，2H),7.18 (d，2H),7.25(d，1H),7.28(d，1H),7.42(d，1H),7.54 (d，2H),7.69(d，1H),8.17(t，1H),8.50(bs，2H),8.59 (bs，2H),9.49(s，1H),9.88(s，1H),9.94(s，1H),10.09 (s，1H). 同様の方法によって以下の式（Ｉ）の化合物が得られる：３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル− ４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩（Ｉ、Ｘ＝−ＮＨＣＯ−、Ａ＝ｐ−フェニレン、Ｂ＝０、ｍ＝０、ｎ＝３、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２ −クロロエチル）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆),d：2.60(t，2H),3.50(m，2H),3.70 (s，8H),3.81(s，3H),3.85(s，3H),3.87(s，6H),3.92 (s，3H),6.72(d，2H),6.95(d，1H),7.07(m，3H),7.16 (d，1H),7.21(d，1H),7.23(d，1H),7.26(d，1H),7.41(d， 1H),7.52(d，2H),7.68(d，1H),8.18(t，1H),8.47(bs， 2H),8.89(bs，2H),9.48(s，1H),9.88(s，1H)9.90 (s，1H),9.93(s，1H),10.09(s，1H) 実施例３Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル］グリシン（ＩＩＩ、Ａ＝ｐ−フェニレン、ｍ＝０、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル、Ｂ＝−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ₃）−、Ｒ ₃＝Ｈ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中のグリシン（６００ｍｇ、８ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３．２５ｇ、１６ｍｍｏｌｅ）およびトリメチルシリルクロリド（０．２ｍｌ、１．６ｍｍｏｌｅ）からなる混合物を還流下に２時間維持する。室温に冷却後、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルクロリド（３ｇ、１０．８ｍｍｏｌｅ）を反応混合物に加えて、撹拌しながら４０℃に維持する。２時間後、混合物を１ＮＨＣｌで酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機抽出物を回収してＮａＨＣＯ₃水溶液で抽出し、塩基相を１ＮＨＣｌで酸性化した後ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機相を留去した後１．３２ｇのＩＩＩ（Ａ＝ｐ−フェニレン、ｍ＝０、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル、Ｂ＝−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ₃）− 、Ｒ₃＝Ｈ）（収率５２％）を得る。 ¹H-NMR (DMSO-d₆),d：3.78(m，8H),3.88(d，2H),6.78 (d，2H),7.72(d，2H),8.46(t，1H). 実施例４３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ，ａ−［４ −［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル］グリシルアミノ］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール −２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩（Ｉ、Ｘ＝−ＣＯＮＨ−、Ａ＝ｐ−フェニレン、Ｂ＝−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ₃）−、Ｒ₃＝Ｈ、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル）Ｎ−デホルミルジスタマイシン３０８ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１３６ｍｇ（１ｍｍｏｌｅ）、１，８− ビス（ジメチルアミノ）−ナフタレン１８２ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌｅ）および［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）１９１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌｅ）を、実施例３に記載のようにして調製し無水ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中に溶解したＩＩＩ（Ａ＝ｐ−フェニレン、ｍ＝０、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル、Ｂ＝−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ₃）−、Ｒ₃＝Ｈ）２７０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌｅ）の溶液に加える。反応混合物を室温で１時間撹拌しながら保持し、次いで酢酸エチルを加えて粗生成物を沈殿させ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／無水ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝６５／３５／２）で分離して２７５ｍｇのＩ（Ｘ＝− ＣＯＮＨ−、Ａ＝ｐ−フェニレン、Ｂ＝−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ₃）−、Ｒ₃＝Ｈ、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｒ₁＝Ｒ₂＝２−クロロエチル）（収率６０％）を得る。¹ H-NMR(DMSO-d₆),d：2.64(t，2H),3.50(m，2H),3.78 (s，8H),3.82(s，3H),3.84(s，6H),3.97(d，2H),6.78 (d，2H),6.91(s，2H),7.04(d，1H),7.14(d，1H),7.18 (d，1H),7.21(d，1H),7.78(d，2H),8.21(t，1H),8.52 (t，1H),8.78(bs，2H),9.04(bs，2H),9.89(s，2H),9.95 (s，１Ｈ）．

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９４年９月１６日【補正内容】（１）原文請求の範囲２３頁（請求項１の１〜１４行）（翻訳文２６頁２〜１４行）を以下のものに差し替える。『１．一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤的に受容できる塩：［式中、ｎは０または１から４の整数であり、ｍは０または１から４の整数であり、Ａは非環式、芳香族または複素環式基からなる群より選択され、Ｂは単純化学結合、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃） −（式中、Ｒ₃はＨまたは天然α−アミノカルボン酸の側鎖である）からなる群より選択され、Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−からなる群より選択され、そしてｉ）Ｒ₁およびＲ₂は同一であって、オキシラノメチル、１−アジリジノメチル、２位においてＯＨ、Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲンまたは・・・』（２）原文請求の範囲２９頁（請求項７の２〜２５行）（翻訳文３３頁３行〜３４頁１２行）を以下のものに差し替える。『［式中、ｎは０または１から４の整数であり、ｍは０または１から４の整数であり、Ａは非環式、芳香族または複素環式基からなる群より選択され、Ｂは単純化学結合、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃） −（式中、Ｒ₃はＨまたは天然α−アミノカルボン酸の側鎖である）からなる群より選択され、Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−からなる群より選択され、そしてｉ）Ｒ₁およびＲ₂は同一であって、オキシラノメチル、１−アジリジノメチル、２位においてＯＨ、Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＳＯ₂Ｒ₄基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキル（式中、Ｒ₄はＣ_1-4アルキルまたはフェニルからなる群より選択される）からなる群より選択されるか、あるいはｉｉ）Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は上記した通りである、ただし、Ｂが化学結合であるとき、ｎは１ではなく、Ｘが−ＣＯＮＨ−であり、Ｂが単純化学結合であり、ｍが０であるとき、ｎは０ではなく、Ｂが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＮＨＣＯ−ではなく、Ｂが−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＣＯＮＨ−ではない］の製造方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ａ、ｍ、Ｂ・・・』【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年２月２１日【補正内容】（１）原文明細書１〜２頁（翻訳文１頁１行〜２頁）を以下のものに差し替える。『明細書ピロール−アミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩、その製造法ならびにこれを含む医薬組成物発明の分野本発明は一般式（Ｉ）のピロール−アミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩に関する：［式中、ｎは０または１から４の整数であり、ｍは０または１から４の整数であり、Ａはシクロヘキシル、ｐ−フェニレン、１−メチルピロール、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピロールからなる群より選択され、Ｂは単純化学結合、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−（式中、Ｒ₃はＨまたは天然α−アミノカルボン酸の側鎖である）からなる群より選択され、Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−からなる群より選択され、そしてｉ）Ｒ₁およびＲ₂は同一であって、オキシラノメチル、１−アジリジノメチル、２位においてＯＨ、Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＳＯ₂Ｒ₄基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキル（式中、Ｒ₄はＣ_1-4アルキルまたはフェニルからなる群より選択される）からなる群より選択されるか、あるいはｉｉ）Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は上記した通りである、ただし、Ｂが化学結合であるとき、ｎは１ではなく、Ｘが−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｂは単純化学結合であり、ｍは０ではなく、Ｂが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＮＨＣＯ−ではなく、Ｂが−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＣＯＮＨ−ではない］。本発明はさらに、上記化合物の製造法、その薬剤的に活性な塩およびこれを含む医薬組成物に関する。従来技術ピロール−アミジン群に属し、例えばヘルペスウイルスやモロニー肉腫ウイルスなどに対して興味ある抗ウイルス活性を示す抗生物質ジスタマイシンは以下の式（ＩＩ）：（２）原文請求の範囲２３頁および２４頁（請求項１の１行〜請求項３の３行）（翻訳文２６頁２行〜２８頁３行）を以下のものに差し替える。『１．一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤的に受容できる塩：［式中、ｎは０または１から４の整数であり、ｍは０または１から４の整数であり、Ａはシクロヘキシル、ｐ−フェニレン、１−メチルピロール、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピロールからなる群より選択され、Ｂは単純化学結合、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃ ）−（式中、Ｒ₃はＨまたは天然α−アミノカルボン酸の側鎖である）からなる群より選択され、Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−からなる群より選択され、そしてｉ）Ｒ₁およびＲ₂は同一であって、オキシラノメチル、１−アジリジノメチル、２位においてＯＨ、Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＳＯ₂Ｒ₄基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキル（式中、Ｒ₄はＣ_1- ₄ アルキルまたはフェニルからなる群より選折される）からなる群より選択されるか、あるいはｉｉ）Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は上記した通りである、ただし、Ｂが化学結合であるとき、ｎは１ではなく、Ｘが−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｂは単純化学結合であり、ｍは０ではなく、Ｂが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＮＨＣＯ−ではなく、Ｂが−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＣＯＮＨ−ではない］。２．ｎは先に定義した通りであり、ｍは０または１から３の整数であり、Ａは先に定義した通りであり、Ｂは単純化学結合であるか、あるいはそれが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−基または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−基であるときには、Ｒ₃は好ましくはメチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、カルバモイルメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、５−イミダゾリルメチル、２−カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、１−ヒドロキシエチル、３− グアニジノプロピル、４−アミノブチルであり、Ｒ₁およびＲ₂は好ましくはエチル、２−ヒドロキシエチル、２−クロロエチル、メタンスルホニルエチルを表す、請求項１記載の化合物。３．以下の群から選択される請求項２記載の式（Ｉ）の化合物：３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼン・・・』（３）原文請求の範囲２９頁（請求項７の２〜２５行）（翻訳文３３頁３行〜３４頁１２行）を以下のものに差し替える。『［式中、ｎは０または１から４の整数であり、ｍは０または１から４の整数であり、Ａはシクロヘキシル、ｐ−フェニレン、１−メチルピロール、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピロールからなる群より選択され、Ｂは単純化学結合、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃） −（式中、Ｒ₃はＨまたは天然α−アミノカルボン酸の側鎖である）からなる群より選択され、Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−からなる群より選択され、そしてｉ）Ｒ₁およびＲ₂は同一であって、オキシラノメチル、１−アジリジノメチル、２位においてＯＨ、Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＳＯ₂Ｒ₄基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキル（式中、Ｒ₄はＣ_1-4アルキルまたはフェニルからなる群より選択される）からなる群より選択されるか、あるいはｉｉ）Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は上記した通りである、ただし、Ｂが化学結合であるとき、ｎは１ではなく、Ｘが−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｂは単純化学結合であり、ｍは０ではなく、Ｂが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＮＨＣＯ −ではなく、Ｂが−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＣＯＮＨ−ではない］の製造方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ａ、ｍ、Ｂ・・・』（４）原文請求の範囲３３頁（請求項９の１３行〜請求項１５の６行）（翻訳文３７頁６行〜３８頁）を以下のものに差し替える。『（式中、ｐは１から５の整数である）と反応させることを含む、上記の方法。１０．医薬組成物の製造のための請求項１〜３に記載の化合物の使用。１１．活性成分としての請求項１に記載の化合物を、薬剤的に受容できる担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。１２．抗腫瘍剤としての請求項１１に記載の医薬組成物。１３．抗ウイルス剤としての請求項１１に記載の医薬組成物。１４．薬剤的に受容できる担体または希釈剤中に活性成分としての請求項１に記載の化合物を単位投与量当たり０．１から１００ｍｇ含む医薬組成物を、１日１から４回、患者に投与することからなる腫瘍疾患の治療方法。１５．薬剤的に受容できる担体または希釈剤中に活性成分としての請求項１に記載の化合物を単位投与量当たり０．１から１００ｍｇ含む医薬組成物を、１日１から４回、患者に投与することからなるウイルス疾患の治療方法。』【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月１２日【補正内容】をもつ既知の化合物であり、ｄＡおよびｄＴ塩基に富むＤＮＡ配列と可逆的かつ選択的に相互作用し、これによって複製と転写の両方の過程を妨害することができる点に特徴がある［B．Pullman and J．Jorterez（編集）”核酸−薬物相互作用における特異性の分子学的基礎（Molecular basis of specificity innucleic acid-drug interaction）”369-383，1990 Kluwer Academic PublishersにおけるＡｒｃａｍｏｎｅ参照］。今日治療に使用されている抗ウイルス剤および抗腫瘍剤には深刻な副作用のあることが知られており、このため逆に治療から恩恵を受けるべき多くの場合で使用が制限されている。さらに、今日使用されているいかなる治療にも適当に応答しない肺ガンや卵巣腫瘍などの重要な固形腫瘍の臨床治療での治療の向上が必要とされている。本願に記載の化合物と類似の化学構造をもつピロール−アミジン化合物であって、抗腫瘍活性および抗ウイルス活性を示す化合物が、ＥＰ−Ａ−３８８９４８；ＥＰ−Ａ−２４６８６８；Anti-Cancer Drug Design（1986），1，235-244；B iochemical Pharmacology（1993），45，1536-39；J．Med．Chem．（1989），32 ，774- 778に記載されている。したがって、この分野での治療の向上に必要なのは、ウイルス増殖を阻害し、健常細胞よりも腫瘍細胞の増殖を阻害する選択性を増大させる分子部分をもつ化合物を発見することである。発明の詳細な説明本発明は、新規な抗腫瘍および抗ウイルス化合物、特にＮ末端側鎖に新たな化学修飾をもち、および／または天然産物と比較して異なる数のピロール残基をもつジスタマイシン類似の化合物を提供することを目的とする。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ロンバルディ，パオロイタリア国アイ―20020 セサーテ，22 番地， 16エイストラーダ (72)発明者ロッシ，クリスチーナイタリア国アイ―00143 ローマ，６番地，ヴィアピー．ブッツィ (72)発明者ギアニーニ，ジューゼッペイタリア国アイ―70010 ツーリ，16番地，ヴィアエフ．アヴェラ (72)発明者ジピエトロ，ギオヴァンナイタリア国アイ―80078 ポッツォリ, 143番地，ヴィアナポリ (72)発明者アルカモネ，フェデリコイタリア国アイ―20014 ネルヴィアノ 26番地，ヴィア４ノヴェンブレ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤的に受容できる塩：〔式中、ｎは０または１から４の整数であり、ｍは０または１から４の整数であり、Ａは非環式、芳香族または複素環式基からなる群より選択され、Ｂは単純化学結合、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃ ）−（式中、Ｒ₃はＨまたは天然α−カルボン酸の側鎖である）からなる群より選択され、Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−からなる群より選択され、そしてｉ）Ｒ₁およびＲ₂は同一であって、オキシラノメチル、１−アジリジノメチル、２位においてＯＨ、Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＳＯ₂Ｒ₄基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキル（式中、Ｒ₄はＣ_1-4アルキルまたはフェニルからなる群より選択される）からなる群より選択されるか、あるいはｉｉ）Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は上記した通りである、ただし、Ｂが化学結合であるとき、ｎは１ではなく、Ｘが−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｂは単純化学結合であり、ｍは０であり、ｎは０ではなく、Ｂが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＮＨＣＯ−ではなく、Ｂが−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＣＯＮＨ−ではない］。２．ｎは先に定義した通りであり、ｍは０または１から３の整数であり、Ａはシクロヘキシル、ｐ−フェニレン、１−メチルピロール、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピロールであり、Ｂは単純化学結合であるか、あるいはそれが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−基または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−基であるときには、Ｒ₃は好ましくはメチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、カルバモイルメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、５−イミダゾリルメチル、２−カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、１−ヒドロキシエチル、３− グアニジノプロピル、４−アミノブチルであり、Ｒ₁およびＲ₂は好ましくはエチル、２−ヒドロキシエチル、２−クロロエチル、メタンスルホニルエチルを表す、請求項１記載の化合物。３．以下の群から選択される請求項２記載の式（Ｉ）の化合物：３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２− カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタンアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタンアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［１−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタンアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンジルアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンジルアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２ −クロロエチル）アミノ］フェニル］エタンアミノカルボニル］ピロール−２− カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］エタンアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２ −クロロエチル）アミノ］フェニル］プロピルアミノカルボニル］ピロール−２ −カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］プロピルアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［１−メチル−４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］プロピルアミノカルボニル］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンジルカルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンジルカルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２ −クロロエチル）アミノ］フェニル］エチルカルボキシアミド］ピロール−２− カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］エチルカルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ，ａ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル］グリシルアミノ］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩；３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル −４−［Ｎ，ａ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル］グリシルアミノ］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジン塩酸塩。４．式（ＶＩ）の化合物：（式中、ｐは３から６の整数である）。５．式（ＩＸ）の化合物：（式中、Ａ、ｍ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₅は請求項１および２で定義した通りである）。６．式（ＸＩＩ）の化合物：（式中、Ａ、ｍ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₆は請求項１および２で定義した通りである）。７．式（Ｉ）の化合物：［式中、ｎは０または１から４の整数であり、ｍは０または１から４の整数であり、Ａは非環式、芳香族または複素環式基からなる群より選択され、Ｂは単純化学結合、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃ ）−（式中、Ｒ₃はＨまたは天然α−カルボン酸の側鎖である）からなる群より選択され、Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−からなる群より選択され、そしてｉ）Ｒ₁およびＲ₂は同一であって、オキシラノメチル、１−アジリジノメチル、２位においてＯＨ、Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＳＯ₂Ｒ₄基で置換されていてもよいＣ_2-4アルキル（式中、Ｒ₄はＣ_1-4アルキルまたはフェニルからなる群より選択される）からなる群より選択されるか、あるいはｉｉ）Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は上記した通りである、ただし、Ｂが化学結合であるとき、ｎは１ではなく、Ｘが−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｂは単純化学結合であり、ｍは０であり、ｎは０ではなく、Ｂが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＮＨＣＯ−ではなく、Ｂが−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−であるとき、Ｘは−ＣＯＮＨ−ではない］の製造方法であって、式（１１１）の化合物（式中、Ａ、ｍ、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである）を式（ＩＶ）の化合物：（式中、ｐは２から６の整数である）と反応させることを含む、上記の方法。８．式（Ｉ）の化合物：（式中、Ｂは単純化学結合または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ₃）−基であり、Ｘは−ＮＨＣＯ−基であり、そしてｍ、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求項７で定義した通りであり、ただし、Ｂが化学結合であるときにはｎは１ではない）の製造方法であって、式（Ｖ）の化合物：（式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである）を式（ＶＩ）の化合物：（式中、ｐは２から６の整数である）と反応させることを含む、上記の方法。９．式（Ｉ）の化合物：（式中、Ｂは単純化学結合であり、Ｘは−ＮＨＣＯ−基または−ＣＯＮＨ−基であり、そしてｍ、ｎ、Ａ、Ｒ₁およびＲ₂は請求項７で定義した通りであり、ただし、Ｂが化学結合であるときにはｎは１ではなく、Ｘが−ＣＯＮＨ−であって同時にＢが化学結合であってｍが０であるときには、ｎは０ではない）の製造方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物：（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は先に定義した通りである）を式（ＩＶ）の化合物：（式中、ｐは１から５の整数である）と反応させることを含む、上記の方法。１０．医薬組成物の製造のための請求項１〜３に記載の化合物の使用。１１．活性成分としての請求項１に記載の化合物を、薬剤的に受容できる担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。１２．抗腫瘍剤としての請求項１１に記載の医薬組成物。１３．抗ウイルス剤としての請求項１１に記載の医薬組成物。１４．薬剤的に受容できる担体または希釈剤中に活性成分としての請求項１に記載の化合物を単位用量当たり０．１〜１００ｍｇ含む医薬組成物を、１日１〜４回、患者に投与することからなる腫瘍疾患の治療方法。１５．薬剤的に受容できる担体または希釈剤中に活性成分としての請求項１に記載の化合物を単位用量当たり０．１〜１００ｍｇ含む医薬組成物を、１日１〜４回、患者に投与することからなるウイルス疾患の治療方法。