CN1183136C - 吲哚并喹唑啉酮 - Google Patents

吲哚并喹唑啉酮 Download PDF

Info

Publication number
CN1183136C
CN1183136C CNB018126995A CN01812699A CN1183136C CN 1183136 C CN1183136 C CN 1183136C CN B018126995 A CNB018126995 A CN B018126995A CN 01812699 A CN01812699 A CN 01812699A CN 1183136 C CN1183136 C CN 1183136C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
cycloalkyl
free alkali
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018126995A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1441803A (zh
Inventor
K����Ĭ
K·齐默尔曼
R·波特曼
D·F·里格尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1441803A publication Critical patent/CN1441803A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1183136C publication Critical patent/CN1183136C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)的化合物及其制备方法，其中R如说明书定义。式(I)的化合物用作药物，用于治疗任何与高水平的活化PARP有关的病症。

Description

吲哚并喹唑啉酮
本发明涉及新的吲哚并喹唑啉酮，它们的制备，它们作为药物和的用途以及包含它们的药物组合物。
更具体地，本发明提供游离碱或酸加成盐形式的式I的化合物
其中：
R为-(CH2)n-X，其中n为1、2或3，X为(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-7)链烯基、(C2-7)炔基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、氰基、四唑基、(C3-7)环烷基氨基或咪唑基(C1-4)烷基氨基，
或者R为-CH2CON(R1)R2，其中R1和R2独立地为氢、羟基、(C1-4)烷基、苄基、二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、(C2-7)链烯基、(C2-7)炔基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基烷基、氨基甲酰基烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、2-氧代-3-四氢呋喃基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基(C3-7)环烷基、萘基氨基(C1-4)烷基、咪唑基氨基(C1-4)烷基、吗啉基(C1-4)烷基、吡咯烷基(C1-4)烷基、哌啶基(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基氨基(C1-4)烷基，或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成吗啉基、(C1-4)烷基-哌嗪基、羟基(C1-4)烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或对氯苯基(C1-4)烷基-哌嗪基。
另一方面，本发明提供一种制备式I化合物和及其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
使其中的R如以上定义的式II化合物与甲醇钠反应，
并回收所得的游离碱或酸加成盐形式的化合物。
可以根据已知方法，例如在实施例1中所述的方法进行该反应。
可以使用常规方法，如实施例19(将酯水解成酸)、实施例22(由腈形成四唑)、实施例25-60(由酸形成酰胺)、实施例61(将酯还原成醇)、实施例64和65(将腈还原成伯胺)、实施例66(醇的甲磺酰化和仲胺的形成)或实施例69(叔胺的形成)所述的方法，将根据上述方法得到的式I化合物转化为另一种式I的化合物。
可以根据已知方法进行反应混合物的处理和如此得到的化合物的纯化。
酸加成盐可以已知的方式由游离碱生产，反之亦然。例如，根据本发明所用的适宜的酸加成盐包括盐酸盐。
可以通过以下方法生产式II的原料化合物：使10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲腈与叔丁基钾反应，并使如此得到的11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-10-甲腈与式III的化合物反应
                      R-Hal              III
其中R如以上所述，Hal为卤素，优选碘或溴。
如此得到的式II化合物优选现场反应得到式I的化合物，如在实施例1中所述。
原料10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲腈和式III的化合物是已知的或可以类似于常规方法的方式生产。
式I的化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐(下文称为本发明试剂)当进行体外和动物试验时表现出有价值的药理学性能并因而用作药物。
具体地，如在体外试验测得本发明试剂抑制核酸酶聚(腺苷5’-二磷酸-核糖)聚合酶[“聚(ADP-核糖)聚合酶”或PARP][例如参见I.U.Schraufstatter等人，J.Clin.Invest.77，1312-1320(1986)]，其中它们在浓度为大约1nM至大约1μM时表现出抑制作用。
因此，本发明试剂用作PARP抑制剂，用于预防和/或治疗由细胞损害导致的组织损害或由坏死或凋亡导致的死亡；由局部缺血和再灌注损害导致的神经组织损伤；神经病和神经变性疾病如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、细菌或病毒性脑膜炎、亨廷顿氏舞蹈病或肌萎缩性侧索硬化；用于预防或治疗血管性中风；用于治疗或预防心血管疾病如心肌梗塞、不稳定心绞痛、心肺分流术期间的心搏停止或其它相关类型的心肌局部缺血性再灌注损害；用于治疗或预防其它器官如骨胳肌、肾等的局部缺血性再灌注损害；用于治疗其它病症和/或疾病如与年龄相关的黄斑变性、AIDS和其它免疫衰老病、关节炎、动脉粥样硬化、恶病质、癌、涉及复制性衰老的骨骼肌变性疾病、炎性肠病(如结肠炎和克罗恩氏病)、肌营养不良、骨关节炎、骨质疏松症、慢性和急性疼痛(如神经病性疼痛)、肾衰、视网膜局部缺血、脓毒性休克(如内毒素性休克)和皮肤老化；用于延长细胞的寿命和增殖能力；用于改变衰老细胞的基因表达；或者用于辐射敏化缺氧肿瘤细胞。
在体内，如在戊巴比妥麻醉的兔心肌梗塞模型中证明了本发明试剂的心保护活性，其中在大约1至大约100μmol/kg给药时梗塞尺寸减小[关于模型，参见Ytrehus K.等人，Am.J.Physiol 267(Heart Circ.Physiol.36)：H2383-H2390，1994和Haessler R.等人，Cardiov.Res.28：1574-1580，1994；关于PARP抑制剂的心保护作用，在此模型中证明，例如参见Thiemermann C.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：679-683，1997]。
对于上述适应症，适宜的剂量当然依赖于例如所用的化合物、宿主、给药模式和所治疗的病症的性质和严重程度而变。但是一般表明大约0.1至大约500、优选大约0.5至大约100mg/kg动物体重的日剂量在动物身上获得满意的结果。在更大的哺乳动物例如人类中，指示的日剂量范围为大约1至大约500，优选大约1至大约300mg的本发明试剂，例如以至多一日四次的单独剂量或以缓释的方式方便地给药。
本发明试剂可以通过任何常规途径给药，特别是肠内给药，优选口服，例如作为片剂或胶囊的形式，或者肠胃外给药，例如作为注射溶液或悬浮液的形式。
根据上述，本发明还提供一种本发明试剂用作药物，如用于治疗上述的疾病。
本发明还提供包含本发明试剂和至少一种药学载体或稀释剂的药物组合物。这些药物组合物可以常规方式制备。单位剂量形成例如包含大约0.25-150、优选0.25至大约25mg的本发明的化合物。
而且，本发明提供本发明试剂用于制备治疗任何上述病症的药物的用途。
本发明的另一方面提供一种治疗需要这种治疗的患者的上述任何病症的方法，所述方法包括给这种患者施用治疗有效量的本发明试剂。
优选的式I的化合物为7-(1H-四唑-5-基甲基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮(实施例22的化合物)。此化合物是一种在体外有效的PARP抑制剂(IC50＝12nM)。在上述戊巴比妥麻醉的兔心肌梗塞模型中，当它以3-70μmol/kg i.v.(对应于0.95-22.1mg/kg i.v.的碱)进行单一注射时，在再灌注开始之前5分钟根据剂量减小梗塞尺寸(在测试的最高剂量减小60％)。
以下实施例例示本发明。
实施例1：7-乙基-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮
室温下在2小时内将固体叔丁基钾(62.3g，544mmole)分四份加到在2.5升1，2-二氯乙烷中的10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲腈(75g，320mmole)中。然后缓慢地加入乙酸(32.2ml)和300ml冰冷的水的混合物。将所得的悬浮液搅拌10分钟，加入环己烷(650ml)并在0℃下持续搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水(300ml)和环己烷(300ml)洗涤。如此得到的11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-10-甲腈(浅黄色结晶)在浓缩至1.2升时用2.5升煮沸的EtOH重结晶并缓慢冷却。m.p.：195-197℃；ES-MS(+)：235(M+1)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)：4.90(s，1H)；6.81(s br，1H)；6.95-7.18(m，3H)；7.29-7.35(m，2H)；7.49(td，1H)；7.65(dd，1H)；8.01(dd，1H)。
室温下将在4ml DMF中的11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-10-甲腈(500mg，2.13mmol)、碳酸钾(359mg，2.6mmole)和碘乙烷(0.202ml，2.5mmole)的混合物搅拌18小时。
除去固体颗粒以后，加入甲醇钠的甲醇溶液(2ml，5.4M)，然后在65℃下加热5小时。将混合物倒入含有1ml AcOH的冰水(40ml)，用二氯甲烷(3×40ml)萃取，用MgSO4干燥有机层，然后蒸发。7-乙基-6H-吲哚并[1，2a]喹唑啉-5-酮(323.3mg，58％)从EtOH中自发地结晶出来，为浅黄色片晶。m.p.：245-260℃；ES-MS(+)：263(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.12(t，3H)；2.81(q，2H)；7.19-7.29(m，3H)；7.39(t，1H)；7.58(d，1H)；7.84(t，1H)；8.19(d，1H)；8.27(d，1H)；8.41(d，1H)；11.55(s br，1H)。
下面式I的化合物类似于实施例1制备：
实施例          R                              表征
    2  CH3 黄色结晶.m.p.：＞260℃.ES-MS(+)：248(M+1)
3 CH2CH2CH3 浅黄色结晶.m.p.：245-250℃.ES-MS(+)：277(M+1)
4 CH2CH2CH2CH3 浅黄色结晶.m.p.：247-249℃.ES-MS(+)：291(M+1)
    5  CH(CH3)2 黄色结晶.m.p.：238-240℃.ES-MS(+)：277(M+1)
    6  CH2CH(CH3)2 黄色结晶.m.p.：260-268℃.ES-MS(+)：291(M+1)
7 CH(CH3)CH2CH3 浅黄色结晶.m.p.：207-220℃.ES-MS(+)：291(M+1)
8 CH2CH＝CH2 浅黄色结晶.m.p.：247-259℃(dec.)ES-MS(+)：275(M+1)
    9  CH2CH2C6H5 黄色结晶.m.p.：292-302℃.ES-MS(+)：339(M+1)
    10  CH2C6H5 黄色结晶.m.p.：241-249℃.ES-MS(+)：325(M+1)
    11  CH2C≡CH 黄色结晶.m.p.：208-210℃.ES-MS(+)：273(M+1)
    12  CH2COOCH3 黄色结晶.m.p.：＞220℃(dec.).ES-MS(+)：306(M+1)
    13  CH2CH2COOCH3 黄色结晶.m.p.：269-270℃.ES-MS(+)：321(M+1)
    14  CH2CH2CH2COOCH3 黄色结晶.m.p.：253-254℃.ES-MS(+)：335(M+1)
    15  CH2CN 米色固体.m.p.：283-290℃(dec.).ES-MS(+)：274(M+1)
    16  CH2CH2CN 黄色结晶.m.p.：285-299℃(dec.).ES-MS(+)：288(M+1)
    17  CH2CH2CH2CN 黄色结晶.m.p.：dec.＞230℃.ES-MS(+)：302(M+1)
18 CH2CH2OCH3 黄色结晶，在用1-溴-2-氯-乙烷烷基化以后得到.m.p.：172-182℃.ES-MS(+)：293(M+1)
实施例19：(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)乙酸
用1N氢氧化钠水溶液处理在DMSO(50ml)中的(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2a]喹唑啉-7-基)甲基乙酸酯(5.0g，16.32mmole，实施例12)的悬浮液。用水(150ml)稀释混合物并通过加入乙酸(20ml)而使游离酸(黄色结晶)发生沉淀。m.p.：dec.＞190℃；ES-MS(+)：291(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)：3.83(s，2H)；7.21-7.30(m，2H)；7.35-7.52(m，2H)；7.85(td，1H)；8.15-8.30(m，2H)；8.42(d，1H)。
下面式I的化合物类似于实施例19制备：
   实施例         R                     表征
    20  CH2CH2COOH 黄色结晶。m.p.：288-290℃.ES-MS(-)：305(M-1)
    21  CH2CH2CH2COOH 黄色结晶。m.p.：272-276℃.ES-MS(-)：319(M-1)
实施例22：7-(1H-四唑-5-基甲基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮
100℃下将在1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)中的(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2a]喹唑啉-7-基)-乙腈(1.2g，4.39mmole)(实施例15)、叠氮化钠(856.4mg，13.2mmole)和三乙胺盐酸盐(907mg，6.6mmole)的溶液加热18小时。将混合物倒入冰水(500ml)，用2N盐酸酸化至pH 1并搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取产物，用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。用己烷从MeOH中沉淀残余固体，得到一种褐色固体。m.p.：262-265℃；ES-MS(-)：315(M-1)；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：4.52(s，2H)；7.16-7.30(m，2H)；7.38(t，1H)；7.52-7.58(m，1H)；7.85(t，1H)；8.15-8.30(m，2H)；8.42(d，1H)。
下面式I的化合物类似于实施例22制备：
实施例          R                       表征
    23  CH2CH2-四唑 浅米色结晶。m.p.：289-291℃.ES-MS(-)：329(M-1)
    24  CH2CH2CH2-四唑 黄色结晶。m.p.：256-260℃.ES-MS(-)：343)M-1)
实施例25-60：平行合成7-乙酰氨基-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮衍 生物
在0.1mmol规模的平行合成装置中，用在1-甲基-2-吡咯烷酮中的N-(3-二甲基氨基丙基)-N‘-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDC)和1-羟基-苯并三唑(HOBt)预活化(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2a]喹唑啉-7-基)乙酸(实施例19)，然后将其分成25份并加到伯胺或仲胺中。三乙胺用作附加的碱以从EDC中收集HCl，并在使用胺的盐酸盐的情况下使用。(摩尔比：酸：0.1mmol；EDC，HOBt：2eq.；Et3N：4eq.胺：1.0eq.)。振荡18小时后，将反应混合物过滤(0.45μ注射过滤器)并直接注射到制备型HPLC(反相C-18)中。收集在254nm处的最大峰，蒸发溶剂并用电喷雾-MS法分析产物。在大部分情况下，产物在溶剂蒸发期间直接结晶。在80℃下将固体产物真空干燥18小时。
实施例   NR1R2                         表征
    25  吗啉基 黄色结晶.ES-MS(+)：362(M+1)
    26  NHEt 黄色结晶.ES-MS(+)：320(M+1)
    27  NH2 黄色结晶.ES-MS(+)：292(M+1)
    28  4-Me-1-哌嗪基 黄色结晶.ES-MS(+)：375(M+1)
    29  1-哌啶基 黄色结晶.ES-MS(+)：360(M+1)
    30  1-吡咯烷基 黄色结晶.ES-MS(+)：346(M+1)
    31  N(CH3)2 黄色结晶.ES-MS(+)：320(M+1)
    32  N-Me-苄基 黄色结晶.ES-MS(+)：396(M+1)
33 NHCH2CH2NMe2 黄色结晶.m.p.：236-240℃(dec.)；ES-MS(+)：363(M+1)
34 NHCH3 黄色结晶.m.p.：＞325℃(dec.)；ES-MS(+)：305(M+1)
    35  NH-炔丙基 黄色结晶.ES-MS(+)：330(M+1)
    36  NH-烯丙基 黄色结晶.ES-MS(+)：332(M+1)
    37  NH-正丙基 黄色结晶.ES-MS(+)：334(M+1)
    38  N-Me-炔丙基 黄色结晶.ES-MS(+)：344(M+1)
    39  NHCH2CH2OH 黄色结晶.m.p.：274-280℃(dec.)；ES-MS(+)：336(M+1)
40 NHCH2CH2CH2OH 黄色结晶.m.p.：271-280℃(dec.)；ES-MS(+)：350(M+1)
Figure C0181269900121
实施例61：7-(2-羟基-乙基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮
室温下将硼氢化锂(0.62g，28.56mmole)的THF(25ml)溶液滴加到在THF(40ml)中的(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)甲基乙酸酯(2.5g，8.16mmol)(实施例12)的悬浮液中。在75℃下将反应混合物加热18小时。然后冷却至10℃，随后加入乙醇(100ml)和水(20ml)。15分钟以后，将混合物急冷至0℃并用2N盐酸酸化(pH 7)，得到深黄色悬浮液。过滤收集产物(1.6g，71％)，用水和乙醇洗涤并于60℃下真空干燥。m.p.：248-252℃.ES-MS(+)：279(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)：1.15(s br，1H)；2.90(t，2H)；3.60(t，2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.38(t，1H)；7.53-7.61(m，1H)；7.85(td，1H)；8.13-8.31(m，2H)；8.43(d，1H)。
下面的化合物类似于实施例61制备：
实施例         R                     表征
62 CH2CH2CH2OH 黄色结晶.m.p.：255-257℃.ES-MS(+)：293(M+1)
63 CH2CH2CH2CH2OH 黄色结晶.m.p.：259-264℃.ES-MS(+)：307(M+1)
实施例64：7-(2-氨基-乙基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮
将(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)-乙腈(0.5g，1.83mmol)(实施例15)溶于DMF(25ml)和含有10％NH3(25ml)的MeOH中，并在50℃下用在乙醇中的阮内镍(0.2g)催化氢化9小时。过滤除去催化剂。产物自发地从滤液结晶，得到0.23mg(46％)浅绿色结晶。m.p.：＞300℃.ES-MS(+)：278(M+1)。
实施例65：7-(2-氨基-丁基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮
类似于实施例64，使用(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)-丁腈(实施例17)作为原料制备此化合物。m.p.：165-195℃(dec.).ES-MS(+)：306(M+1)。
实施例66：7-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑 啉-5-酮二盐酸盐
0℃下在加入甲磺酰氯时，由在吡啶中的7-(2-羟基-乙基)-6H-吲哚并[1，2a]喹唑啉-5-酮制备2-(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)-乙基甲磺酸酯。室温下向所得的在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的甲磺酸酯(0.2g，0.56mmol)的溶液加入4-(2-氨基乙基)吗啉(0.11ml，0.84mmole)，然后在65℃下加热4小时。冷却后，加入水(15ml)并用二氯甲烷萃取产物。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并蒸发溶剂。将所得的油溶于甲醇。加入在乙醇中的1N HCl导致二盐酸盐结晶。m.p.：196-198℃.ES-MS(+)：391(M+1)。
下面的式I化合物类似于实施例66制备：
实施例          R                      表征
67 CH2CH2NH-环丙基，盐酸盐 褐色结晶.m.p.：190-192℃.ES-MS(+)：318(M+1)
68 CH2CH2NHCH2CH2-咪唑-4-基(游离碱) 褐色结晶.m.p.：88-92℃.ES-MS(+)：372(M+1)
实施例69：7-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉 -5-酮
0℃下将吡咯烷酮(0.131ml，1.71mmole)滴加到在DMF(1ml)中的氢化钠(0.048g，1.11mmole，55％油状悬浮液)中，然后加入2-(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-.a.]喹唑啉-7-基)-乙基甲磺酸酯(0.304g，0.85mmole，如实施例67所述制备)并在室温下搅拌过夜。加入冰水(80ml)并用叔丁基甲基醚萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。用制备型反相(C-18)HPLC纯化残余物。m.p.：154-155℃.ES-MS(+)：347(M+1)。

Claims (5)

1.游离碱或酸加成盐形式的式I的化合物
Figure C018126990002C1
其中：
R为-(CH2)n-X，其中n为1、2或3，X为(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-7)链烯基、(C2-7)炔基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、氰基、四唑基、(C3-7)环烷基氨基或咪唑基(C1-4)烷基氨基，
或者R为-CH2CON(R1)R2，其中R1和R2独立地为氢、羟基、(C1-4)烷基、苄基、二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、(C2-7)链烯基、(C2-7)炔基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基烷基、氨基甲酰基烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、2-氧代-3-四氢呋喃基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基(C3-7)环烷基、萘基氨基(C1-4)烷基、咪唑基氨基(C1-4)烷基、吗啉基(C1-4)烷基、吡咯烷基(C1-4)烷基、哌啶基(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基氨基(C1-4)烷基，或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成吗啉基、(C1-4)烷基-哌嗪基、羟基(C1-4)烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或对氯苯基(C1-4)烷基-哌嗪基。
2-如权利要求1定义的游离碱或酸加成盐形式的式I化合物，它是7-(1H-四唑-5-基甲基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮。
3.制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使其中的R如权利要求1定义的式II化合物与甲醇钠反应，
Figure C018126990003C1
并回收所得的游离碱或酸加成盐形式的化合物。
4.一种药物组合物，包含游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物以及药用载体或稀释剂。
5.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物用于制备治疗任何与高水平的活化PARP有关的病症的药物的用途。
CNB018126995A 2000-07-17 2001-07-16 吲哚并喹唑啉酮 Expired - Fee Related CN1183136C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0017508.3 2000-07-17
GBGB0017508.3A GB0017508D0 (en) 2000-07-17 2000-07-17 Antimicrobials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1441803A CN1441803A (zh) 2003-09-10
CN1183136C true CN1183136C (zh) 2005-01-05

Family

ID=9895801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018126995A Expired - Fee Related CN1183136C (zh) 2000-07-17 2001-07-16 吲哚并喹唑啉酮

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6964960B2 (zh)
EP (1) EP1303517B1 (zh)
JP (1) JP3939246B2 (zh)
CN (1) CN1183136C (zh)
AR (1) AR031379A1 (zh)
AT (1) ATE262530T1 (zh)
AU (1) AU2001279754A1 (zh)
BR (1) BR0112521A (zh)
CA (1) CA2415683C (zh)
DE (1) DE60102473T2 (zh)
DK (1) DK1303517T3 (zh)
ES (1) ES2218439T3 (zh)
GB (1) GB0017508D0 (zh)
HK (2) HK1056872A1 (zh)
MY (1) MY133969A (zh)
PE (1) PE20020210A1 (zh)
PT (1) PT1303517E (zh)
TR (1) TR200401026T4 (zh)
WO (1) WO2002006284A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US7217709B2 (en) 2003-02-28 2007-05-15 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic benzamide derivatives and methods of use thereof
KR20070116011A (ko) 2005-02-25 2007-12-06 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 테트라사이클릭 아미노 및 카복사미도 화합물 및 이의 이용방법
EP1937268A4 (en) 2005-08-24 2009-07-22 Inotek Pharmaceuticals Corp INDENOISOQUINOLINONE ANALOGUES AND METHODS OF USE
CN101506214A (zh) * 2006-06-20 2009-08-12 艾博特公司 作为parp抑制剂的吡唑并喹唑啉酮
GB0615809D0 (en) * 2006-08-09 2006-09-20 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
GB0701273D0 (en) * 2007-01-24 2007-02-28 Angeletti P Ist Richerche Bio New compounds
JP2010520220A (ja) 2007-02-28 2010-06-10 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション インデノイソキノリノン類似体およびその使用方法
CA2686848A1 (en) 2007-05-08 2008-11-20 Schering Corporation Methods of treatment using intravenous formulations comprising temozolomide
ES2562903T3 (es) * 2011-07-13 2016-03-09 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP
CN102766144B (zh) * 2012-07-10 2014-04-23 浙江大学 一种吲哚并[1,2-c]喹唑啉化合物的制备方法
DK3594343T3 (da) 2015-07-23 2021-06-28 Inst Curie Anvendelse af en kombination af dbait-molekyle og parp-inhibitorer til behandling af kræft
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2019175132A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
KR20210097733A (ko) * 2018-11-30 2021-08-09 메르크 파텐트 게엠베하 전자 디바이스용 화합물
US20220162205A1 (en) * 2019-03-12 2022-05-26 Merck Patent Gmbh Materials for organic electroluminescent devices
CN110357892B (zh) * 2019-07-10 2022-06-07 云南大学 四氢嘧啶并[1,2-a]吲哚衍生物及其合成方法与应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114195789B (zh) * 2021-12-15 2022-09-09 广东海洋大学 一种无金属参与的多环吲哚衍生物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635966A (en) 1969-10-22 1972-01-18 Robins Co Inc A H 6-substituted-indolo(1 2-c)quinazolines
DE2237372C3 (de) 1972-07-29 1981-07-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Heterocyclische Farbstoffe, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5441955A (en) * 1993-11-19 1995-08-15 Pathogenesis Corporation Indolo[2,1-biquinazoline-6,12-dione antibacterial compounds and methods of use thereof
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues

Also Published As

Publication number Publication date
PE20020210A1 (es) 2002-04-04
AR031379A1 (es) 2003-09-24
EP1303517B1 (en) 2004-03-24
ES2218439T3 (es) 2004-11-16
PT1303517E (pt) 2004-07-30
JP3939246B2 (ja) 2007-07-04
TR200401026T4 (tr) 2004-07-21
CA2415683A1 (en) 2002-01-24
ATE262530T1 (de) 2004-04-15
DE60102473T2 (de) 2005-02-03
US20030199502A1 (en) 2003-10-23
HK1055426A1 (en) 2004-01-09
HK1056872A1 (en) 2004-03-05
GB0017508D0 (en) 2000-08-30
DK1303517T3 (da) 2004-06-21
CA2415683C (en) 2009-12-29
EP1303517A1 (en) 2003-04-23
US6964960B2 (en) 2005-11-15
AU2001279754A1 (en) 2002-01-30
DE60102473D1 (de) 2004-04-29
MY133969A (en) 2007-11-30
WO2002006284A1 (en) 2002-01-24
JP2004504323A (ja) 2004-02-12
BR0112521A (pt) 2003-07-01
CN1441803A (zh) 2003-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1183136C (zh) 吲哚并喹唑啉酮
JP6283033B2 (ja) ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのアシルアミノピリミジン誘導体
JP2798095B2 (ja) 特定アミノメチルフェニルイミダゾール誘導体、新種のドーパミン受容体サブタイプの特定リガンド
JP5717445B2 (ja) （ｓ）−エチル２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートの固体形態
JP2020516666A (ja) アポトーシス誘発剤
KR20090079227A (ko) 비시클릭 헤테로방향족 화합물
CN1243507A (zh) 用作mmp抑制剂的双磺酰胺异羟肟酸类化合物
US11578058B2 (en) Heterocyclic compounds for inhibiting TYK2 activities
JPH08508720A (ja) ピロールーアミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩、その製造法ならびにこれを含む医薬組成物
JP2016528262A (ja) バンコマイシン誘導体、その製造方法及び応用
CN1035938C (zh) 取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法
CA2240594C (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo¬1,2-a|pyrazine derivatives
CN115304603A (zh) 喹唑啉类抑制剂的制备及其应用
JP2004526712A (ja) ６−フェニルベンゾナフチリジン
RU2279433C2 (ru) Новое соединение для лечения импотенции
KR20110021799A (ko) Ｉｋｋ-베타 세린-트레오닌 단백질 키나아제의 억제제
CA2727911C (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
JPH08269008A (ja) ディスタマイシン類似構造をもつ化合物と、それを含む抗癌剤
CN1146557C (zh) 用于制备1型钠-氢交换剂抑制剂的方法
JP2001507711A (ja) テトラゾリルベンゾピランの製法
CN114478359B (zh) 氨基甲酸酯类trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及其制备方法和应用
CN107176930B (zh) 2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其应用
WO2013000108A1 (zh) 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
WO1991008201A1 (fr) Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2022012058A1 (zh) 稠环化合物及其中间体、制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1055426

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050105

Termination date: 20110716