JP3939246B2 - インドロキナゾリノン類 - Google Patents
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Description
本発明は、新規インドロキナゾリノン類、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【0002】
さらに特に、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式I
【化3】
〔式中、
Rは−(CH2)n−Xであり、ここでnは1、2または3であり、そしてXは(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C2−7)アルケニル、(C2−7)アルキニル、カルボキシ、(C1−4)アルコキシカルボニル、シアノ、テトラゾリル、(C3−7)シクロアルキルアミノまたはイミダゾリル(C1−4)アルキルアミノであるか、
あるいはRは−CH2CON(R1)R2であり、ここでR1およびR2は、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−4)アルキル、ベンジル、ジ(C1−4)アルキルアミノ(C1−4)アルキル、(C2−7)アルケニル、(C2−7)アルキニル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ジヒドロキシ(C1−4)アルキル、シアノアルキル、カルバモイルアルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−4)アルキル、2−オキソ−3−テトラヒドロフリル、(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシカルボニル(C3−7)シクロアルキル、ナフチルアミノ(C1−4)アルキル、イミダゾリルアミノ(C1−4)アルキル、モルホリニル(C1−4)アルキル、ピロリジニル(C1−4)アルキル、ピペリジニル(C1−4)アルキルまたは(C3−7)シクロアルキルアミノ(C1−4)アルキルであるか、あるいはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリノ、(C1−4)アルキル−ピペラジニル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル−ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはp−クロロフェニル(C1−4)アルキル−ピペラジニルを形成する。〕
の化合物を提供する。
【0003】
さらなる観点において、本発明は式Iの化合物およびそれらの塩の製造方法を提供し、該方法は、式II
【化4】
〔式中、Rは上で定義されたものである。〕
の化合物を、ナトリウムメトキシドと反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩の形態の得られた化合物を回収することを含む。
【0004】
本反応は既知の方法にしたがって、例えば実施例1に記載されたように実施され得る。
【0005】
上記の方法にしたがって得られた式Iの化合物は、通常の手順を用いて、例えば、実施例19(エステルから酸への加水分解)、実施例22(ニトリルからのテトラゾールの形成)、実施例25〜60(酸からのアミドの形成)、実施例61(エステルからアルコールへの還元)、実施例64および65(ニトリルから第1級アミンへの還元)、実施例66(アルコールのメシル化および第二級アミンの形成)または実施例69(第三級アミンの形成)において記載したようにさらなる式Iの化合物へと変換され得る。
【0006】
したがって、反応混合液の後処理およびそのようにして得られた化合物の精製は、既知の手順にしたがって実施され得る。
【0007】
酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造され得、そしてその逆もあり得る。本発明の使用に適した酸付加塩には、例えば塩酸塩が含まれる。
【0008】
出発物質である式IIの化合物は、10−オキソ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボニトリルをカリウム tert.−ブチレートと反応させ、そしてそのようにして得られた11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−10−カルボニトリルを式III
【化5】
〔式中、Rは上で定義されたものであり、そしてHalはハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素である。〕
の化合物と反応させることにより製造され得る。
【0009】
そのようにして得られた式IIの化合物を、好ましくはin situで反応させて、例えば実施例1において記載したように式Iの化合物にする。
【0010】
出発物質である10−オキソ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボニトリルおよび式IIIの化合物は既知であるか、または既知の手順と同様の方法で製造され得る。
【0011】
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩(以後、本発明の医薬と呼ぶ。)は、イン・ビトロおよび動物で試験した場合に価値のある薬学的特性を示し、したがって、医薬として有用である。
【0012】
特に、本発明の医薬は、核内酵素(nucleic enzyme)であるポリ(アデノシン 5'−ジホスホ−リボース) ポリメラーゼ ["ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ"またはPARP]を、イン・ビトロ・アッセイで測定されるように阻害し[例えば、I.U. Schraufstatter et al.、J. Clin. Invest. 77、1312−1320 (1986)を参照。]、それらは約1nMから約1μMの濃度で阻害を示す。
【0013】
したがって、本発明の医薬は、壊死またはアポトーシスの原因となる細胞損傷または細胞死の結果起こる組織損傷;虚血および再灌流障害の結果起こる神経組織損傷;パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、細菌性またはウイルス性髄膜炎、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症のような神経学的障害および神経変性疾患を防止および/または処置するため;血管発作を防止または処置するため;冠血管障害、例えば心筋梗塞、不安定なアンギナ、心肺バイパス中の心停止または他の関連する種類の心筋の虚血−再灌流障害を処置または防止するため;他の器官、例えば骨格筋、腎臓などにおける虚血−再灌流障害を処置または防止するため;老化に関連する黄斑変性、AIDSおよび他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、カヘキシー、癌、複製老化(replicative senescence)を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部損傷、脊椎損傷、免疫老化(immune senescene)、炎症性腸障害(例えば、大腸炎およびクローン病)、筋ジストロフィー、骨関節炎、骨粗しょう症、慢性および急性疼痛(例えば神経因性疼痛)、腎不全、網膜虚血、敗血性ショック(例えば、エンドトキシン・ショック)、および皮膚の老化のような他の病状および/または障害を処置するため;細胞の寿命および増殖能力を伸ばすため;老化した細胞の遺伝子発現を改変するため;低酸素性腫瘍細胞の放射線感受性を増強するため;のPARPインヒビターとして有用である。
【0014】
本発明の医薬の心保護作用は、例えばペントバルビタール麻酔下のウサギの心筋梗塞のモデルにおいてイン・ビボで確認され、約1から約100 μmol/kgの投与後に梗塞部の大きさは減少する[モデルに関して、例えばYtrehus K. et al.、Am. J. Physiol 267 (Heart Circ. Physiol. 36):H2383−H2390、1994 および Haessler R. et al.、Cardiov. Res. 28:1574−1580、1994を参照;本モデルにおいて証明されるようなPARPインヒビターの心保護効果に関して、例えばThiemermann C. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:679−683、1997を参照。]。
【0015】
上記の適応に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、使用される化合物、宿主、投与様式、ならびに処置すべき病状の性質および重症度に応じて変動する。しかしながら、一般に、約0.1から約500、好ましくは約0.5から約100mg/kg(動物の体重)の1日投与量で、動物において満足な結果が得られることが示されている。比較的大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、適用される1日投与量は、約1から約500、好ましくは約1から約300mgの本発明の医薬であり、簡便には、例えば1日4回までの分割投与または徐放剤の形態で投与される。
【0016】
本発明の医薬は、任意の通常の経路、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で投与されるか、または非経腸的に、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で投与され得る。
【0017】
前記に関し、本発明は、また、医薬として使用するための、例えば上に示された疾患の処置のための本発明の医薬を提供する。
【0018】
本発明は、さらに、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤とともに本発明の医薬を含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、通常の方法で製造され得る。単位投与形態には、例えば、約0.25から約150、好ましくは0.25から約25mgの本発明の化合物が含まれる。
【0019】
さらに、本発明は、任意の上記の病状を処置するための医薬の製造のための、本発明の医薬の使用を提供する。
【0020】
いっそうさらなる観点において、本発明は上記の任意の病状の処置を必要とする対象における、このような病状の処置方法を提供し、該方法には治療上有効量の本発明の医薬をそのような対象に投与することが含まれる。
【0021】
好適な式Iの化合物は、7−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−6H−インドロ[1,2−a]キナゾリン−5−オン(実施例22の化合物)である。この化合物は、イン・ビトロにおけるPARPの強力なインヒビターである(IC50=12nM)。上記のペントバルビタール麻酔されたウサギの心筋梗塞モデルにおいて、再灌流の5分前に3〜70μmol/kg i.v.(これは、0.95〜22.1mg/kg i.v.の塩基に相当する。)で単回注射として投与された場合に用量依存的に梗塞部位の大きさを減少させる(試験された最高の投与量で60%の減少)。
【0022】
下記の実施例により本発明を例示する。
【0023】
実施例1:7−エチル−6H−インドロ [ 1 , 2− a] キナゾリン−5−オン
固体のカリウムtert.−ブチレート(62.3g、544ミリモル)を、2.5lの1,2−ジクロロエタン中の10−オキソ−10,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボニトリル(75g、320ミリモル)の溶液に室温にて2時間以内に4回に分けて加える。その後、酢酸(322ml)および300mlの氷冷水の混合物をゆっくりと加える。得られた懸濁液を10分間撹拌し、シクロヘキサン(650ml)を加え、撹拌を0℃にて1時間継続する。沈澱をろ過により回収し、水(300ml)およびシクロヘキサン(300ml)で洗浄する。そのようにして得られた11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−10−カルボニトリル(淡黄色の結晶)を2.5lの沸騰したEtOHで再結晶し、1.2lまで濃縮し、ゆっくりと冷却する。
融点:195〜197℃;
ES−MS(+):235 (M+1);
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):4.90 (s, 1H);6.81 (s br, 1H);6.95-7.18 (m, 3H);7.29-7.35 (m, 2H);7.49 (td, 1H);7.65 (dd, 1H);8.01 (dd, 1H).
【0024】
4mlのDMF中の11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−10−カルボニトリル(500mg、2.13mmol)、炭酸カリウム(359mg、2.6ミリモル)およびヨウ化エチル(0.202ml、2.5ミリモル)を室温にて18時間撹拌する。
【0025】
固体の粒子を取り除いた後、メタノール性ナトリウムメトキシド溶液(2ml、5.4M)を加え、続いて65℃にて5時間加熱する。混合液を1mlのAcOHを含む氷水(40ml)中に注ぎ、ジクロロメタン(3x40ml)で抽出し、そしてMgSO4を用いて有機層を乾燥し、次いで蒸発させる。7−エチル−6H−インドロ[1,2a]キナゾリン−5−オン(323.3mg、58%)を、EtOHから淡黄色の板状物質として自然に結晶化させる。
融点:245−260℃;
ES−MS(+):263 (M+1);
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz):1.12 (t, 3H);2.81 (q, 2H);7.19-7.29 (m, 3H);7.39 (t, 1H);7.58 (d, 1H);7.84 (t, 1H);8.19 (d, 1H);8.27 (d, 1H);8.41 (d, 1H);11.55 (s br, 1H).
【0026】
下記の式Iの化合物は実施例1と同様に製造される:
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【0027】
実施例19: ( 5−オキソ−5 , 6−ジヒドロ−インドロ [ 1 , 2− a] キナゾリン−7−イル ) 酢酸
DMSO(50ml)中の(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−インドロ[1,2a]キナゾリン−7−イル) 酢酸メチル(5.0g、16.32ミリモル、実施例12)の懸濁液を、1N水性水酸化ナトリウム溶液で処理する。混合液を水(150ml)で希釈し、酢酸(20ml)の添加により遊離の酸(黄色結晶)を沈澱させる。
融点:分解 >190℃;
ES−MS(+):291 (M+1);
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz):3.83 (s, 2H);7.21-7.30 (m, 2H);7.35-7.52 (m, 2H);7.85 (td, 1H);8.15-8.30 (m, 2H);8.42 (d, 1H).
【0028】
下記の式Iの化合物は実施例19と同様に製造される:
【表5】
【0029】
実施例22:7− ( 1H−テトラゾール−5−イルメチル ) −6H−インドロ [ 1 , 2− a] キナゾリン−5−オン
(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−インドロ[1,2a]キナゾリン−7−イル)−アセトニトリル(1.2g、4.39ミリモル)(実施例15)、アジ化ナトリウム(856.4mg、13.2ミリモル)およびトリエチルアミン塩酸塩(907mg、6.6ミリモル)の1−メチル−2−ピロリドン(30ml)溶液を100℃にて18時間加熱する。混合液を氷水(500ml)中に注ぎ、2N塩酸を用いてpH1まで酸性化し、15分間撹拌する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残った固体をヘキサン含有MeOHで沈澱させると、褐色の固体を得る。
融点:262−265℃;
ES−MS(−):315 (M−1);
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz):4.52 (s, 2H);7.16-7.30 (m, 2H);7.38 (t, 1H);7.52-7.58 (m, 1H);7.85 (t, 1H);8.15-8.30 (m, 2H);8.42 (d, 1H).
【0030】
下記の式Iの化合物は、実施例22と同様に製造される:
【表6】
【0031】
実施例25〜60:7−アセトアミド−6H−インドロ [ 1 , 2− a] キナゾリン−5−オン誘導体のパラレル合成
0.1mmolスケールでのパラレル合成において、(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−インドロ[1,2a]キナゾリン−7−イル) 酢酸(実施例19)を、1−メチル−2−ピロリドン中のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチル−カルボジイミド 塩酸塩(EDC)および1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)で前活性化し、次いで、25に分割し、第1級または第2級アミンを加える。EDC由来のHClを補足するための追加の塩基としてトリエチルアミンを使用し、時には、アミンの塩酸塩が使用される(モル比:酸:0.1mmol;EDC、HOBt:2eq.;Et3N:4eq. アミン:1.0eq.).18時間の振盪後、反応混合液をろ過し(0.45μ シリンジ・フィルター)、そして分取的HPLC(逆相C−18)中に直接注入する。254nmでの最大のピークを回収し、溶媒を蒸発させ、生成物を電子スプレー−MSで分析する。たいていの場合において、生成物は溶媒を蒸発させている間にすぐに結晶化する。固体の生成物を真空中で80℃にて18時間乾燥させる。
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【0032】
実施例61:7− ( 2−ヒドロキシ−エチル ) −6H−インドロ [ 1 , 2− a] キナゾリン−5−オン
水素化ホウ素リチウム(0.62g、28.56ミリモル)のTHF(25ml)溶液を、(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−インドロ[1,2−a]キナゾリン−7−イル) 酢酸メチル(2.5g、8.16mmol)(実施例12)のTHF(40ml)懸濁液に室温にて加える。反応混合液を75℃にて18時間加熱する。次いで、エタノール(100ml)および水(20ml)を、10℃に冷却した後に加える。15分後、混合液を0℃に冷却し、そして2N塩酸を用いて酸性化(pH7)すると、濃黄色の懸濁液を得る。該生成物(1.6g、71%)をろ過により回収し、水およびエタノールで洗浄し、真空中で60℃にて乾燥する。
融点:248−252℃.
ES−MS(+):279 (M+1);
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz):1.15 (s br, 1H);2.90 (t, 2H);3.60 (t, 2H);7.15-7.30 (m, 2H);7.38 (t, 1H);7.53-7.61 (m, 1H);7.85 (td, 1H);8.13-8.31 (m, 2H);8.43 (d, 1H).
【0033】
下記の式Iの化合物は、実施例61と同様に製造される:
【表12】
【0034】
実施例64:7− ( 2−アミノ−エチル ) −6H−インドロ [ 1 , 2− a] キナゾリン−5−オン
(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−インドロ[1,2−a]キナゾリン−7−イル)−アセトニトリル(0.5g、1.83mmol)(実施例15)を、10%NH3(25ml)を含むDMF(25ml)およびMeOH中に溶解させ、Raney−Nickel(0.2g)を用いてエタノール中で50℃にて9時間触媒的に水素化する。触媒をろ過により除去する。ろ液から生成物が自然に結晶化し、0.23mg(46%)のやや緑色の結晶を得る。
融点:>300℃.
ES−MS(+):278 (M+1).
【0035】
実施例65:7− ( 2−アミノ−ブチル ) −6H−インドロ [ 1 , 2− a] キナゾリン−5−オン
本化合物は、出発物質として(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−インドロ[1,2−a]キナゾリン−7−イル)−ブチロニトリル(実施例17)を用いて実施例64と同様に製造される。
融点:165−195℃ (分解).
ES−MS(+):306 (M+1).
【0036】
実施例66:7− [ 2− ( 2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ ) −エチル ] −6H−インドロ [ 1 , 2− a] キナゾリン−5−オン 二塩酸塩
2−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−インドロ[1,2−a]キナゾリン−7−イル)−エチル メタンスルホネートを、メタン スルホクロライドが添加されたピリジン中の7−(2−ヒドロキシ−エチル)−6H−インドロ[1,2a]キナゾリン−5−オンから0℃にて製造される。得られたメタンスルホネート(0.2g、0.56mmol)の1−メチル−2−ピロリドン(2ml)溶液に、4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.11ml、0.84ミリモル)を室温にて加え、続いて、65℃にて4時間加熱する。冷却後に、水(15ml)を加え、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。得られた油状物質をメタノール中に溶解させる。エタノール中1N HClを添加すると、二塩酸塩が結晶化する。
融点:196−198℃.
ES−MS(+):391 (M+1).
【0037】
下記の式Iの化合物は、実施例66と同様に製造される:
【表13】
【0038】
実施例69:7− [ 2− ( 2−オキソ−ピロリジン−1−イル ) −エチル ] −6H−インドロ [ 1 , 2− a] キナゾリン−5−オン
ピロリドン(0.131ml、1.71ミリモル)を、DMF(1ml)中の水素化ナトリウム(0.048g、1.11ミリモル、55%油性懸濁物)中に0℃にて滴下し、続いて、2−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−インドロ[1,2−.a.]キナゾリン−7−イル)−エチル メタンスルホネート(0.304g、0.85ミリモル、実施例67に記載したように製造される)を加え、室温にて一夜撹拌する。氷水(80ml)を加え、混合液をtert.−ブチル−メチルエーテルで抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。残渣を分取的逆相(C−18)HPLCにより精製する。
融点:154−155℃.
ES−MS(+):347 (M+1).
Claims (3)
- 遊離塩基または酸付加塩の形態の式I
Rは−(CH2)n−Xであり、ここでnは1、2または3であり、そしてXは(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C2−7)アルケニル、(C2−7)アルキニル、カルボキシ、(C1−4)アルコキシカルボニル、シアノ、テトラゾリル、(C3−7)シクロアルキルアミノまたはイミダゾリル(C1−4)アルキルアミノであるか、
あるいはRは−CH2CON(R1)R2であり、ここでR1およびR2は、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−4)アルキル、ベンジル、ジ(C1−4)アルキルアミノ(C1−4)アルキル、(C2−7)アルケニル、(C2−7)アルキニル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、ジヒドロキシ(C1−4)アルキル、シアノアルキル、カルバモイルアルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−4)アルキル、2−オキソ−3−テトラヒドロフリル、(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシカルボニル(C3−7)シクロアルキル、ナフチルアミノ(C1−4)アルキル、イミダゾリルアミノ(C1−4)アルキル、モルホリニル(C1−4)アルキル、ピロリジニル(C1−4)アルキル、ピペリジニル(C1−4)アルキルまたは(C3−7)シクロアルキルアミノ(C1−4)アルキルであるか、あるいはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリノ、(C1−4)アルキル−ピペラジニル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル−ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはp−クロロフェニル(C1−4)アルキル−ピペラジニルを形成する。〕
の化合物。 - 遊離塩基または酸付加塩の形態の7−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−6H−インドロ[1,2−a]キナゾリン−5−オン。
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