JPH06228095A

JPH06228095A - カルバゾール誘導体

Info

Publication number: JPH06228095A
Application number: JP4060993A
Authority: JP
Inventors: Tateshi Osawa; 立志大澤; Toyoo Nakao; 豊男中尾; Atsushi Miwa; 篤史三輪
Original assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Current assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Priority date: 1993-02-04
Filing date: 1993-02-04
Publication date: 1994-08-16

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】脳内虚血時の脳細胞を保護して虚血性脳障害
を抑制するカルバゾール誘導体を提供する。【構成】一般式（Ｉ）を有する化合物およびその薬理
学的に許容される酸付加塩。［式中、Ｒ_１〜Ｒ_８は、水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基（当該低級アルコキシル基はジ低級ア
ルキルアミノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基で置換され
てもよい）、水酸基、アセトキシル基、ニトロ基、アミ
ノ基、またはハロゲンから成る群より選択され、Ｒ_９は
アミノ、基−Ｎ（Ｒ_１０）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_１１（但
し、Ｒ_１０＝Ｈ、低級アルキル；Ｒ_１１＝ジ低級アルキ
ルアミノ、あるいはピペリジノ等の環式アミン；ｎ＝２
〜４の整数）、ピペラジン−１−イル（４位が低級アル
キルで置換されていてもよい）等からなる群から選択さ
れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、虚血性脳障害抑制作用
を有する新規なカルバゾール誘導体に関する。更に詳し
くは、本発明は、脳内虚血時の脳細胞を保護して壊死を
抑制するとともに、虚血による脳浮腫の生成を抑制する
薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、わが国における人口構成は急激に
変化し、まさに高齢化社会の到来を迎えようとしてい
る。この高齢化社会の到来に伴って、虚血性脳疾患の発
生頻度はますます高まろうとしている。実際、わが国に
おける虚血性脳疾患による死亡率は、病因別死亡率で
は、ガン、心臓疾患に続き第３位である。この虚血性脳
疾患の特徴は、他の慢性疾患と異なり、虚血障害の発生
直後から脳出血や脳血栓などの死に直結した致命的病態
を呈することである。かろうじて生命を取りとめた場合
でも、神経障害により、意識の混濁、運動や知覚能力の
回復不全を呈し、患者の予後は決して良好なものとはい
えない。また、わが国における虚血性脳障害の発生頻度
は他国を凌いでおり、老人性痴呆のうち半数以上は脳血
管障害に由来するともいわれている［半田肇他、神経研
究の進歩, 32, 193 (1988)；平井俊策他、メビオ, 5 ,
20 (1988) ］。

【０００３】虚血性脳障害においては、急性期に虚血病
巣およびその周辺部で脳血流の低下やエネルギーの低下
により脳神経細胞は次々に壊死を引き起こし、意識が回
復した慢性期においては障害は既に回復不能な状況を呈
するため、予後に神経障害を治療することは極めて困難
といわざるを得ない。すなわち、虚血性脳障害において
は、障害が発生した直後から何らかの治療を施し、障害
部位を極力小さくする必要がある。

【０００４】現在の虚血性脳疾患に対しての治療におい
ては、外科的手術が主流であるが、脳神経外科領域にお
ける手術は極めて緻密な手順を要するため、一刻を争う
虚血性脳疾患にあっては、薬物投与により急性期の障害
をできる限り少なくすることで、手術後の経過を一層良
好にする必要がある。

【０００５】虚血性脳障害急性期の治療としては、脳神
経細胞死の抑制、脳内血流量の維持・調節、虚血性脳浮
腫の抑制等の方法がある。脳神経細胞の壊死を抑制する
薬物としては、ペントバルビタールなどバルビツレート
類に虚血性脳障害に対する保護作用が知られており［Si
meone, F. A. et al., Stroke, 10, 8 (1979)］、患者
に点滴静注する治療が脳保護を目的として以前は臨床で
用いられていたが、これらの物質群は意識を低下させる
作用が著しく、かつ呼吸抑制作用があるために患者の全
身管理が難しく、現在ではほとんど用いられていない。

【０００６】一方、最近になって、脳保護作用を有する
ニゾフェノンが報告された［Tamura, A. et al., Strok
e, 10, 126 (1979) ］。本物質はバルビツレート類に比
べると意識に対する低下作用は多少弱いものの、鎮静作
用はかなりの程度存在し、また脳浮腫に対する抑制作用
はなく、臨床上、決して満足のいく薬物とは言い難い。

【０００７】脳神経細胞の壊死を抑制する薬物として、
近年脳内グルタミン酸受容体のサブタイプであるＮＭＤ
Ａ(N-methyl-D-aspartate)受容体に対する各種の拮抗物
質が注目されている［Choi, D. W., Stroke, 21, III-
20 (1990) ］。しかし、本薬物群は、ごく少量の投与で
意識混濁・脳波異常など精神異常をきたす可能性が示唆
されており［Yoshimura, K. et al., Japan J. Pharmac
ol., 58(Suppl. 1),251P (1992) ］、未だ臨床的に有
効に用いられた報告はない。

【０００８】虚血性脳障害において、近年脳内血流量の
維持・調節を目的としてニモジピン［Herman, J. et a
l., Stroke, 21, IV-81 (1990)］やＣＧＲＰ(calciton
in gene related peptide) ［Johnston, F. G. et al.,
Lancet, 335 , 869 (1990)］などの薬剤が臨床的に用
いられたとの報告があるが、これらの薬物による治療は
未だ確立されたものではなく、神経細胞死や脳浮腫を抑
制する物質との併用がむしろ望ましい。

【０００９】虚血性脳浮腫を抑制する薬剤としては、従
来からマンニトールやグリセロールなどの高張液やステ
ロイドを点滴静注する方法が用いられている。しかし、
高張液は体液バランスを崩し易く、また、ステロイドは
出血を助長する可能性も示唆されており、決して満足の
いくものとは言えない。

【００１０】最近になって、フェニトインなどの各種抗
てんかん薬に抗低酸素作用などの脳保護作用が知られる
ようになり［Imaizumi, S. et al., Neurol. Res., 1
0, 18(1988) ］、臨床でも検討されるようになった。し
かし、抗てんかん薬は水溶性が極めて悪いため、輸液に
溶解させて投与することが一般的な投与方法となる脳虚
血急性期においては、この点は重大な短所となってい
る。

【００１１】また、脳保護作用を有する化合物として、
最近、２−ピラゾリン類（特開昭６２−７９１５７号公
報、特開平２−１５７２７６号公報）やジメチルカルバ
ゾール誘導体（特開平３−２５１５６４号公報）が開示
されたが、これらの化合物の脳保護作用は弱く、臨床上
満足のいく活性を有するとはいえない。

【００１２】一方、９−カルバモイルカルバゾールやそ
の誘導体としては、下記に示すように式：

【００１３】

【化３】で表される９−カルバモイルカルバゾール［Karmakar,
T. et al., Curr. Sci.,55, 828 (1986)］や、式：

【００１４】

【化４】で表される化合物［特公昭４０−５４０５９号、特公昭
４５−６８１０号］などが報告されているが、虚血性脳
障害に対する保護作用については全く知られていない。
また我々は、９−カルバモイルカルバゾールを合成し、
マウスの断頭ギャスピング延長作用を指標に虚血性脳障
害に対する保護作用を調べたが、作用は全くみられなか
った。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】虚血性脳障害の急性期
において、虚血病巣およびその周辺部の神経細胞を保護
して壊死を抑制し、さらには虚血性脳浮腫を抑制して、
生命予後の神経症状を改善し、かつ意識混濁や脳波異常
などの副作用の少ない優れた薬剤の開発が望まれてい
る。このような物質を提供することが、常に求められて
いる所以である。

【００１６】本発明者は本課題を解決することを目的と
して、各種カルバゾール誘導体を合成し、これらの化合
物につき鋭意検討した結果、驚くべきことに式（Ｉ）で
表される化合物が、公知の脳保護作用・抗脳浮腫作用を
示す薬剤とは化学構造的に異なるにも拘らず、非常に優
れた脳保護作用と虚血性脳浮腫抑制作用を有することを
見いだし、本発明を完成するに至った。

【００１７】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、式
（Ｉ）

【００１８】

【化５】［式中、Ｒ₁〜Ｒ₈は同一または異なって、水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシル基（当該低級アルコ
キシル基はジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−メチルピペラ
ジニル基で置換されてもよい）、水酸基、アセトキシル
基、ニトロ基、アミノ基、またはハロゲンから成る群よ
り選択され、Ｒ₉は次の式：

【００１９】

【化６】から選択され、Ｒ₁₀は水素原子または低級アルキル基か
ら選択され、Ｒ₁₁はジ低級アルキルアミノ基、モルホリ
ノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、または１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル基から選択され、ｎは２〜４の数値
から選択され、Ｒ₁₂は水素原子または低級アルキル基か
ら選択され、ｍは２または３の数値から選択される（た
だしＲ₁〜Ｒ₈がすべて水素原子であり、かつＲ₉がア
ミノ基である化合物は含まない）］で表されるカルバゾ
ール誘導体およびその薬理学的に許容される酸付加塩を
提供する。

【００２０】本明細書中、低級アルキル基とはＣ₁〜Ｃ
₄の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、具体的
にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チルなどが挙げられる。低級アルコキシル基とは、Ｃ₁
〜Ｃ₄のアルコキシル基を意味し、具体的には、メトキ
シル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基
などが挙げられる。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素を意味する。ジ低級アルキルアミノ基とは、
２つの低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、
具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ
プロピルアミノ基等が挙げられる。

【００２１】薬理学的に許容される酸付加塩としては、
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、
ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられ
る。

【００２２】本発明の式（Ｉ）で表されるカルバゾール
誘導体は、例えば下記に図示する方法により製造するこ
とができるが、これに限定されるものではない。

【００２３】

【化７】（式中Ｒ₁〜Ｒ₁₂、ｎ、およびｍは前記に同じ）即ち式
（IV）で表されるカルバゾール類とトリホスゲンとを塩
基の存在下および不活性溶媒の存在下に反応させること
により式（Ｖ）で表される９−クロロカルボニルカルバ
ゾール類とし、これを反応混合物から単離することな
く、直ちにさらに式（VI）または式（VII）で表される
アミン類またはアンモニア（VIII）を塩基の存在下反応
させることにより式（Ｉ）で表されるカルバゾール誘導
体を製造することができる。

【００２４】本反応で使用できる不活性溶媒としては本
反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフ
タレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族
炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類を例示する
ことができ、これらの不活性溶媒は単独で使用しても混
合して使用してもよいが、本発明はこれらの不活性溶媒
に限定されるものではない。

【００２５】本反応で使用できる塩基としては無機塩基
または有機塩基を使用することができ、無機塩基として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
類、有機塩基としては、例えばピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩
基類を例示することができる。塩基の使用量は、式（I
V）で表されるカルバゾール類から式（Ｖ）で表される
９−クロロカルボニルカルバゾール類を製造する反応に
おいては式（IV）で表されるカルバゾール類に対して１
モル及至過剰モルの範囲から適宜選択して使用すればよ
く、式（Ｖ）で表される９−クロロカルボニルカルバゾ
ール類から式（Ｉ）で表されるカルバゾール誘導体を製
造する反応においては式（IV）で表されるカルバゾール
類に対して１モル及至過剰モルの範囲から適宜選択して
使用すればよい。本反応で使用するトリホスゲンは式
（IV）で表されるカルバゾール類に対して１／３モル乃
至過剰モルの範囲から適宜選択して使用すればよい。

【００２６】式（VI）または式（VII ）で表されるアミ
ン類またはアンモニアは式（IV）で表されるカルバゾー
ル類に対して等モル使用すれば良いが、過剰に使用する
こともできる。

【００２７】本反応の反応温度は室温乃至使用する不活
性溶媒の沸点域の範囲から選択すれば良く、好ましくは
室温下に行うのが良い。反応時間は反応温度、反応量等
により一定しないが、数分乃至４８時間の範囲から適宜
選択すれば良い。

【００２８】反応終了後、目的物を含む反応系から常法
により単離し、必要に応じて再結晶法、カラムクロマト
グラフィー法等により精製することにより式（Ｉ）で表
されるカルバゾール誘導体を製造することができる。

【００２９】またＲ₉がアミノ基の場合、次の方法によ
っても製造できる。

【００３０】

【化８】（式中Ｒ₁〜Ｒ₈は前記に同じ。）即ち式（IV）で表さ
れるカルバゾール類とクロロスルホニルイソシアナート
を不活性溶媒の存在下に反応させることにより式（IX）
で表される９−クロロスルホニルアミノカルボニルカル
バゾール類とし、これを反応混合物から単離することな
く、直ちにさらに塩酸を加えて反応させることにより式
（Ｘ）で表されるカルバゾール誘導体を製造することが
できる。

【００３１】本反応で使用できる不活性溶媒としては本
反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフ
タレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族
炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類を例示する
ことができ、これらの不活性溶媒は単独で使用しても混
合して使用してもよいが、本発明はこれらの不活性溶媒
に限定されるものではない。

【００３２】本反応で使用するクロロスルホニルイソシ
アナートは式（IV）で表されるカルバゾール類に対して
１モル乃至過剰モルの範囲から適宜選択して使用すれば
よい。

【００３３】本反応に使用する塩酸は１規定から５規定
の範囲から適宜選択して使用すればよい。

【００３４】本反応の反応温度は０℃乃至使用する不活
性溶媒の沸点域の範囲から選択すれば良く、好ましくは
０℃で行うのが良い。反応時間は反応温度、反応量等に
より一定しないが、数分乃至４８時間の範囲から適宜選
択すれば良い。

【００３５】反応終了後、目的物を含む反応系から常法
により単離し、必要に応じて再結晶法、カラムクロマト
グラフィー法等により精製することにより式（Ｘ）で表
されるカルバゾール誘導体を製造することができる。

【００３６】式（Ｉ）で表されるカルバゾール誘導体を
製造するための原料化合物である式（IV）で表されるカ
ルバゾール類は公知の文献記載の方法、例えばJ.Chem.S
oc.,p530,1945; Phytochem.,p773,1969; J.Chem.Soc.,p
4831,1965; Aust.J.Chem.,p2053,1968等に記載の方法に
より製造することができる。

【００３７】

【作用】本発明に係る化合物は、優れた脳保護作用と虚
血性脳浮腫抑制作用を有する。本剤は従って、虚血性脳
障害に対する有用な予防及び治療薬として使用できるも
のと期待される。

【００３８】医薬品として本剤を使用する際の製剤ない
し投与の方法は、従来から知られた各種のものを適用で
きる。投与は注射、経口投与、直腸投与などが可能であ
る。また、脳浮腫対策として通常用いられている１０％
グリセロール液などに溶解して輸液として用いてもよ
い。製剤形態としては注射剤、顆粒剤、錠剤、散剤、カ
プセル剤、坐剤、シロップ剤などの剤型として用いるこ
とができる。経口投与、直腸投与に際しては、徐放化製
剤としてもよい。

【００３９】いずれの製剤形態にあっても、本発明化合
物に悪影響を及ぼさない限り、医薬用途で従来から用い
られてきた各種補助剤、すなわち担体やその他の助剤、
たとえば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤などを、必
要に応じて使用可能である。

【００４０】単位製剤形態における本発明化合物の含量
は、当該製剤形態により広範囲に変更可能である。

【００４１】本発明化合物の投与量は、投与方法、患者
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、好ましくは、成人１人１日当たり０．１〜２．０ｇ
である。これを１〜５回に分割して投与すればよい。ま
た、本発明化合物を輸液に溶解して、これを点滴により
静脈内に持続的に投与してもよい。

【００４２】本発明に係る化合物は、脳内虚血時の脳細
胞を保護して壊死を予防するとともに、虚血による脳浮
腫の生成を抑制する作用を有する。本剤は従って、脳卒
中・脳血栓・脳出血・脳梗塞などの虚血性脳障害に対す
る治療薬として有用であると考えられる。

【００４３】

【実施例】以下の実施例は、本発明を更に具体的に説明
するものであるが、本発明は、その要旨を越えない限り
これらの実施例によって限定されるものではない。

【００４４】本発明に係る化合物の合成例およびその物
理学的性質は以下の通りである。なお、核磁気共鳴スペ
クトル（ＮＭＲ）の測定はテトラメチルシランを内部標
準として行ってｐｐｍにて表示してある。

【００４５】実施例１９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
アミノカルボニル］カルバゾール（化合物１）カルバゾール（５２４mg）の塩化メチレン
（１５ml）懸濁液に、ピリジン（０．２８ml）を加え、
次にトリホスゲン（３４０mg）を加えて４時間撹拌した
後１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（０．４１
ml）、ピリジン（０．２８ml）の塩化メチレン（１０m
l）溶液を加えた。その後、水を加えてクロロホルムで
抽出した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてク
ロロホルム／メタノール（２０／１）で溶出した。表題
の化合物を５６５mg、収率５７％で得た。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.21(qui,J=6.
7Hz,2H),3.56(q,J=6.7Hz,2H),4.11(t,J=6.7Hz,2H),6.03
(br s,1H),6.98(s,1H),7.04(s,1H),7.34(t,J=7.3Hz,2
H),7.45-7.49(m,2H),7.50(s,1H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),
8.03(d,J=7.3Hz,2H)実施例２９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル）カルバゾー
ル（化合物２）実施例１と同様にして、１−（３−アミノ
プロピル）イミダゾールの代わりにＮ−メチルピペラジ
ンを用いて表題の化合物を収率７７％で得た。

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.34(s,3H),2.
49(t,J=4.5Hz,4H),3.62(t,J=4.5Hz,4H),7.31(t,J=7.9H
z,2H),7.45-7.49(m,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),8.03(d,J=
7.9Hz,2H)実施例３９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカルボニル）カルバ
ゾール（化合物３）実施例１と同様にして、１−（３−アミノ
プロピル）イミダゾールの代わりにＮ−メチルホモピペ
ラジンを用いて表題の化合物を収率８４％で得た。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.95(br s,2
H),2.38(s,3H),2.63(br s,2H),3.67(brs,2H),3.73(br
s,2H),7.30(t,J=7.3Hz,2H),7.44-7.48(m,2H),7.54(d,J=
8.5Hz,2H),8.04(d,J=7.3Hz,2H)実施例４９−［（２−ジエチルアミノ）エチルアミノカルボニ
ル］カルバゾール（化合物４）実施例１と同様にして、１−（３−アミノ
プロピル）イミダゾールの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルエ
チレンジアミンを用いて表題の化合物を定量的に得た。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.36(t,J=6.7H
z,6H),3.07(q,J=6.7Hz,4H),3.28(s,2H),3.96(br s,2H),
7.33(t,J=7.9Hz,2H),7.46-7.50(m,2H),8.01(d,J=7.9Hz,
2H),8.15(d,J=7.9Hz,2H)実施例５９−［（２−モルホリノエチル）アミノカルボニル］カ
ルバゾール（化合物５）実施例１と同様にして、１−（３−アミノ
プロピル）イミダゾールの代わりに４−（２−アミノエ
チル）モルホリンを用いて表題の化合物を収率９３％で
得た。

【００５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.58(br s,4
H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),3.66-3.70(m,2H),3.75(t,J=4.2
Hz,4H),7.35(t,J=7.3Hz,2H),7.45-7.49(m,2H),8.05(d,J
=7.3Hz,2H),8.11(d,J=8.5Hz,2H)実施例６９−［（２−ピロリジノエチル）アミノカルボニル］カ
ルバゾール（化合物６）実施例１と同様にして、１−（３−アミノ
プロピル）イミダゾールの代わりに１−（２−アミノエ
チル）ピロリジンを用いて表題の化合物を定量的に得
た。

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.04(t,J=6.7H
z,4H),3.20(br s,4H),3.31(t,J=5.7Hz,2H),3.88-3.92
(m,2H),7.30(t,J=7.3Hz,2H),7.43-7.47(m,2H),7.98(d,J
=7.3Hz,2H),8.10(d,J=8.5Hz,2H)実施例７９−［（２−ピペリジノエチル）アミノカルボニル］カ
ルバゾール（化合物７）実施例１と同様にして、１−（３−アミノ
プロピル）イミダゾールの代わりに１−（２−アミノエ
チル）ピペリジンを用いて表題の化合物を収率６９％で
得た。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.48(br s,2
H),1.59-1.63(m,4H),2.50(br s,4H),2.64(t,J=5.7Hz,2
H),3.63-3.67(m,2H),6.70(br s,1H),7.34(t,J=7.3Hz,2
H),7.45-7.49(m,2H),8.04(d,J=7.3Hz,2H),8.14(d,J=8.5
Hz,2H)実施例８９−ピペラジニルカルボニルカルバゾール（化合物８）実施例１と同様にして、１−（３−アミノ
プロピル）イミダゾールの代わりにピペラジンを用いて
表題の化合物を収率６１％で得た。

【００５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.96(t,J=4.9H
z,4H),3.58(t,J=4.8Hz,4H),7.30-7.34(m,2H),7.45-7.49
(m,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),8.04(d,J=7.3Hz,2H)実施例９９−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルア
ミノカルボニル］カルバゾール（化合物９）実施例１と同様にして、１−（３−アミノ
プロピル）イミダゾールの代わりに１−（４−アミノブ
チル）イミダゾールを用いて表題の化合物を収率８６％
で得た。

【００５４】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.69-1.73(m,2
H),1.93-1.97(m,2H),3.56-3.60(m,2H),4,04(t,J=6.7Hz,
2H),5.83(br s,1H),7.06(s,1H),7.35(t,J=7.3Hz,2H),7.
45-7.49(m,3H),7.97(d,J=8.5Hz,2H),8.03(d,J=7.3Hz,2
H)実施例１０９−［Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル
カルバモイル］カルバゾール（化合物１０）実施例１と同様にして、１−（３−アミ
ノプロピル）イミダゾールの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル
−Ｎ′−メチルエチレンジアミンを用いて表題の化合物
を収率７３％で得た。

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ0.96(t,J=6.7H
z,6H),2.48(br s,4H),2.71(t,J=5.5Hz,2H),3.07(s,3H),
3.62(t,J=5.5Hz,2H),7.29(t,J=7.9Hz,2H),7.42-7.46(m,
2H),7.67(d,J=7.9Hz,2H),8.03(d,J=7.9Hz,2H)実施例１１９−［（３−ジエチルアミノ）プロピルアミノカルボニ
ル］カルバゾール（化合物１１）実施例１と同様にして、１−（３−アミ
ノプロピル）イミダゾールの代わりに３−ジエチルアミ
ノプロピルアミンを用いて表題の化合物を収率９３％で
得た。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.33(br s,6
H),2.26(br s,2H),3.00-3.15(m,6H),3.77(q,J=6.1Hz,2
H),7.33(t,J=7.3Hz,2H),7.47-7.51(m,2H）,8.01(d,J=7.
3Hz,2H),8.12(d,J=7.9Hz,2H)実施例１２２−メトキシ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物１２）（１）２−ヒドロキシカルバゾール（２．０２ｇ）のア
セトニトリル（６０ml）溶液にジメチル硫酸（１．１４
ml）、炭酸カリウム（１．６７ｇ）を加えて、加熱還流
を３時間行なった。反応液を氷水にあけ、クロロホルム
で抽出した後、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、瀘
過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いて酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。２−
メトキシカルバゾールを１．５４ｇ、収率７１％で得
た。

【００５７】（２）２−メトキシカルバゾール（４．６
５ｇ）の塩化メチレン（１５０ml)懸濁液に、ピリジン
（２．１０ml) 、トリホスゲン（３．３９ｇ）を加え
て、４時間撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（２．８８
ml）、トリエチルアミン（３．６２ml）の塩化メチレン
（５０ml）溶液を氷冷下加えた。その後、反応液を水で
洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてクロロホ
ルム／メタノール（２０／１）で溶出した。表題の化合
物を４．６９ｇ、収率６１％で得た。

【００５８】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.34(S,3H),2.
48-2.52(m,4H),3.62(t,J=4.5Hz,4H),3.91(s,3H),6.92(d
d,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.26-7.30
(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.56(d,J=8.5,1H),7.88(d,J=
8.5Hz,1H),7.92(d,J=7.9Hz,1H)実施例１３９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
アミノカルボニル］−２−メトキシカルバゾール（化合物１３）実施例１２（２）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて表題の化合物を収率８６％で得
た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.17(qui,J=6.
7Hz,2H),3.49(q,J=6.7Hz,2H),3.89(s,3H),4.06(t,J=6.7
Hz,2H),6.39(br s,1H),6.91(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),6.9
4(s,1H),6.97(s,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.33-7.37(m,
1H),7.40(s,1H),7.57(d,J=2.4Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1
H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.89(d,J=7.3Hz,1H)実施例１４２−メトキシ−９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカル
ボニル）カルバゾール（化合物１４）実施例１２（２）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて表題の化合物を収率５６％で得た。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.86(s,3H),3.
40-3.80(br m,4H),3.92(s,3H),4.15(br s,2H),6.94(dd,
J=8.2Hz,2.4Hz,1H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.91(d,J=8.5H
z,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H)実施例１５９−［（２−ジエチルアミノ）エチルアミノカルボニ
ル］−２−メトキシカルバゾール（化合物１５）実施例１２（２）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジ
アミンを用いて表題の化合物を収率９１％で得た。

【００６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.12(t,J=6.7H
z,6H),2.72(br s,4H),2.88(br s,2H),3.69(br s,2H),3.
92(s,3H),6.93(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),7.30(m,1H),7.36
-7.40(m,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),
7.92(d,J=7.3Hz,1H),8.00(d,J=7.9Hz,1H)実施例１６２−メトキシ−９−［（２−モルホリノエチル）アミノ
カルボニル］カルバゾール（化合物１６）実施例１２（２）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに４−（２−アミノエチル）モ
ルホリンを用いて表題の化合物を収率２７％で得た。

【００６２】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.89(br s,2
H),3.28(br s,2H),3.48(br s,2H),3.91(br s,2H),3.92
(s,3H),3.97(br s,2H),4,18(br s,2H),6.91(dd,J=8.5H
z,2.4Hz,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.6
9(d,J=2.4Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.88(d,J=7.3Hz,
1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H)実施例１７２−メトキシ−９−［（２−ピペリジノエチル）アミノ
カルボニル］カルバゾール（化合物１７）実施例１２（２）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（２−アミノエチル）ピ
ペリジンを用いて表題の化合物を定量的に得た。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.49(br s,2
H),1.60-1.64(m,4H),2.50(br s,4H),2.65(t,J=5.7Hz,2
H),3.62-3.66(m,2H),3.92(s,3H),6.71(br,1H),6.94(dd,
J=8.5Hz,2.4Hz,1H),7.30(m,1H),7.39(m,1H),7.78(dd,J=
2.4,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.94(d,J=7.3Hz,1H),8.01
(d,J=7.9Hz,1H)実施例１８２−メトキシ−９−ピペラジニルカルボニルカルバゾー
ル（化合物１８）実施例１２（２）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにピペラジンを用いて表題の化
合物を収率６９％で得た。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.97(t,J=4.2H
z,4H),3.57(br s,4H),3.91(s,3H),6.92( dd,J=8.5Hz,2.
4Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.36
-7.40(m,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),
7.92(d,J=7.3Hz,1H)実施例１９２−エトキシ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物１９）（１）２−ヒドロキシカルバゾール（１．０ｇ）のアセ
トニトリル（２０ml）溶液にヨウ化エチル（０．６５m
l）、炭酸カリウム（０．９５ｇ）を加えて、加熱還流
を６時間行なった。反応液を氷水にあけ、クロロホルム
で抽出した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃縮し
た。２−エトキシカルバゾールを１．１４ｇ、収率９９
％で得た。

【００６５】（２）２−エトキシカルバゾール（０．５
ｇ）の塩化メチレン（１０ml) 懸濁液に、ピリジン
（０．４０ml) 、トリホスゲン（０．９３ｇ）を加え
て、１時間撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（０．７９
ml）の塩化メチレン（２ml）溶液を加えた。反応液を水
で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃縮した。残留
物をクロロホルム／メタノール（２０／１）を溶出溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。表題の化合物を０．２４ｇ、収率３０％で得た。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.42(t,J=7.3H
z,4H),2.25(s,3H),2.42(br s,4H),3.56(br m,4H),4.07
(q,J=7.3Hz,2H),6.85(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1H),7.15(d,J=
1.8Hz,1H),7.22(t,J=7.3Hz,1H),7.33(t,J=7.3Hz,1H),7.
53(d,J=7.3Hz,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.85(d,J=7.3H
z,1H)実施例２０２−エトキシ−９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）プロピルアミノカルボニル］カルバゾール（化合物２０）実施例１９（２）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて表題の化合物を収率５０％で得
た。

【００６７】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.47(t,J=6.7H
z,3H),2.22(qui,J=6.7Hz,2H),3.56(q,J=6.7Hz,2H),4.11
-4.17(m,4H),5.93(br s,1H),6.94(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1
H),6.99(s,1H),7.07(s,1H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.39
(t,J=7.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.84
(d,J=7.3Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.92(d,J=7.3Hz,1
H) 実施例２１２−エトキシ−９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカル
ボニル）カルバゾール（化合物２１）実施例１９（２）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて表題の化合物を収率７４％で得た。

【００６８】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.47(t,J=6.7H
z,3H),1.96(br s,2H),2.39(s,3H),2.63(br s,2H),2.71
(br s,2H),3.66(br s,2H),3.74(br s,2H),4.13(q,J=6.7
Hz,2H),6.90(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1H),7.05(d,J=1.8Hz,1
H),7.24-7.28(m,1H),7.37(t,J=7.3Hz,1H),7.46(d,J=7.9
Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=7.3Hz,1H)実施例２２９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル）−２−プロ
ポキシカルバゾール（化合物２２）（１）２−ヒドロキシカルバゾール（１．０ｇ）のアセ
トニトリル（２０ml）溶液に１−ブロモプロパン（０．
７４ml）、炭酸カリウム（０．９５ｇ）を加えて、加熱
還流を４時間行なった。反応液を氷水にあけ、クロロホ
ルムで抽出した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃縮
した。２−プロポキシカルバゾールを１．２０ｇ、収率
９８％で得た。

【００６９】（２）２−プロポキシカルバゾール（０．
５ｇ）の塩化メチレン（１０ml) 懸濁液に、ピリジン
（０．４０ml) 、トリホスゲン（０．８８ｇ）を加え
て、１時間撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（０．７４
ml）の塩化メチレン（５ml）溶液を加えた。反応液を水
で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃縮した。残留
物をクロロホルム／メタノール（２０／１）を溶出溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。表題の化合物を０．６４ｇ、収率８２％で得た。

【００７０】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.04(t,J=7.3H
z,3H),1.80-1.84(m,2H),2.23(s,3H),2.39(br s,4H),3.5
3(br s,4H),3.96(t,J=6.7Hz,2H),6.84(dd,J=8.5Hz,2.4H
z,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.32
(t,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1
H),7.82(d,J=7.9Hz,1H)実施例２３９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
アミノカルボニル］−２−プロポキシカルバゾール（化合物２３）実施例２２（２）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて表題の化合物を収率４９％で得
た。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.08(t,J=7.3H
z,3H),1.87(m,2H),2.23(m,2H),3.57(q,J=6.7Hz,2H),4.0
4(t,J=6.7Hz,2H),4.13(t,J=6.7Hz,2H),5.88(br s,1H),
6.95(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),7.00(s,1H),7.08(s,1H),7.
31(t,J=7.3Hz,1H),7.38(m,1H),7.55(s,1H),7.60(d,J=2.
4Hz,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.93
(d,J=7.3Hz,1H)実施例２４９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカルボニル）−２−
プロポキシカルバゾール（化合物２４）実施例２２（２）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて表題の化合物を収率６０％で得た。

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.08(t,J=7.3H
z,3H),1.86(m,2H),1.95(br s,2H),2.39(s,3H),2.63(br
s,2H),2.72(br s,2H),3.67(br s,2H),3.74(br,2H),4.02
(t,J=6.7Hz,2H),6.91(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1H),7.06(d,J=
1.8Hz,1H),7.26(m,1H),7.37(m,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1
H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=7.3Hz,1H)実施例２５２−アセトキシ−９−［（２−ジエチルアミノ）エチル
アミノカルボニル］カルバゾール（化合物２５）（１）２−ヒドロキシカルバゾール（１．９６ｇ）のク
ロロホルム（４０ml）懸濁液に無水酢酸（１．２ml）、
ピリジン（１．１ml）を加えて、撹拌を一晩行なった。
水で洗った後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃縮して、
２−アセトキシカルバゾールを２．２２ｇ、収率９２％
で得た。

【００７３】（２）２−アセトキシカルバゾール（８３
８mg）の塩化メチレン（３０ml) 懸濁液に、ピリジン
（０．３３ml) 、トリホスゲン（４０２mg）を加えて、
一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン
（０．５７１ml）、ピリジン（０．３３ml）の塩化メチ
レン（５ml）溶液を加えた。反応液を水で洗い、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、瀘過、濃縮した。残留物をクロロホルム
／メタノール（２０／１）を溶出溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を
９８８mg、収率７６％で得た。

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.14(t,J=6.7H
z,6H),2.34(s,3H),2.74(br s,4H),2.90(s,2H),3.70(br
s,2H),7.07(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1H),7.33(t,J=7.3Hz,1
H),7.47(t,J=7.3Hz,1H),7.94(d,J=1.8Hz,1H),7.97-8.00
(m,2H),8.06(d,J=8.5Hz,1H)実施例２６９−［（２−ジエチルアミノ）エチルアミノカルボニ
ル］−２−ヒドロキシカルバゾール（化合物２６）実施例２５で得た２−アセトキシ−９−
［（２−ジエチルアミノ）エチルアミノ］カルボニルカ
ルバゾール（１．３１ｇ）にメタノール（５０ml）、水
（１０ml）を加えて溶解させ、炭酸カリウム（５９２m
g）を加えて３０分撹拌した。水を加えて塩化アンモニ
ウムで中和し、クロロホルムで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾
燥し、瀘過、濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノ
ール（２０／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を７４０m
g、収率６４％で得た。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ1.02(t,J=6.
7Hz,6H),2.58(br s,4H),2.68(br s,2H),3.42(br s,2H),
6.77(d,J=7.3Hz,1H),7.33(m,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),
7.89-7.92(m, 2H),7.98(d,J=7.3Hz,1H),8.03(br s,1H),
9.64(s,1H)実施例２７２−メチル−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物２７）（１）１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（７００mg）、
４−ブロモトルエン（５．９０ｇ）に銅粉（２．１７
ｇ）を加えて２７０℃で８時間撹拌した。室温に戻し
て、酢酸エチルを加えて瀘過、濃縮した。残留物をヘキ
サン／酢酸エチル（２０／１）を溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。４−メチル
−２′−ニトロビフェニルを２２６mg、収率２６％で得
た。

【００７６】（２）４−メチル−２′−ニトロビフェニ
ル（２１９mg）にトリエチルフォスファイト（０．７５
ml）を加えて加熱還流を４時間行なった。室温に戻し
て、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）を溶出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。２
−メチルカルバゾールを７７mg、収率４１％で得た。

【００７７】（３）２−メチルカルバゾール（２０１m
g）の塩化メチレン（１５ml）溶液にピリジン（０．１m
l）、トリホスゲン（１２０mg）を加えて１時間撹拌し
た。Ｎ−メチルピペラジン（０．１３５ml）、トリエチ
ルアミン（１２３ml）の塩化メチレン（１５ml）溶液を
加えた。反応液を食塩水で洗って、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、瀘過、濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノー
ル（５０／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。表題の化合物を２３９mg、
収率７０％で得た。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.35(s,3H),2.
50(br s,4H),2.53(s,3H),3.62(br s,4H),7.14(d,J=7.3H
z,1H),7.29(t,J=7.3Hz,1H),7.42(t,J=7.3Hz,1H),7.47
(s,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.98
(d,J=7.3Hz,1H)実施例２８９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
アミノカルボニル］−２−メチルカルバゾール（化合物２８）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて表題の化合物を収率８０％で得
た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.22(qui,J=6.
7Hz,2H),2.54(s,3H),3.56(q,J=6.7Hz,2H),4.12(t,J=6.7
Hz,2H),6.98(s,1H),7.05(s,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),7.
32(t,J=7.9Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),7.51(s,1H),7.80
(s,1H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),7.98
(d,J=7.9Hz,1H)実施例２９２−エチル−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物２９）（１）実施例２７（１）と同様にして、１−ブロモ−４
−エチルベンゼンを用いて４−エチル−２′−ニトロビ
フェニルを収率４４％で得た。

【００８０】（２）実施例２７（２）と同様にして、４
−エチル−２′−ニトロビフェニルより２−エチルカル
バゾールを収率１９％で得た。

【００８１】（３）実施例２７（３）と同様にして、２
−エチルカルバゾールより表題の化合物を収率５０％で
得た。

【００８２】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.33(t,J=7.9H
z,3H),2.35(s,3H),2.51(br s,4H),2.83(q,J=7.9Hz,2H),
3.63(br s,4H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1
H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1
H),7.92(d,J=7.9Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H)実施例３０２−エチル−９−（Ｎ−メチルホモピペラジノカルボニ
ル）カルバゾール（化合物３０）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて２−エチルカルバゾールより表題の化合物を収率
８６％で得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.33(t,J=7.9H
z,3H),1.96(br s,2H),2.40(s,3H),2.65(br s,2H),2.73
(br s,2H),2.82(q,J=7.9Hz,2H),3.67(br s,2H),3.75(br
s,2H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.9Hz,1H),7.36
(s,1H),7.40-7.44(m,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.93(d,J
=7.9Hz,1H),7.99(d,J=7.9Hz,1H)実施例３１２−フルオロ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物３１）（１）塩酸３−フルオロフェニルヒドラジン（１５．７
ｇ）に５０％エタノール（１５０ml）、シクロヘキサノ
ン（１５ml）、酢酸ナトリウム（１１．９ｇ）を加えて
加熱還流を２時間行なった。氷水にあけ、酢酸エチルで
抽出し、食塩水で洗ってＭｇＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃
縮した。残留物をメタノールに溶解し、氷冷下濃硫酸
（１０ml）を加えて、加熱還流を２時間行なった。氷水
にあけ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗ってＭｇＳＯ
₄で乾燥し、瀘過、濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸
エチル（１０／１→８／１→６／１→４／１→２／１）
を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾールを７．８５ｇ、収率４３％で得た。

【００８４】（２）７−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロカルバゾール（６．８１ｇ）をジオキサン
（２００ml）に溶解し、クロラニル（２２．１ｇ）を加
えて１００℃で一晩撹拌した。室温におき、瀘過してエ
ーテルで洗い込んだ。濾液を２Ｎ−ＫＯＨ、食塩水で洗
ってＭｇＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃縮した。残留物をク
ロロホルム／ヘキサン（１／５〜１／０）を溶出溶媒と
するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し
た。２−フルオロカルバゾールを２．４９ｇ、収率３７
％で得た。

【００８５】（３）実施例２７（３）と同様にして、２
−フルオロカルバゾールより表題の化合物を収率５７％
で得た。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.37(s,3H),2.
52(br s,4H),3.65(br,4H),7.05(td,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),
7.32(t,J=7.9Hz,1H),7.38(dd,J=9.8Hz,2.4Hz,1H),7.42-
7.46(m,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.95(dd,J=8.5Hz,5.5H
z,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H)実施例３２２−フルオロ−９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）プロピルアミノカルボニル］カルバゾール（化合物３２）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて２−フルオロカルバゾールより表
題の化合物を収率７１％で得た。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.23(qui,J=6.
7Hz,2H),3.57(q,J=6.7Hz,2H),4.13(t,J=6.7Hz,2H),6.02
(br s,1H),6.99(s,1H),7.04(s,1H),7.08(td,J=8.5Hz,2.
4Hz,1H),7.35(t,J=7.3Hz,1H),7.42-7.46(m,1H),7.78(d
d,J=10.4Hz,2.4Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.93(dd,J=
8.5Hz,5.5Hz,1H),7.97(d,J=7.3Hz,1H)実施例３３２−クロロ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物３３）（１）実施例３１（１）と同様にして、塩酸３−クロロ
フェニルヒドラジンより７−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾールを収率１７％で得た。

【００８８】（２）実施例３１（２）と同様にして、７
−クロロ−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ルより２−クロロカルバゾールを収率２７％で得た。

【００８９】（３）実施例２７（３）と同様にして、２
−クロロカルバゾールより表題の化合物を収率５６％で
得た。

【００９０】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.35(s,3H),2.
50(br s,4H),3.61(br s,4H),7.29(dd,J=7.9Hz,1.5Hz,1
H),7.32(t,J=7.9Hz,1H),7.45-7.49(m,1H),7.60(d,J=7.9
Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.92(d,J=7.9Hz,1H),7.98
(d,J=7.9Hz,1H)実施例３４２−クロロ−９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミノカルボニル］カルバゾール（化合物３４）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて２−クロロカルバゾールより表題
の化合物を定量的に得た。

【００９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.23(qui,J=6.
7Hz,2H),3.56(q,J=6.7Hz,2H),4.12(t,J=6.7Hz,2H),6.98
(s,1H),7.01(s,1H),7.30(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1H),7.34
(t,J=7.3Hz,1H),7.45-7.49(m,1H),7.48(s,1H),7.84(d,J
=8.5Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.97(d,J=7.3Hz,1H),
8.04(d,J=1.8Hz,1H)実施例３５２−クロロ−９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカルボ
ニル）カルバゾール（化合物３５）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて２−クロロカルバゾールより表題の化合物を収率
８０％で得た。

【００９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.96(br s,2
H),2.40(s,3H),2.64(br s,2H),2.71(brs,2H),3.65(br
s,2H),3.72(br s,2H),7.28(dd,J=7.9Hz,1.2Hz,1H),7.31
(t,J=7.3Hz,1H),7.45-7.52(m,2H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),
7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.99(d,J=7.9Hz,1H)実施例３６９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル）−２−ニト
ロカルバゾール（化合物３６）（１）実施例３１（１）と同様にして、塩酸３−ニトロ
フェニルヒドラジンより７−ニトロ−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾールを収率２１％で得た。

【００９３】（２）実施例３１（２）と同様にして、７
−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
より２−ニトロカルバゾールを収率３７％で得た。

【００９４】（３）実施例２７（３）と同様にして、２
−ニトロカルバゾールより表題の化合物を収率７４％で
得た。

【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.38(s,3H),2.
53-2.60(m,4H),3.59-3.80(m,4H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),
7.61(t,J=7.9Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),8.10-8.14(m,
2H),8.23(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1H),8.59(d,J=1.8Hz,1H)実施例３７９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカルボニル）−２−
ニトロカルバゾール（化合物３７）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて２−ニトロカルバゾールより表題の化合物を収率
５８％で得た。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.05(br s,2
H),2.47(s,3H),2.71(br s,2H),2.82(brs,2H),3.69(br
s,2H),3.80(br s,2H),7.40(m,1H),7.57-7.62(m,2H),8.1
0-8.15(m,2H),8.23(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),8.48(d,J=2.
4Hz,1H)実施例３８２−アミノ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物３８）実施例３６で得た９−（Ｎ−メチルピペ
ラジニルカルボニル）−２−ニトロカルバゾール（３９
０mg）にメタノール（２０ml）、水（１０ml）を加えて
溶解した。炭酸ナトリウム（８７mg）、ハイドロサルフ
ァイトナトリウム（１．００ｇ）を加えて６０〜８０℃
で３０分撹拌した。氷水にあけ、クロロホルムで抽出
し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃縮した。表題の化合
物を収率２８％で得た。

【００９７】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.34(s,3H),2.
40-2.51(m,4H),3.61(br s,4H),6.68(dd,J=7.9Hz,1.8Hz,
1H),7.22-7.26(m,1H),7.31-7.35(m,1H),7.50(d,J=7.9H
z,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.86(d,J=7.3Hz,1H)実施例３９９−カルバモイル−２−メトキシカルバゾール（化合物３９）２−メトキシカルバゾール（１．５４
ｇ）にクロロホルム（５０ｍｌ）を加えて、氷冷下クロ
ロスルホニルイソシアナート（０．７５ｍｌ）を加え
た。３０分撹拌し、３Ｎ−塩酸（１５ｍｌ）を加えて１
０分撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和
し、クロロホルム層を分取してＭｇＳＯ₄で乾燥し、瀘
過、濃縮した。表題の化合物を１．７７ｇ、収率９４％
で得た。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ3.92(s,3H),5.
69(br s,2H),6.96(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),7.30-7.34(m,
1H),7.39-7.43(m,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.87(d,J=8.
5Hz,1H),7.93(d,J=7.3Hz,1H),7.99(d,J=7.9Hz,1H)実施例４０２−アセトキシ−９−カルバモイルカルバゾール（化合物４０）実施例３９と同様にして、２−アセトキ
シカルバゾールより表題の化合物を収率８７％で得た。

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（CD₃OD）：δ2.33(s,3H),7.
08(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1H),7.34(t,J=7.3Hz,1H),7.47(t,
J=7.3Hz,1H),7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.97-8.00(m,2H),8.0
6(d,J=8.5Hz,1H)実施例４１９−カルバモイル−２−ヒドロキシカルバゾール（化合物４１）実施例２６と同様にして、実施例４０で
得た２−アセトキシ−９−カルバモイルカルバゾールよ
り表題の化合物を収率９４％で得た。

【０１００】¹Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）：δ6.76(d,J=7.
3Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.88-7.
92(m,2H),7.98(d,J=7.3Hz,1H),8.03(br s,1H),9.65(s,1
H)実施例４２９−カルバモイル−２−（３−ジエチルアミノプロポキ
シ）カルバゾール（化合物４２）（１）２−ヒドロキシカルバゾール（３．７３ｇ）のア
セトニトリル（１００ml）溶液に１，３−ジブロモプロ
パン（１０．３ｇ）、炭酸カリウム（８．４９ｇ）を加
えて、加熱還流を１時間行なった。反応液を氷水にあ
け、クロロホルムで抽出した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、瀘過、濃縮した。２−（３−ブロモプロポキシ）カ
ルバゾールを３．９４ｇ、収率６４％で得た。

【０１０１】（２）２−（３−ブロモプロポキシ）カル
バゾール（２．６３ｇ）のアセトニトリル（８０ｍｌ）
溶液にジエチルアミン（１０ｍｌ）、炭酸カリウム
（１．４３ｇ）を加えて、加熱還流を１時間行なった。
反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出した後、Ｎａ
₂ＳＯ₄で乾燥し、瀘過、濃縮した。残留物をクロロホ
ルム／メタノール（１０／１）を溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。２−（３−
ジエチルアミノプロポキシ）カルバゾールを２．２６
ｇ、収率８８％で得た。

【０１０２】（３）実施例３９と同様にして、２ー（３
−ジエチルアミノプロポキシ）カルバゾールより表題の
化合物を収率２０％で得た。

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.10(t,J=7.3H
z,6H),1.99-2.03(m,2H),2.65(q,J=7.3Hz,4H),2.76(t,J=
7.3Hz,2H),4.13(t,J=6.1Hz,2H),6.94(dd,J=8.5Hz,1.8H
z,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.63(d,J=
1.8Hz,1H),7.90-7.97(m,3H)実施例４３９−カルバモイル−２−［３−（Ｎ−メチルピペラジニ
ル）プロポキシ］カルバゾール（化合物４３）（１）実施例４２（２）と同様にして、ジエチルアミン
の代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて２−（３−ブ
ロモプロポキシ）カルバゾールより２−［３−（Ｎ−メ
チルピペラジニル）プロポキシ］カルバゾールを収率７
７％で得た。

【０１０４】（２）実施例３９と同様にして、２−［３
−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシ］カルバゾー
ルより表題の化合物を収率３７％で得た。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.01-2.05(m,2
H),2.31(s,3H),2.50-2.56(m,8H),2.58(t,J=7.3Hz,2H),
4.13(t,J=6.1Hz,2H),5.60-5.64(m,2H),6.95(dd,J=8.5H
z,1.8Hz,1H),7.32(t,J=7.3Hz,1H),7.40(dd,J=8.5Hz,7.3
Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.92
(d,J=7.3Hz,1H),8.00(d,J=8.5Hz,1H)実施例４４３−メトキシ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物４４）（１）実施例３１（１）と同様にして、塩酸４−メトキ
シフェニルヒドラジンより６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾールを収率４５％で得た。

【０１０６】（２）実施例３１（２）と同様にして、６
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ルより３−メトキシカルバゾールを収率３３％で得た。

【０１０７】（３）実施例２７（３）と同様にして、３
−メトキシカルバゾールより表題の化合物を収率７６％
で得た。

【０１０８】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.34(s,3H),2.
50(t,J=4.8Hz,4H),3.61(t,J=4.8Hz,4H),3.93(s,3H),7.0
9(dd,J=9.1Hz,2.4Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.43-7.47
(m,1H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.57(d,J=9.1Hz,1H),7.65
(d,J=7.9Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H)実施例４５９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
アミノカルボニル］−３−メトキシカルバゾール（化合物４５）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて３−メトキシカルバゾールより表
題の化合物を収率５９％で得た。

【０１０９】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.21(qui,J=6.
7Hz,2H),3.55(q,J=6.7Hz,2H),3.92(s,3H),4.11(t,J=6.7
Hz,2H),5.95(br s,1H),6.98(s,1H),7.05(s,1H),7.07(d
d,J=9.1Hz,2.4Hz,1H),7.32(t,J=7.3Hz,1H),7.44-7.48
(m,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),7.87(d,J=9.1Hz,1H),7.95
(d,J=7.9Hz,1H),7.97(d,J=7.3Hz,1H)実施例４６３−メトキシ−９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカル
ボニル）カルバゾール（化合物４６）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて３−メトキシカルバゾールより表題の化合物を収
率６６％で得た。

【０１１０】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.30(br s,2
H),2.70(s,3H),3.00(br s,2H),3.23(brs,2H),3.71(br
s,2H),3.93(s,3H),4,00(br s,2H),7.09(dd,J=8.5Hz,1.8
Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.44-7.54(m,4H),8.00(d,J
=7.9Hz,1H)実施例４７３−クロロ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物４７）（１）実施例３１（１）と同様にして、塩酸４−クロロ
フェニルヒドラジンより６−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾールを収率３１％で得た。

【０１１１】（２）実施例３１（２）と同様にして、６
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
より３−クロロカルバゾールを収率１５％で得た。

【０１１２】（３）実施例２７（３）と同様にして、３
−クロロカルバゾールより表題の化合物を収率６８％で
得た。

【０１１３】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.34(s,3H),2.
50(br s,4H),3.60(br s,4H),7.33(t,J=7.3Hz,1H),7.42
(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1H),7.47-7.51(m,1H),7.58(d,J=8.5
Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.78-7.80(m,2H)実施例４８３−クロロ−９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミノカルボニル］カルバゾール（化合物４８）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて３−クロロカルバゾールより表題
の化合物を収率４０％で得た。

【０１１４】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.23(qui,J=6.
7Hz,2H),3.57(q,J=6.7Hz,2H),4.13(t,J=6.7Hz,2H),5.96
(br s,1H),6.99(s,1H),7.05(s,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1
H),7.42(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1H),7.48-7.52(m,2H),7.87
(d,J=8.5Hz,1H),7.94-7.99(m,3H) 実施例４９３−クロロ−９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカルボ
ニル）カルバゾール（化合物４９）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて３−クロロカルバゾールより表題の化合物を収率
７０％で得た。

【０１１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.95(br s,2
H),2.38(s,3H),2.62(br s,2H),2.70(brs,2H),3.64(br
s,2H),3.71(br s,2H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.41(dd,J=
8.5Hz,1.8Hz,1H),7.44-7.54(m,3H),7.98-8.00(m,2H)実施例５０３−フルオロ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（１）実施例３１（１）と同様にして、塩酸４−フルオ
ロフェニルヒドラジンより６−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾールを収率７３％で得た。

【０１１６】（２）実施例３１（２）と同様にして、６
−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ルより３−フルオロカルバゾールを収率４５％で得た。

【０１１７】（３）実施例２７（３）と同様にして、３
−フルオロカルバゾールより表題の化合物を収率５８％
で得た。

【０１１８】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.35(s,3H),2.
48-2.52(m,4H),3.61(t,J=4.8Hz,4H),7.19(td,J=8.5Hz,
2.4Hz,1H),7.32(t,J=7.3Hz,1H),7.47-7.51(m,1H),7.59-
7.64(m,2H),7.68(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),7.98(d,J=7.9H
z,1H)実施例５１３−フルオロ−９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）プロピルアミノカルボニル］カルバゾール（化合物５１）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて３−フルオロカルバゾールより表
題の化合物を収率６２％で得た。

【０１１９】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.23(qui,J=6.
7Hz,2H),3.56(q,J=6.7Hz,2H),4.12(t,J=6.7Hz,1H),6.00
(br s,1H),6.98(s,1H),7.04(s,1H),7.19(td,J=9.1Hz,2.
4Hz,1H),7.35(t,J=7.3Hz,1H),7.47-7.52(m,2H),7.65(d
d,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.96-8.00
(m,2H)実施例５２３−メチル−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物５２）（１）実施例３１（１）と同様にして、塩酸４−メチル
フェニルヒドラジンより６−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾールを収率１９％で得た。

【０１２０】（２）実施例３１（２）と同様にして、６
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
より３−メチルカルバゾールを収率２９％で得た。

【０１２１】（３）実施例２７（３）と同様にして、３
−メチルカルバゾールより表題の化合物を収率８９％で
得た。

【０１２２】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.30(s,3H),2.
46(br s,4H),2.50(s,3H),3.58(br s,4H),7.23-7.27(m,2
H),7.43(t,J=7.3Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=
7.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.96(d,J=7.3Hz,1H)実施例５３１−メトキシ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物５３）（１）実施例３１（１）と同様にして、塩酸２−メトキ
シフェニルヒドラジンより８−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾールを収率３９％で得た。

【０１２３】（２）実施例３１（２）と同様にして、８
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ルより１−メトキシカルバゾールを収率３６％で得た。

【０１２４】（３）実施例２７（３）と同様にして、１
−メトキシカルバゾールより表題の化合物を収率８３％
で得た。

【０１２５】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.20-2.80(m,7
H),3.20-3.50(m,2H),3.65-3.78(m,1H),3.85-4.08(m,1
H),3.98(s,3H),6.95(d,J=7.9Hz,1H),7.22-7.30(m,2H),
7.44-7.46(m,2H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),8.02(d,J=7.3Hz,
1H)実施例５４９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
アミノカルボニル］−１−メトキシカルバゾール（化合物５４）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて１−メトキシカルバゾールより表
題の化合物を収率３２％で得た。

【０１２６】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.15(qui,J=6.
7Hz,2H),3.50(q,J=6.7Hz,2H),3.98(s,3H),4.10(t,J=6.7
Hz,2H),6.70(br s,1H),6.98(s,1H),7.04(d,J=7.9Hz,1
H),7.06(s,1H),7.30-7.35(m,2H),7.48(m,1H),7.71(d,J=
8.5Hz,1H),7.97(d,J=7.3Hz,1H),8.25(d,J=7.9Hz,1H)実施例５５１−メチル−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物５５）（１）実施例３１（１）と同様にして、塩酸２−メチル
フェニルヒドラジンより８−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾールを収率３３％で得た。

【０１２７】（２）実施例３１（２）と同様にして、８
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
より１−メチルカルバゾールを収率９％で得た。

【０１２８】（３）実施例２７（３）と同様にして、１
−メチルカルバゾールより表題の化合物を収率９５％で
得た。

【０１２９】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.30-2.70(m,1
0H),3.40-4.06(m,4H),7.22-7.26(m,2H),7.30(t,J=6.7H
z,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.43-7.47(m,1H),7.90(dd,J
=6.7Hz,1.8Hz,1H),8.03(d,J=7.9Hz,1H)実施例５６９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
アミノカルボニル］−１−メチルカルバゾール（化合物５６）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて１−メチルカルバゾールより表題
の化合物を収率５３％で得た。

【０１３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.12(br s,2
H),2.50(s,3H),3.46(br s,2H),4.02(brs,2H),6.91-6.96
(m,2H),7.24-7.44(m,5H),7.74(br s,1H),7.87(d,J=6.1H
z,1H),7.98(d,J=7.3Hz,1H)実施例５７１−メチル−９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカルボ
ニル）カルバゾール（化合物５７）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて１−メチルカルバゾールより表題の化合物を収率
３２％で得た。

【０１３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.82-1.85(m,1
H),2.06-2.14(m,1H),2.32-2.98(m,10H),3.30-3.67(m,2
H),3.83-4.06(m,2H),7.21-7.30(m,3H),7.36(d,J=8.5Hz,
1H),7.41-7.45(m,1H),7.91(d,J=6.7Hz,1H),8.04(d,J=7.
9Hz,1H)実施例５８４−メトキシ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物５８）（１）実施例２７（１）と同様にして、２−ブロモアニ
ソールを用いて２−メトキシ−２′−ニトロビフェニル
を収率５６％で得た。

【０１３２】（２）実施例２７（２）と同様にして、２
−メトキシ−２′−ニトロビフェニルより４−メトキシ
カルバゾールを収率５７％で得た。

【０１３３】（３）実施例２７（３）と同様にして、４
−メトキシカルバゾールより表題の化合物を収率８０％
で得た。

【０１３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.33(s,3H),2.
49(t,J=4.8Hz,4H),3.60(br s,4H),4.08(s,3H),6.77(d,J
=7.9Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.37
-7.45(m,2H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),8.30(d,J=7.3Hz,1H)実施例５９９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
アミノカルボニル］−４−メトキシカルバゾール（化合物５９）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて４−メトキシカルバゾールより表
題の化合物を収率６４％で得た。

【０１３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.21(qui,J=6.
7Hz,2H),3.55(q,J=6.7Hz,2H),4.11(t,J=6.7Hz,2H),5.97
(br s,1H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),6.99(s,1H),7.06(s,1
H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.40(t,J=8.5Hz,1H),7.42-7.46
(m,1H),7.52(s,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.95(d,J=8.5H
z,1H),8.33(d,J=7.9Hz,1H)実施例６０４−メトキシ−９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカル
ボニル）カルバゾール（化合物６０）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて４−メトキシカルバゾールより表題の化合物を収
率３３％で得た。

【０１３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.94(br s,2
H),2.38(s,3H),2.62(br s,2H),2.70(brs,2H),3.60-3.80
(br,4H),4.08(s,3H),6.76(d,J=7.9Hz,1H),7.15(d,J=7.5
Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.41-
7.45(m,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),8.30(d,J=7.9Hz,1H)実施例６１４−メチル−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル）カルバゾール（化合物６１）実施例２７（３）と同様にして、４−メ
チルカルバゾールより表題の化合物を収率７４％で得
た。

【０１３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.34(s,3H),2.
49(t,J=4.8Hz,4H),2.86(s,3H),3.61(br s,4H),7.09(d,J
=7.3Hz,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),
7.45-7.50(m,2H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,
1H)実施例６２９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
アミノカルボニル］−４−メチルカルバゾール（化合物６２）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて４−メチルカルバゾールより表題
の化合物を収率７８％で得た。

【０１３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.22(qui,J=6.
7Hz,2H),2.86(s,3H),3.57(q,J=6.7Hz,2H),4.12(t,J=6.7
Hz,2H),6.01(br s,1H),6.99(s,1H),7.05(s,1H),7.13(d,
J=7.3Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.52
(s,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H)実施例６３９−（Ｎ−メチルホモピペラジニルカルボニル）−４−
ニトロカルバゾール（化合物６３）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモメチルピペラ
ジンを用いて４−ニトロカルバゾールより表題の化合物
を収率４９％で得た。

【０１３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.70-2.23(m,2
H),2.28-3.05(m,7H),3.20-4.20(m,4H),7.38-7.42(m,1
H),7.52-7.62(m,3H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),8.06(d,J=8.4
Hz,1H),8.60(d,J=7.9Hz,1H)実施例６４１，４−ジメチル−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカル
ボニル）カルバゾール（化合物６４）（１）インドール（２．０ｇ）に、エタノール（５０m
l）、２，５−ヘキサンジオン（４．５ml）、ｐ−トル
エンスルホン酸（１．０ｇ）を加えて一晩撹拌した。濃
縮し、残留物をクロロホルム／メタノール（１００／
１）で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
で精製した。１，４−ジメチルカルバゾールを２．５６
ｇ、収率７７％で得た。

【０１４０】（２）実施例２７（３）と同様にして、
１，４−ジメチルカルバゾールより表題の化合物を収率
３０％で得た。

【０１４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.25-2.38(m,2
H),2.30(s,3H),2.48(s,3H),2.54(brs,2H),2.61(br s,2
H),2.81(s,3H),3.31(br s,2H),3.40(br s,1H),3.85(br
s,1H),3.98(br s,1H),6.98(d,J=7.3Hz,1H),7.12(d,J=7.
3Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),8.13(d,J=7.3Hz,1H)実施例６５１，４−ジメチル−９−［３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）プロピルアミノカルボニル］カルバゾール（化合物６５）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて１，４−ジメチルカルバゾールよ
り表題の化合物を収率３７％で得た。

【０１４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）: δ1.80(qui,J=6.
7Hz,2H),2.24(s,3H),2.68(s,3H),3.13(q,J=6.7Hz,2H),
3.66(t,J=6.7Hz,2H),6.66(s,1H),6.69(s,1H),6.88(d,J=
7.9Hz,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.98(s,1H),7.18(t,J=
7.9Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.
96(d,J=7.9Hz,1H)実施例６６１，４−ジメチル−９−（Ｎ−メチルホモピペラジニル
カルボニル）カルバゾール（化合物６６）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて１，４−ジメチルカルバゾールより表題の化合物
を収率１２％で得た。

【０１４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）: δ2.20-4.20(m,1
9H),7.02(d,J=7.3Hz,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),7.32(t,J
=7.9Hz,1H),7.42-7.46(m,2H),8.14(d,J=7.9Hz,1H)実施例６７１，４−ジメチル−６−メトキシ−９−（Ｎ−メチルピ
ペラジニルカルボニル）カルバゾール（化合物６７）（１）実施例５８（１）と同様にして、５−メトキシイ
ンドールより１，４−ジメチル−６−メトキシカルバゾ
ールを収率６１％で得た。

【０１４４】（２）実施例２７（３）と同様にして、
１，４−ジメチル−６−メトキシカルバゾールより表題
の化合物を収率４３％で得た。

【０１４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.30-2.50(br
s,2H),2.35(s,3H),2.47(s,3H),2.57(br s,1H),2.64(br
s,2H),2.82(s,3H),3.37(br s,1H),3.47(br s,1H),3.83
(br s,1H),3.93(s,3H),4.05(br s,1H),6.99(d,J=7.3Hz,
1H),7.07(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),7.13(d,J=7.3Hz,1H),
7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H)実施例６８１，４−ジメチル−６−メトキシ−９−（Ｎ−メチルホ
モピペラジニルカルボニル）カルバゾール（化合物６８）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて１，４−ジメチル−６−メトキシカルバゾールよ
り表題の化合物を収率２７％で得た。

【０１４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.00-4.20(m,2
2H),6.93(s,1H),7.06-7.07(m,2H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),
7.61(s,1H)実施例６９１，４−ジメチル−６−メトキシ−９−［３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）プロピルアミノカルボニル］
カルバゾール（化合物６９）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて１，４−ジメチル−６−メトキシ
カルバゾールより表題の化合物を収率５２％で得た。

【０１４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.12(qui,J=6.
7Hz,2H),2.45(s,3H),2.79(s,3H),3.46(q,J=6.7Hz,2H),
3.90(s,3H),4.03(t,J=6.7Hz,2H),6.92(s,3H),6.99-7.05
(m,3H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.59(d,J=2.4H
z,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H)実施例７０２，７−ジメトキシ−９−（Ｎ−メチルピペラジニルカ
ルボニル）カルバゾール（化合物７０）（１）実施例２７（１）と同様にして、４−ブロモアニ
ソール、４−ブロモ−３−ニトロアニソールを用いて
４，４′−ジメトキシ−２−ニトロビフェニルを収率２
８％で得た。

【０１４８】（２）実施例２７（２）と同様にして、
４，４′−ジメトキシ−２−ニトロビフェニルより２，
７−ジメトキシカルバゾールを収率５０％で得た。

【０１４９】（３）実施例２７（３）と同様にして、
２，７−ジメトキシカルバゾールより表題の化合物を収
率８２％で得た。

【０１５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ2.35(s,3H),2.
51(t,J=4.8Hz,4H),3.62(t,J=4.8Hz,4H),3.90(s,6H),6.8
9(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,2H),7.12(d,J=2.4Hz,2H),7.78(d,J
=8.5Hz,2H)実施例７１２，７−ジメトキシ−９−［３−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）プロピルアミノカルボニル］カルバゾール（化合物７１）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
イミダゾールを用いて２，７−ジメトキシカルバゾール
より表題の化合物を収率４８％で得た。

【０１５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）: δ2.22(qui,J=6.
7Hz,2H),3.55(q,J=6.7Hz,2H),3.90(s,6H),4.12(t,J=6.7
Hz,2H),5.96(br s,1H),6.91(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,2H),6.9
9(s,1H),7.06(s,1H),7.49(d,J=2.4Hz,2H),7.78(d,J=8.5
Hz,2H)実施例７２２，７−ジメトキシ−９−（Ｎ−メチルホモピペラジニ
ルカルボニル）カルバゾール（化合物７２）実施例２７（３）と同様にして、Ｎ−メ
チルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを
用いて２，７−ジメトキシカルバゾールより表題の化合
物を収率５５％で得た。

【０１５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.96(br s,2
H),2.37(s,3H),2.63(br s,2H),2.71(brs,2H),3.67(br
s,2H),3.74(br s,2H),3.90(s,6H),6.88(dd,J=8.5Hz,2.4
Hz,2H),7.01(d,J=2.4Hz,2H),7.79(d,J=8.5Hz,2H)実施例７３９−［（２−ジエチルアミノ）エチルアミノカルボニ
ル］−３，４−ジメトキシ−１，２−ジメチルカルバゾ
ール（化合物７３）（１）実施例１２（１）と同様にして、カルバゾマイシ
ンＢ（１，２−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルバゾール）からカルバゾマイシンＡ（３，４−ジ
メトキシ−１，２−ジメチルカルバゾール）を収率９８
％で得た。

【０１５３】（２）実施例１２（２）と同様にして、カ
ルバゾマイシンＡから表題の化合物を収率８７％で得
た。

【０１５４】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ1.12(br s,6
H),2.34(s,3H),2.35(s,3H),2.75(br s,4H),2.89(br s,2
H),3.70(br s,2H),3.89(s,3H),4.07(s,3H),7.27-7.31
(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),8.19(d,J
=7.9Hz,1H) ［製剤例］実施例７４本発明化合物を有効成分とする注射剤本発明化合物（化合物１２の塩酸塩）０．５ｇを、０．
９％生理食塩水１０mlに溶かし、１０mlアンプルに封入
して水性注射剤とした。

【０１５５】本注射剤は例えば、１０％グリセロール溶
液（商品名グリセオール、中外製薬）や、２０％D-マ
ンニトール溶液（商品名マニトン、杏林製薬）に溶解
して、輸液として用いることも可能である。

【０１５６】実施例７５本発明化合物を有効成分とする経口剤本発明化合物（化合物１４）４５ｇに、乳糖４２ｇとコ
ーンスターチ４０ｇをよく混合し、これにヒドロキシプ
ロピルセルロース２０ｇの水溶液を加えながら練合して
顆粒化した。５０℃で４時間乾燥の後、ステアリン酸マ
グネシウム３ｇを加えてよく混合した。篩を用いて整粒
した後、打錠機を用いて一錠当たり２００mgの重量を打
錠し、錠剤を得た。

【０１５７】実施例７６本発明化合物を有効成分とする座剤本発明化合物（化合物１２）１０ｇを、ウィテップゾル
Ｗ−３５（ディナミトノーベルケミカルズ製）９ｇに６
０℃で加熱溶解し、よく混合した。これを鋳型に一個当
たり３ｇになるように流し込み、冷却して固まらせ、座
剤とした。

【０１５８】［生物学的評価］本発明により、脳保護作
用および虚血性脳浮腫抑制作用を有する化合物が提供さ
れた。

【０１５９】代表的な本発明化合物の薬理効果を以下に
示す。

【０１６０】試験例１マウス断頭ギャスピング（あえ
ぎ呼吸）延長作用戸部らの方法［日本薬理学雑誌、81, 421 (1983)］に従
って実施した。

【０１６１】ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー
社、体重２５〜３０ｇ）を一群５匹として用いた。薬物
は１０％クレモフォア（シグマ社）水溶液に溶解または
懸濁し、５０mg／kgを腹腔内に投与した。投与３０分後
にマウスを断頭し、ギャスピング（あえぎ呼吸）が終了
するまでの時間、即ちギャスピング持続時間を測定し
た。対照群は、１０％クレモフォア水溶液のみを同様に
投与した。対照群の代表的なギャスピング持続時間は２
５．００±０．６３（ｓｅｃ）であった。薬物のギャス
ピング延長作用は、対照群のギャスピング延長時間に対
する薬物投与群のギャスピング延長時間の比率（％）で
表した。

【０１６２】結果は、下記の表Ｉに示す。供試した薬物
は、それぞれの塩酸塩として用いた。なお、統計的な解
析は、 Student′s t-testにより、本発明化合物群と対
照群とを比較して有意差検定を行なった。

【０１６３】

【表１】

【０１６４】

【表２】

【０１６５】

【表３】

【０１６６】

【表４】試験例２Ｆ３４４ラットの両側総頚動脈結紮による虚
血性脳浮腫に対する作用宮本ら［第３回日本薬学会シンポジウム、中枢高次機能
障害と薬物療法、要旨集p.65 (1992) ］により、Ｆ３４
４系ラットの両側総頚動脈を結紮するモデルでは、短時
間で虚血による障害を脳に与えることが報告されてい
る。本方法を用いて虚血性脳浮腫をラットに生成させ、
薬物の効果を以下のように評価した。

【０１６７】Ｆ３４４系雄性ラット（日本チャールズリ
バー社、７〜８週令、体重１５０〜１８０ｇ）を一群１
０匹として用いた。薬物は１０％クレモフォア（シグマ
社）水溶液に溶解または懸濁し、腹腔内に投与した。投
与１５分後にラットをジエチルエーテルで麻酔し、四肢
を固定した。直ちに両側総頚動脈を結紮し、傷を縫合後
ケージに戻した。結紮１時間後に、ラットを断頭し、前
脳を摘出した。脳水分含量は湿乾重量法にて求めた。対
照群は、１０％クレモフォア水溶液のみを同様に投与し
た。薬物の脳浮腫抑制率は、下記の式に従って求めた。
なお、虚血を施さない正常ラットの脳水分含量は、７
９．０２±０．０７％（一群５匹）であった。

【０１６８】脳浮腫抑制率＝100 ×｛１−（DRUG - NOR
M ）／（VEHI - NORM ）｝ DRUG ：薬物処置群の脳水分含量 VEHI ：対照群の脳水分含量 NORM ：正常群の脳水分含量（７９．０２）結果は、下記の表IIに示す。供試した薬物は、それぞれ
の塩酸塩として用いた。統計的な解析は、 Student′s
t-testにより、本発明化合物群と対照群とを比較して有
意差検定を行なった。なお、マウス断頭ギャスピング延
長作用において陽性対照として用いたフマル酸ニゾフェ
ノンには、１０mg／kgの腹腔内投与で抗脳浮腫作用は認
められなかった。

【０１６９】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/535 7431−4Ｃ 31/55 7431−4ＣＣ０７Ｄ 209/88 9284−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】〔式中、Ｒ₁〜Ｒ₈は同一または異なって、水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシル基（当該低級アルコ
キシル基はジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−メチルピペラ
ジニル基で置換されてもよい）、水酸基、アセトキシル
基、ニトロ基、アミノ基、またはハロゲンから成る群よ
り選択され、Ｒ₉は次の式：【化２】から選択され、Ｒ₁₀は水素原子または低級アルキル基か
ら選択され、Ｒ₁₁はジ低級アルキルアミノ基、モルホリ
ノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、または１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル基から選択され、ｎは２〜４の数値
から選択され、Ｒ₁₂は水素または低級アルキル基から選
択され、ｍは２または３の数値から選択される〕を有す
る化合物（ただしＲ₁〜Ｒ₈がすべて水素原子であり、
かつＲ₉がアミノ基である化合物は含まない）およびそ
の薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】Ｒ₁およびＲ₃〜Ｒ₈がすべて水素原子
である請求項１の化合物。
【請求項３】請求項１記載の化合物を含有する虚血性
脳障害治療薬。