JPH02286677A - テトラゾール置換ピペラジン化合物および該化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、興奮性アミノ酸レセプターのアンタゴニスト
（拮抗物質）である化合物に関するものである。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）種々
の生理学的機能は、興奮性（刺激性）アミノ酸神経伝達
の過度の刺激による影響を受けやすいことかわかってい
る。興奮性アミノ酸レセプターを遮断する能力を有する
化合物は、痙ψ性疾患（例えば、癲馴、発作、不安、大
脳虚血、筋痙９）のような神経学的疾患、ならびにアル
ツハイマー病およびハフチン１ヘン病のような神経変性
疾患を含む哺乳動物における種々の疾患を処置する能力
を有する。

（課題を解決するための手段） 本発明は、式 ［式中、 ＰＯ３（Ｒａ２、または式・ て示される基であり、 Ｒ２は水素原子、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、またはフェニル
ｌ　換Ｃ、〜Ｃ４アルキルであり、ｎは２または３てあ
り、 Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ０〜Ｃ１８アルコキシ、
フェニルｆｆｉ換Ｃ，〜Ｃ４アルコキシ、または経口用
エステル形成基であり、 Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ８〜Ｃ１ｏア
ルキル、フェニル置換Ｃ１〜ｃ４アルキル、またはフェ
ニルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提
供するものである。

上記式中、用語「Ｃ１〜ＣＩ８アルキル」は、炭素原子
を１〜１６個有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖
を表す。代表的なＣ，−Ｃ，ｏアルキル基としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、１１ヘキンル、２−メチルペン
チル、ｎ−オクチル、デシル、ウンデシル、ヘキサデシ
ルなとが挙げられる。用語［０１〜Ｃ１ｏアルキル］は
、用語「０１〜ｃｏアルキル」および「Ｃ１〜Ｃ４アル
キル」をその範囲内に含んでいる。用語「Ｃ２〜Ｃ１ｏ
アルコキン」は、（Ｃ，〜Ｃ＋ｏアルキル）−〇−で示
すことができ、用語「Ｃ３〜Ｃ４アルコキシ」をその範
囲内に含んでいる。

用ｓ％　「フェニル置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、ベン
ジル、１〜フエニルエチル、２−フェニルエチノヘ３−
フェニルプロピノベ４−フェニルブチル、２メチル−２
−フェニルプロピルのようなフェル基を有するＣ３〜Ｃ
４アルキルをＨす。

用語［経口用エステル形成基］は、カルボン酸の基と結
合して、治療の必要な１ｌ１１１乳動物に投与するのに
好適なエステル官能基を形成する置換基を表す。このよ
うな経口用エステル形成基としては、０１〜Ｃ４アルコ
キン　ヘンシルオキシ　フェニル環がハロゲン、ＣＩ〜
Ｃ４アルキルもしくは０１〜Ｃ４アルコキンで置換され
たペンンルオキン；Ｃ〜Ｃ５アルカノイルオキシメチル
・またはオキソメチルがＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ
４〜Ｃ７ンクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ５アルカ
ノイルオキシメチルが挙げられる。

本発明化合物は全て、興奮性アミノ酸レセプターの拮抗
物質であるか、このような使用に関し、さらに好ましい
本発明化合物かある。好ましくは、Ｒ１が−ＣＯＯＨで
あり、テトラゾール環の置換基Ｒ４が水素原子であり、
Ｒ２か水素原子である。すなわち、式［［ａ］ Ｈ （式中、ｎは２または３である） で示される化合物が好ましい。

本発明化合物は、Ｒ１によって置換された炭素原子で示
される不斉炭素原子を有する。すなわち、該化合物は、
異性体のラセミ混合物またはそれぞれ個々の光学異性体
として存在することができる。

したがって、本発明化合物は、ラセミ化合物だけではな
く、それぞれの光学的に活性な異性体をも含む。

上記のとおり、本発明は、式［Ｉ］で示される化合物の
医薬的に許容される塩を含んでいる。これらの塩は、分
子の酸性部分または塩基性部分との関連で存在すること
ができ、酸付加塩、第１級、第２級、第３級、または第
４級アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属の
塩として存在することかできる。このような塩を形成す
るのに通常使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、なら
びにパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュ
ウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸
、クエン酸、安息香酸、および酢酸のような有機酸が挙
げられる。したがって、このような医薬的に許容される
塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩
、重亜硫酸塩、リン酸塩、アンモニウム塩、リン酸−水
素塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
、リン酸二水素塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈ
ａｔｃ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化
リチウム塩、ヨウ化物、酢酸塩、マグネシウム塩、プロ
ピオン酸塩、テトラメチルアンモニウム塩、デカン酸塩
、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、
カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、カリウム塩、プロピオー
ル酸塩、シュウ酸塩、トリメチルアンモニウム塩、マロ
ン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ナ
トリウム塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、
クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フ
タル酸塩、スルホン酸塩、メチルアンモニウム塩、キシ
レンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオ
ン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、カルシ
ウム塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リン
ゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルポン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩のような塩が挙げら
れる。

本発明の化合物は、１または２つのテトラゾール環を含
むことができる。テトラゾールは、互変異性構造として
存在することが知られている。１位の窒素原子に二重結
合を有し、Ｎ−２窒素原子に置換基Ｒを有するテトラゾ
ールは、２Ｈ−テトラゾールとして命名するのが適当て
あり、下記構造式： で表される。この化合物は、置換基ＲがＮ−１の位置に
あり、４位の窒素原子に二重結合を有する、対応する互
変異性形を有する。これらの化合物は、一部分、Ｉ　Ｈ
−テトラゾールと命名されており、下記式− で示される構造部分を有している。本明細書において、
２つの互変異性体の混合物を１（２）Ｈ−テトラゾール
と称する。本発明は、個々の互変異性形および２つの互
変異性体の混合物の両方を意図する。

本発明は、式［Ｉ］で示される化合物の製造方法を提供
するものでもある。

本発明化合物は、当業者に周知の方法によって製造して
もよい。式［Ｉａ］で示される好ましいカルボン酸誘導
体を製造するために、置換されたピラジンを、完全に飽
和したピペラジンに転換する。

将来の置換基Ｒ１に隣接する窒素原子を、他の窒素原子
をオメカーハロ・アルキルニトリルでアルキル化した後
に、標準的な保護試薬で保護する。

次いで、ニトリル基をテトラソール基に変え、他の窒素
原子を脱保護し、Ｒ１前駆体を加水分解して、式［Ｉａ
］で示されるカルボン酸を得る。この転換を下記反応式
Ｉに示す。

反応式■ ■−■ ［ｎ］ Ｈ［Ｉ１１］ ↓ 上記反応式Ｉにおいて、Ｒ１’は−ＣＯＮ　Ｒ２または
〜Ｃ００（０１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ’ｌ；ｉｃ
〜Ｃ６アルコキシカルポニルである。

反応式Ｉに従って、ピラジン■を還元して、対応するピ
ペラジン■１を産生ずる。この反応は、アルコール（特
にエタノール）のような非反応性溶媒中、好ましくは酢
酸の存在下、酸化白金のような触媒の存在下で標準的な
水素添加法によって行うのか最良である。

次いで、フニッヒ塩基（Ｉｌｕｎｉｇ’　ｓ　ｂａｓｅ
）のような塩基の存在下、適当なω−ハロアルキルニト
リルで中間体■をアルキル化して、対応するシアノアル
キル中間体■を得る。次いて、この中間体を保護基、好
ましくは０１〜ｃｏアルコキシカルボニル基で保護して
、保護中間体■を得る。

次いて、以下の方法に従って、このシアノ誘導体をテト
ラゾール中間体に転換し、次に本発明化合物に転換する
。シアン出発物質と、ア／化トリブチルスズ（アジド　
Ｉ・リブチルスタンナンとしても知られている）とを反
応させる。この反応を、約５０’Ｃ〜１２０°Ｃの温度
て、好ましくは約８゜°Ｃて、約１２〜約１２０時間行
う。生成物を単離してもよいが、標準的な酸または塩基
加水分解によって本発明化合物に直接加水分解するのか
好ましい。この反応を、約５０°Ｃ〜約１５０°Ｃの範
囲の温度で約２時間〜約２４時間行い、生成物を単離す
る。次いで、生成物を、−船釣な溶媒（例えば、水、ア
セトンもしくはエタノール）による結晶化、または固形
支持体（例えば、シリカケル、イオン交換樹脂もしくは
標準的な吸収剤）によるクロマトグラフィーのような標
準的な方法によって精製してもよい。この反応は、酸性
後処理を後に行うと、ニトリル中間体を所望のテトラソ
ールに効果的に転換するたけてはなく、保護基Ｒ６を除
去するのにも有用であり、Ｒ１″をカルボン酸に加水分
解する。

Ｒ１か遊離カルボン酸置換基以外である本発明化合物は
、当業者に周知の方法によって製造される。Ｒ１が−Ｃ
（−〇）Ｒ３であり、Ｒ３がＣ，〜ＣＩ６アルコキシま
たはフェニル置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである化合物は
、塩化水素カスの存在下、適当なアルコールＲ３Ｈで遊
離カルボン酸をエステル化することによって製造される
。Ｒ１か−Ｃ（−〇）Ｒ３であり、Ｒ３か経口用エステ
ル形成基である化合物は、標準的なアルキル化またはア
シル化法によって製造される。Ｒ１が−Ｃ（−〇）Ｏ（
フェニル）、Ｃ（−〇）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（−〇）Ｎ
Ｈ５Ｏ３Ｒ’または−Ｃ（−〇）ＮＨＣ（−〇）Ｒ３で
ある化合物は、カップリング試薬および相互有機溶媒の
存在下、適当に置換したアミンＮＨ（Ｒ’）２、スルホ
ンアミンＮＨ７ＳＯ，Ｒ’またはアシルアミンＮ８２Ｃ
（○）Ｒ３と、」上記で定義したＲ６で保護された（ま
たは、」上記と同じ方法でＮ−Ｒ６保護中間体に転換さ
れたＶから■またはＪａへの転換において部分的な加水
分解産物として単離された）中間体の遊離カルボン酸誘
導体との反応によって製造される。

適当なカップリング試薬としては、Ｎ、　Ｎ’−ジシク
ロへキンル力ルホシイミｌ”、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピ
ルカルボジイミド、またはＮ　Ｎ’−ジェチル力ルホシ
イミドのようなカルボジイミド類、およびカルポニルジ
イミタソールのようなイミノゾール類、ナラヒにＮ−エ
トキンカルホニル−２−エトキシー１，２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）のような試薬が挙げられる。次いで
、得られた化合物のＲＢを、上述の方法で脱保護する。

Ｒ１がテトラゾールまたは置換テトラゾールである化合
物は、上記のカップリング試薬の存在下、アンモニアで
カルボン酸［Ｉａ］を処理して、対応する第１級カルボ
キサミドを得ることによって製造することもできる。こ
のカルボキサミドを、トリエチルアミンまたはピリジン
のような第３級アミンの存在下、フェニルホスフィノイ
ル・ジクロライドまたはトリフェニルホスフィン・ジク
ロライドで処理し、脱水素化して、対応するカルボニト
リルを得る。

得られた化合物を、上記条件に従って、アジ化トリブチ
ルスズを用いてテトラゾール中間体に転換する。次に、
上記の方法で目的の化合物を製造する。

テトラゾール環の置換基Ｒ４が水素原子以外である本発
明化合物は、既知の方法によって、またはこのような既
知の方法と類似の方法によって、製造することもできる
。代表的には、適当なハロゲン化試薬Ｒ’−ＣＱ、Ｒ’
−ＢｒまたはＲ′−１による非置換の出発物質のアルキ
ル化によって、所望の本発明化合物、または更に修飾し
て本発明化合物に変わり得る中間体が得られる。アルキ
ル化反応に塩基を使用する場合、他の遊離窒素原子が置
換されていない場合は、まずテトラゾール環上でイ１加
が起こる。塩基の非存在下で反応を行うと、ピペリジン
窒素原子に優先的に付加される。全ての遊離窒素原子を
反応の前に保護し、その後、標準的な保護試薬を用いる
標準的な条件に従って脱保護してもよい。勿論、同じ置
換基による二置換は、最終化合物の所望の各置換基に見
合う量の適当な２モル当量の試薬を使用することが必要
とされるだけである。有機合成における当業者によって
理解されるように、特定の置換のパターンは、Ｒ１がテ
トラゾリルである場合、保護試薬を使用するか、または
他のテトラゾリル基を導入する前に１つのテトラゾリル
基を導入し、官能化することによって調整することがで
きる。

本発明の医薬的に許容される塩は、代表的には、等モル
または過剰量の塩形成試薬と本発明化合物との反応によ
って形成される。一般に、反応物をジエチルエーテル、
ベンゼン、エタノールまたは水のような相互溶媒中で混
合し、一般に、約１時間〜１０日以内に溶液から塩が沈
殿し、濾過によりて単離することができる。

本発明化合物の合成において出発物質として使用される
式［ｎ］で示されるピラジン中間体は、知られているか
、または、当業者に周知の方法によって製造することが
できる。

以下に、実施例を挙げて、本発明化合物およびその合成
方法についてさらに説明する。該実施例は、如何なる観
点からも本発明の範囲を限定するものではな（、意図す
るものでもない。

実施例１　：　４−［３−（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）プロピル］−２−ピペラジンカルボン酸 Ａ、　　２−ピペラジンカルボキサミド・二酢酸塩の製
造 エタノール／酢酸（６：　１）２．５１２および酸化臼
金６２．６ｇの存在下、６０ｐｓｉおよび６０℃で、ピ
ラジンアミド１２５ｇを水素添加した。水素吸収が終了
した後、反応混合物をセライ）　（ＣｅｌｉｔｅＲ）パ
ッドに通して濾過し、減圧濃縮した。酢酸エチルでトリ
チュレートして、所望の標記中間体２１９、５７ｇを得
た。融点、９０〜９２°Ｃ０Ｂ、／！−（３−シアノプ
ロピル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペラジ
ンカルボキサミドの製造 上記工程Ａで得たアミド８０９と、エタノール３００１
１１２およびフニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’　ｓ　ｂａｓ
ｅ）　１２４．４９とを混合した。撹拌しながら、４−
ブロモブチロニトリル４９９を添加した。窒素雰囲気下
、８５°Ｃで一晩、この混合物を加熱した。４−ブロモ
ブチロニトリル８．２ｍＱをさらに添加し、この溶液を
還流温度でさらに６時間加熱した。反応液を室温まで冷
却し、ジーし一ブチル・ジカーボネートを数回に分けて
合計１４７．４ｉ１２を１５分間かけて添加した。室温
で３０分間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。残留物
を酢酸エチルに取り、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残
留物をシリカゲルによる高速液体クロマトグラフィーに
よって精製した。適切な両分を合わせ、減圧濃縮して、
曲状の所望の標記中間体４４．６３＠を得た。

Ｃ，４−［３−（１（２）ＩＩ−テトラソール−５イル
）プロピル］−２−ピペラジンカルボン酸の製造 上記工程Ｂで得たニトリル（／Ｉ　３．７６ｙ）を、ア
ン化トリブチルスズ９Ｂ、］ｇで処理し、次いて、窒素
雰囲気下、ｓｏ’ｃで４日間加熱した。室温まで冷却し
た後、予め塩化水素ガスで飽和したメタノール４５０π
ｇを添加した。２時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮し
た。残留物を水４００順に溶解し、混合物をジエチルエ
ーテル３５０ｍρで３回抽出した。水性層を減圧濃縮し
、６Ｎ塩酸３５０ｎρで処理し、還流温度で一晩加熱し
た。水１００ｍＱを添加し、混合物を減圧濃縮した。残
留物をアセトンで処理した（室温で１８時間および還流
温度で１時間）。アセトンをデカン！・により除き、残
留物を減圧濃縮した。残留物を水７５ｚρに溶解し、タ
ウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　５０　Ｘ　８樹脂によるイ
オン交換クロマトグラフィーによって精製した。

適切な画分を合わせ、減圧濃縮した。残留物をアセトン
に懸濁し、１時間還流した。冷却した後、物質を濾過し
、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、所望の標
記生成物２２．０３ｇを得た。

融点　１５３〜１５６°Ｃ０ 元素分析（Ｃ９１−１、、Ｎ　ｏＯ、）　−理論値：　
Ｃ４４，９９；　Ｈ６，７１、Ｎ　３４．９８測定値・
Ｃ４４，１０：　Ｈ８，８０；　Ｎ　３４．７２゜実施
例２　：　４−［２−（１，（２）Ｈ−テトラゾール５
−イル）エチル」−２−ピペラジンカルホン酸上記実施
例１の工程Ｂおよび工程Ｃの方法に従って、ピペラジン
アミドと３−ブロモプロピオニトリルとを反応させて、
対応する４−（２−ンアノエチル）−＋−ｔ−ブトキシ
カルホニルー２−ピペラジンカルポキサミト中間体を得
た（収率３０％）。

融点　１１７〜１１８°ｃｏ次いで、最後の加水分解を
、メタノール　２Ｎ水酸化ナトリウム（３１）中、還流
温度で一晩行った以外は、上記実施例１の工程Ｃの方法
に従って、このニトリルを所望の標記生成物に変化させ
た。冷却および減圧；１８縮の後、生成物をＩＮ塩酸で
酸性化し、次いで、減圧濃縮した。実施例１の工程Ｂに
従って精製し、生成物（収率７３％）を得た。融点：２
２０〜２２４°ｃ。

元素分析（Ｃ８Ｈ，４Ｎｏ○、−０，７８２０・Ｏ，］
Ｃ３Ｈ，Ｏ（アセトン）） 理論値　Ｃ４０，９１；　Ｈ６，６５；　Ｎ　３４．＋
２、測定値　Ｃ４０，７５，Ｈ６，５９＋　Ｎ　３４３
５゜上記のとおり、本発明化合物は興奮性アミノ酸拮抗
物質である。したがって、本発明は、興奮性アミノ酸神
経伝達を減少することが必要な哺乳動物に、医薬的に有
効な量の本発明化合物を投与することからなる、哺乳動
物において１またはそれ以」二の興奮性アミノ酸レセプ
ターを遮断する方法を提供するものでもある。

本明細書で用いられる用語「医薬的に有効な量」とは、
１またはそれ以上の興奮性アミノ酸レセプターを遮断す
ることができる本発明化合物の量を表す。本発明におい
て投与する化合物の個々の投与量は、勿論、投与する化
合物、投与経路、治療しようとする個々の症状、および
類似の理由を含むその時々の状況によって決定されるで
あろう。

本化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内
または鼻腔内を含む、種々の経路によって投与すること
ができる。代表的な日用量は、本発明の活性化合物を約
０．Ｏ］Ｈ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／約２金 ／ｋｇ、理想的には約０　１〜約５　ｍｇ／　ｋｇであ
る。

種々の生理学的機能は、興奮性アミノ酸神経伝達の過度
の刺激によって影響される。故に、本発明化合物は、痙
宝性疾患（例えば癲痴、発作、不安、大脳虚血、筋痙彎
）のような神経学的疾患、ならびにアルツハイマー病お
よびハンチントン病のような神経変性疾患を含む、この
症状に関連する哺乳動物における種々の疾患を処置する
能力を有する。したがって、本発明は、哺乳動物におけ
る興奮性アミノ酸レセプターについて、上記のようにし
て上記疾患を処置する方法を提供するものでもある。

インビボでラットにおける興奮性アミノ酸レセプターの
サブタイプ、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテー）（ＮＭＤ
Ａ）で本発明化合物の抑制活性を示すために試験を行っ
た。

雄性または雌性の新生期（７〜８日齢）のスプラーギュ
ードーレイ種ラットを母親から離し、３０〜３２℃に維
持されたプラスチックの観察室に入れた。全ての被験薬
を正常食塩水に溶解した。これらのラットにおけるＮＭ
ＤＡレセプターの活性化によって、運動活性の増大、そ
の後の前脚および後脚の間代強直運動、および矯正能力
の断続的な欠損によって特徴付けられる、容易に観察す
ることができる全身運動性発作（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅ
ｄ　ｍｏｔｏｒｓｅｉｚｕｒｅ）が生じる。これらの発
作は、非−ＮＭＤＡ選択性拮抗薬の投与によって遮断さ
れないが、ＮＭＤＡ選択性化合物によって容易に遮断さ
れる。

動物に、被験薬（体重１００ｇ当たり１酎）を腹腔内経
路で注射し、発作（陽性のアゴニスト）活性について３
０分間観察した。次いで、体重１ｋｇ当たり２０π９の
用量でＮＭＤＡを腹腔内注射し、拮抗活性について試験
した。対照ラット（正常食塩水を投与した）において、
このＮＭＤＡの投与によって、９５％以上の動物が発作
を起こした。ＮＭＤＡ投与後、さらに３０分間、発作に
ついてラットを観察した。動物は、矯正能力の欠損を伴
う間代強直性発作活性についての明白な行動に対して陽
性または陰性であるとして評価された。被験化合物だけ
によって誘発される発作（アゴニスト活性）、または被
験化合物によるＮＭＤＡ誘発発作の遮断（拮抗活性）の
観察を別々に記録する。−船釣に、化合物の各投与に５
匹の動物を用いた。用いた用量の全体の範囲および中間
の量は、２００．１００．５０．２０，１０，５．２お
よび１Ｍ９／に９であった。５匹のうち少なくとも３匹
の動物が発作を呈するまで、この範囲内で段階的に用量
を減少させた。最小有効用量（ＭＥＤ）は、５匹のうち
少なくとも３匹の動物においてＮＭＤＡ誘発発作を防止
する最も低い被験用量であり、これを第２表に示す。

第２表 本発明化合物は、投与する前に製剤化するのが好ましい
。すなわち、本発明は、本発明化合物および医薬的に許
容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤を
提供するものでもある。

本医薬製剤は、良（知られかつ容易に入手できる成分を
用いる既知の方法で製造される。本発明の組成物を調製
する際し、活性成分を、通常、担体と混合するか、担体
で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他
の容器の形態をしている担体内に入れてもよい。担体を
希釈剤として用いる場合、該担体は固体、半固体または
液体であってよく、活性成分に対してビヒクル剤、賦形
剤または媒質として作用する。すなわち、本発明の組成
物は、錠剤、火剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カ
シェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロッ
プ、エアロゾル（固体として、または液状媒質中）、例
えば活性化合物１０重量％＊　で含有している軟膏剤、
ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、学則、無菌
性注射溶液および無菌包装した粉末の形態とすることが
できる。

好適な担体、賦形剤および希釈剤としては、例エバ、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カル
シウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ
酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリ
ドン、セルロース、ウォーター・シロップ、メチルセル
ロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香
酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油が挙げられる。本発明の製剤は、さらに滑沢剤、湿
潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、またはフレ
ーバー剤などを含むことができる。本発明の組成物は、
当技術分野において周知の方法を用いて、患者に投与し
た後、活性成分を瞬時的、持続的または遅延的に放出す
るように製剤化することができる。

本発明の組成物は、各投薬か、通ｎ、活性成分を約５〜
約５００ｍｔｉ、好ましくは約２５〜約３００ｙｔｔｇ
含んでいる単回投薬形態に製剤化するのが好ましい。用
語「単回投薬形態Ｊとは、ヒ！・および他の哺乳動物用
として、１回の投薬に好適な物理的に分離している単位
を表しており、各単位は、所望の治療効果を得るために
算出して予め決められた量の活性物質および好適な医薬
担体を含有している。

以下に製剤例を挙げて、本発明の適切な製剤について説
明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではな
い。

製剤例１ ３ＦＦの成分を用いてセラチン硬ノｙプセルを調製する デンプン（乾燥品） 上記各成分を混合し、４６０ｘｇの量をセラチン硬カプ
セルに充填する。

製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する セルロース（微結晶性） 二酸化ケイ素（薫蒸化） 各成分を混合し、打錠して各重量６６Ｅ１９の錠剤を得
る。

製剤例３ 以下の成分を含有するエアロツル溶液を調製する ７エ タノール 活性化合物をエタノールと混合し、混合液をプロペラン
ト　２２の一部に添加し、−３００Ｃまで冷却し、充填
装置に入れる。次いて、必要な量をステンレス容器に入
れ、残りのプロペラントで希釈する。次に、この容器に
バルブユニットを装着する。

製剤例４ 以下のように、各々、活性成分を６０屑９含有する錠剤
を調製する テンフン 微結晶性セルロース ５　　ｍｇ ３５　　ｔｔｔｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）　　４　
靜すトリウム・カルボキンメチル・デンプン　　　４．
　５ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　０５ｍ７活性成分、デンプンおよびセルロースをＮＯ
，４５メツシュＵ，Ｓ，’ｙ−ブに通し、完全に混合す
る。

得られた粉末とポリビニルピロリドンの水溶液とを混合
し、次いで、Ｎｏ．＋４メツツユＵ　Ｓ．シーブに通す
。得られた顆粒を５０°Ｃて乾燥し、Ｎｏ。

１８メツシユＵ　Ｓ　シーブに通す。ナトリウム・カル
ボキシメチル・デンプン、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルクを予めＮｏ．６０メツシュＵＳ．／−ブに通
し、次に、上記顆粒に加え、混合した後、錠剤製剤器で
打錠して各重量１５０ｘｇの錠剤を得る。

製剤例５ 以下のように、各々、活性成分をＢＣＪｍ９含有するカ
プセルを調製する゛ デンプン 微結晶性セルロース ９　　ｍｇ ５９　　靜 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、シー
ブに通し、２００ｕの量をゼラチン硬カプセルに充填す
る。

製剤例６ 以下のように、各々、活性成分を２２５即含有する学則
を調製する： 活性成分をＮｏ、６０メツシュＵ、Ｓ、シーブに通し、
必要最少の熱を用いて予め溶かした飽和脂肪酸グリセリ
ド中に懸濁する。次いで、混合物を表示容量２ｇの小側
型に注ぎ、冷却する。

製剤例７ 以下のように、各々、用量５１１１２当たり活性成分を
５０罪含有する懸濁液を調製する： ナトリウム・カルボキシメチル・セルロースシロップ 安息香酸溶液 フレーバー剤 着色剤 ０　　Ｈ １，２５順 ０、１Ｏｄ 適量 適量 活性成分をＮｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、シーブに通し、
ナＩ・リウム・カルボキシメチル・セルロースおよびシ
ロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息
香酸溶液、フレーバー剤および着色剤を、水の一部で希
釈し、撹拌しながら、これを−上記ペーストに添加する
。次いで、充分量の水を加えて、所望の量にする。

製剤例８ 以下のように、静脈内用製剤を調製する治療を必要とす
る患者に、上記成分の溶液を１１１２／分の速度で静脈
内投与する。

特許出願人イーライ・リリー・アンド・カンパニー代理
人弁理士青山　葆　はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、 Ｒ＾１は、−ＣＯＯＨ、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、−ＳＯ＿２Ｒ＾３、 −ＰＯ＿３（Ｒ＾４）＿２、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基であり、 Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、またはフ
   ェニル置換Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、 ｎは２または３であり、 Ｒ＾３は、それぞれ独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿６アル
   コキシ、フェニル置換Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、また
   は経口用エステル形成基であり、 Ｒ＾４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   １＿６アルキル、フェニル置換Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   、またはフェニルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２、活性成分として請求項１に記載の式［ I ］で示さ
   れる化合物またはその医薬的に許容される塩を含有し、
   かつ、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、
   希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤。