FR2593818A1 - Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Composés de formule générale I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente un halogène ou un groupe alkyle, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano, aminocarbonyle éventuellement alkylé ou dialkylé, ou amino secondaire ou tertiaire, Y représente l'hydrogène ou un halogène ou un groupe méthyle, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano, aminocarbonyle éventuellement alkylé ou dialkylé, ou amino primaire, secondaire ou tertiaire, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou benzyle, et R2 représente un groupe alkyle, cyclohexyle, trichlorométhyle, propène-1 yle, allyle, phényle ou chloro-4 phényle, ou bien R1 et R2 réunis forment une chaîne alkylène. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés d'acylaminomé-
thyl-3 imidazo[1,2-a]pyridine, leur préparation et leur
application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) N
N \ X
Y R1lN/ (I)
R2
dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1C3, un groupe méthylthio, un groupe trifluorométhyle, un groupe carboxy éventuellement esterifié (de formule COOR dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alkyle en
C1-C6), un groupe cyano, un groupe aminocarbonyle éven-
tuellement mono- ou di-alkylé (de formule CONR3R4 dans
laquelle R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, repré-
sentent chacun l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4 ou représentent ensemble une chaîne de formule (CH2)2-Z-(CH2)2 dans laquelle Z représente une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule CH2, NH ou N(alkyle en C1-C4)), un groupe alkylamino (de formule NHR5 dans laquelle R5 représente un alkyle en C2-C6) ou dialkylamino (de formule NR6R7 dans laquelle R6 et R7, indépendamment l'un de
l'autre, représentent chacun un alkyle en C2-C6 ou repré-
sentent ensemble une chaîne de formule (CH2)2-Z-(CH2)2 dans laquelle Z représente une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule CH2, NH ou N(alkyle en
C1-C4)),
Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe
méthyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe carboxy éven-
tuellement esterifié (de formule COOR8 dans laquelle R8 représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-C6), un groupe cyano, un groupe aminocarbonyle éventuellement mono- ou di-alkylé (de formule CONRgRO10 dans laquelle R9 et R10,
indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun l'hydro-
gène ou un alkyle en C1-C4), ou un groupe amino éventuel- lement mono- ou dialkylé (de formule NRllR12 dans laquelle Rll et R12, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4), R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en o10 C1-C4 ou un groupe benzyle, et R2 représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cyclohexyle, trichlorométhyle, propène-l yle, allyle, phényle, chloro-4 phényle ou benzyle, ou bien encore, R1 et R2 représentent ensemble une chaîne aliphatique en
C3-C5,
à l'exclusion des composés de formule I dans laquelle X
représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle ou méthyl-
thio et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou
un groupe méthyle.
Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables
en pharmacologie.
Les composés préférés sont ceux dans la formule desquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2
représente un groupe isobutyle.
Les composés de l'invention peuvent être préparés conformé-
ment au schéma de la page suivante.
L'amino-2 pyridine de formule (II) portant le substituant Y défini cidessus est mise en réaction avec une bromo-2 éthanone de formule (III) portant le substituant X défini
ci-dessus, dans un solvant protique tel qu'un alcool ali-
phatique, à chaud, en présence ou non d'une base telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. L'imidazo[1,2-a] pyridine de formule (IV) ainsi obtenue est hydroxyméthylée
au moyen de formol dans un solvant du type acide carboxy-
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Schéma
/NH2 -
Br yN
(II)/(III)
- X > -
y y HO
(IV) (V)
N -,NN-
N yN yY R 1-b N H N On "R2(Ib) 2 (Ia)
lique tel que l'acide acétique, ou tout autre moyen équi-
valent. On obtient ainsi l'alcool de formule (V) qui est transformé en amide secondaire (Ia) par action d'un nitrile de formule R2-CN, o R2 est tel que défini ci-dessus, en présence d'un acide minéral ou organique tel que l'acide sulfurique ou acétique, à une température de O à 150 C
suivant le nitrile utilisé.
Les composés de formule (lb) o R1 est différent de H peuvent être obtenus par alkylation de l'amide (Ia) par exemple au moyen d'un halogénure d'alkyle Rl-hal et d'un
hydrure alcalin dans un solvant approprié tel que le tétra-
hydrofuranne.
Les composés de formule (I) dans lesquels X ou Y représen-
tent un groupe amino peuvent être obtenus par réduction des composés nitrés correpondants au moyen d'un métal tel que le fer ou le zinc dans un solvant protique ou acide tel que l'éthanol ou l'acide acétique, ou encore par des dérivés
d'étain tels que le chlorure stanneux.
Les composés de formule (I) dans lesquels X ou Y représen-
tent un groupe alkylamino ou dialkylamino peuvent être obte-
nus, soit par alkylation de l'amine primaire au moyen d'un halogénure d'alkyle en présence de base tertiaire, soit par amination réductrice au moyen d'aldéhyde et de borohydrure
alcalin en milieu protique neutre ou acide.
Il va de soi que ces dérivés aminés peuvent être obtenus directement à partir des composés de formules (II) et (III) o X = NHR5 ou NR6R7 et Y = NRllR12 dès le départ, comme le
précise le schéma de la synthèse.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les micro-analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé les structures des
produits obtenus.
Exemple 1
N-[[(méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-6 imidazo[1,2-a] pyridinyl-3] méthyl]N,3-diméthyl-butanamide. 1.1. (Méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl6 imidazo[1,2-a] pyridine.
On mélange 10 g (0,0616 mole) d'amino-2 trifluoro-
méthyl-5 pyridine et 17,5 g (0,0616 mole) de bromo-1
(méthyl-4 phényl)-2 éthanone-2 dans 200 ml de n-propa-
nol et chauffe la solution à reflux. En fin de réac-
tion, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation avec de l'eau et on le traite par un excès d'ammoniaque jusqu'à
pH basique. On extrait l'imidazopyridine au dichloromé-
thane et on la purifie par chromatographie.
On obtient 11,95 g (56 %) de solide blanc.
pF = 187-80C.
1.2. (Méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-6 imidazo[l,2-a]
pyridine-3-méthanol.
On dissout dans 160 ml d'acide acétique 13,8 g (0,0463 mole) d'imidazopyridine préparée selon 1.1. et 32 ml de formol à 37 % dans l'eau. On maintient cette solution à C pendant 3 heures puis on chasse le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation par 70 ml d'eau, 21 ml de lessive de soude et 260 ml de dichlorométhane. On agite le mélange biphasique pendant 1 heure puis on sépare l'insoluble par filtration, on le lave à l'acétone puis à l'éther et on le sèche. On
obtient 6,17 g de l'alcool attendu (44 %).
pF = 216-218 C.
1.3. N-[[(méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-6 imidazo[1,2-a]
pyridinyl-3]méthyl]méthyl-3 butanamide.
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 6,1 g (0,02
mole) de l'alcool obtenu selon 1.2. et 40 ml d'isovalé-
ronitrile. On chauffe la suspension à oo00 C et on y
ajoute goutte à goutte 5,7 ml d'acide sulfurique concen-
tré. Tous les réactifs passent en solution, puis un précipité apparaît. On ajoute ensuite de la glace et dilue le milieu à l'eau, traite à l'ammoniaque (jusqu'à
pH > 8) et extrait l'amide au dichlorométhane.
On recueille finalement 5,9 g (80 %) de produit.
pF = 212-2130C. 1.4. N-[[(méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-6 imidazo[l, 2-a] pyridinyl-3]méthyl]N,3-diméthyl-butanamide. On met en suspension 1, 23 g (0,0256 mole) d'hydrure de
sodium à 50 % dans l'huile dans 40 ml de tétrahydro-
furanne avec 2 ml de diméthylformamide. On y ajoute une
solution de 60 ml de tétrahydrofuranne et 3 mi de dimé-
thylformamide contenant 5 g (0,0128 mole) d'amide pré-
paré selon 1.3. et 1,6 ml d'iodure de méthyle. On agite le mélange jusqu'à fin de dégagement gazeux puis encore pendant 1 heure, et on le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation avec de
l'eau et on extrait l'amide tertiaire au dichloromé-
thane.
Après séchage on obtient 5 g (96 %) d'amide.
pF = 196-197 C.
Exemple 2
N-[[(méthyl-4 phényl)-2 nitro-6 imidazo[l,2-a]pyridinyl-3]
méthyl]N,3-diméthyl-butanamide.
2.1. (Méthyl-4 phényl)-2 nitro-6 imidazo[1,2-a]pyridine.
On met en réaction dans 900 ml de n-propanol 81 g (0,38 mole) de bromo-1 (méthyl-4 phényl)-2 éthanone-2 et 53 g (0,38 mole) de amino-2 nitro-5 pyridine. On maintient la solution au reflux, en suivant la réaction par chromatographie sur couche mince. Lorsqu'il n'y a plus d'évolution, on évapore le mélange à sec. On reprend le
résidu avec de l'eau et on le traite avec de l'ammo-
niaque jusqu'à pH >8. On filtre l'insoluble, on le
sèche puis on le traite au dichlorométhane. On recris-
tallise dans l'acétate d'éthyle la partie insoluble, ce qui fournit un premier jet. Ensuite on rassemble les
eaux mères avec la partie soluble dans le dichloromé-
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thane, on concentre et on obtient un deuxième jet de produit.
On purifie les deux jets séparément par chromato-
graphie. On obtient globalement 22 g (23 %) de solide jaune.
pF = 205-2060C.
2.2. (Méthyl-4 phényl)-2 nitro-6 imidazo[l,2-a]pyridine-3-
méthanol. A 200 mi d'acide acétique, on ajoute successivement
14 g (0,056 mole) d'imidazopyridine préparée selon 2.1.
et 45 mi de formol aqueux à 37 %. On chauffe la solu-
tion à 60 C pendant 4 heures. En fin de réaction, on évapore le solvant sous pression réduite et on traite le résidu solide par 76 mi d'eau, 25 ml de lessive de soude et 310 mi de dichiorométhane. On agite ce mélange biphasique pendant 1/2 heure puis on le traite par un excès d'ammoniaque et on l'agite encore pendant 1/2 heure. On recueille l'insoluble par filtration et on le
lave à l'eau, puis à l'acétate d'éthyle et à l'éther.
On obtient 11,5 g (73 %) d'alcool.
pF = 236-2380C.
2.3. N-[[(méthyl-4 phényl)-2 nitro-6 imidazo[1,2-a]pyridi-
nyl-3]méthyl]méthyl-3 butanamide.
On introduit dans un ballon de 100 ml, 6.,88 g (0,0242
mole) d'alcool préparé selon 2.2., 40 mi d'isovaléro-
nitrile et on porte la solution à 1000C. On ajoute à
cette suspension, goutte à goutte, 6,7 mi d'acide sul-
furique et laisse le mélange sous agitation jusqu'à obtention de 2 phases. On élimine la phase supérieure et on traite le reste du mélange réactionnel avec de la glace puis on le dilue à l'eau et on le traite par de l'ammoniaque concentrée jusqu'à pH > 8. On filtre l'insoluble, on le lave au dichlorométhane puis à
l'eau, à l'acétone et enfin à l'éther.
On obtient 6,29 g de produit pur.
On récupère 2,24 g par évaporation partielle du dichlo-
rométhane. On rassemble les deux lots et recristallise le produit
dans l'acétate d'éthyle.
pF = 239-241 C.
Exemple 3
N-[[(méthyl-4 phényl)-2 amino-6 imidazo[l,2-a]pyridinyl-3]
méthyl]méthyl-3 butanamide.
Dans 25 ml d'éthanol on introduit 1 g (0,0026 mole) d'amide préparé selon 2.3. et 2,5 g de chlorure stanneux. On chauffe le mélange à 70 C pendant 3 h, puis on l'évapore à sec. On reprend le résidu avec de l'eau et de l'ammoniaque 1 N et on extrait le produit au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on l'évapore sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation
par chromatographie sur colonne.
On obtient un solide qui fond à 245-247 C.
Exemple 4
N-[[méthyl-6 (trifluorométhyl-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a] pyridinyl-3] méthyl]N,3-diméthyl-butanamide. 4.1. Méthyl-6 (trifluorométhyl-4 phényl)2 imidazo[1,2-a]
pyridine.
On mélange dans 210 ml d'éthanol à 95 %, 24 g (0,077 mole) de bromo-1 (trifluorométhyl-4 phényl)-2 éthanone-2, 8,4 g (0,077 mole) de amino-2 méthyl-5 pyridine et 13 g de bicarbonate de sodium et chauffe cette suspension à reflux jusqu'à fin de dégagement gazeux. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation avec de
l'eau et du dichlorométhane. On décante la phase orga-
nique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on éli-
mine le solvant par évaporation sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne.
On obtient 18,4 g (78 Z) d'imidazopyridine.
pF = 216-217 C.
4.2. Méthyl-6 (trifluorométhyl-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a] pyridine-3méthanol. Dans 230 ml d'acide acétique, on dissout 18 g (0,065 mole) d'imidazopyridine obtenue selon 4.1. et 46 mi de formol à 37 % dans l'eau. On maintient à 60 C jusqu'à
disparition du produit de départ (suivi par chromato-
graphie sur couche mince) puis on le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu avec 90 ml
d'eau, 29 ml de lessive de soude et 360 ml de dichioro-
méthane et on l'agite pendant 1/4 d'heure. On collecte l'insoluble par filtration et on le lave à l'eau, à l'acétone et à l'éther. On obtient 14 g (70 %) d'alcool.
pF = 225-226 C.
4.3. N-[[méthyl-6 (trifluorométhyl-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a]
pyridinyl-3]méthyl]méthyl-3 butanamide.
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 7 g (0,0228
mole) d'alcool obtenu selon 4.2. et 40 ml d'isovaléro-
nitrile. On chauffe cette suspension à 100 C et on y ajoute goutte à goutte 6,5 ml d'acide sulfurique. Tous les réactifs passent en solution, puis un précipité apparaît. On dilue le milieu avec de la glace, puis de
l'eau, et ensuite traite la solution par de l'ammonia-
que jusqu'à pH > 8 et enfin par 200 ml de dichloromé-
thane. On décante la phase organique, on la sèche sur
sulfate de sodium.
Après filtration et évaporation du solvant, on obtient
8 g (90 %) d'amide.
pF = 200-202 C.
4.4. N-[[méthyl-6 (trifluorométhyl-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a] pyridinyl-3] méthyl]N,3-diméthyl-butanamide. On ajoute à une suspension de 1,23 g (0, 0256 mole) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans un mélange
de 40 ml de tétrahydrofurane et 2 ml de diméthylforma-
mide, 5 g (0,128 mole) de l'amide secondaire obtenu selon 4.3. et 1,6 mi d'iodure de méthyle dissous dans
63 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne/diméthylforma-
O10 mide (95/5). Après la fin du dégagement gazeux, on maintient l'agitation pendant 1 heure puis on ajoute 1 ml de méthanol. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation à l'eau et on extrait l'amide tertiaire au dichlorométhane.
On obtient 4,5 g (87 %) d'amide tertiaire.
pF = 129-1300C.
Exemple 5
[Méthyl-6 [(méthyl-3 butanoyl)aminométhyl]-3 imidazo[1,2-a]
pyridinyl-2]-4 benzoate d'éthyle.
5.1. (Méthyl-6 imidazo[1,2-a]pyridinyl-2)-4 benzoate d'éthyle. Dans 1 1 d'éthanol, on introduit 67 g (0,62 mole) de amino-2 méthyl-5 pyridine-2, 86 g (1,02 mole) de bicarbonate de sodium et 143 g (0,527 mole) de (bromo2 acétyl)-4 benzoate d'éthyle. On porte le mélange à reflux pendant 3 heures, laisse au repos 19 heures,
récupère par filtration le solide formé, le lave abon-
damment à l'eau et le sèche. On le recristallise dans
un mélange de dichlorométhane/méthanol.
pF = 228-2300C.
5.2. (Hydroxyméthyl-3 méthyl-6 imidazo[1,2-a]pyridinyl-2)-4
benzoate d'éthyle.
A 200 ml d'acide acétique, on ajoute successivement 31 g (0,1 mole) du benzoate obtenu selon 5.1. et 81 g (1 mole) de formol à 37 % dans l'eau. On maintient l'agitation plusieurs heures puis on évapore l'acide acétique. On reprend le résidu d'évaporation avec de l'eau puis avec un excès d'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait le solide au dichlorométhane et le
recristallise dans un mélange dichlorométhane/éther.
pF = 157-159 C.
5.3. [Méthyl-6 [(méthyl-3 butanoyl)aminométhyl]-3 imidazo
[1,2-a]pyridinyl-2]-4 benzoate d'éthyle.
On mélange 20 ml d'isovaléronitrile et 5 g (0,016 mole) ill d'alcool préparé selon 5.2. puis ajoute goutte à goutte 4 ml d'acide sulfurique concentré et chauffe le milieu
réactionnel à 100 C jusqu'à ce que 2 phases se forment.
On traite la phase inférieure par 100 g de glace, on la dilue à l'eau ou la traite à l'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait l'amide au dichlorométhane et on le
purifie par chromatographie.
On obtient un solide blanc qui fond à 230-231 C.
Exemple 6 -
N-[[méthyl-6 [(pipéridinyl-)-4 phényl]-2 imidazo[i,2-a] pyridinyl-3] méthyl]N,3-diméthyl-butanamide.
6.1. Méthyl-6 (nitro-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a]pyridine.
On met en réaction, dans 200 mi d'éthanol à 95 %, 59,5 g (0,2 mole) de bromo-1 (nitro-4 phényl)-2 éthanone-2, 21,6 g (0,2 mole) de amino-2 méthyi-5 pyridine et 34 g de bicarbonate de sodium. On maintient l'agitation et le reflux pendant 3 heures puis on
refroidit le mélange réactionnel et on évapore l'étha-
nol sous pression réduite. On agite le résidu d'évapo-
ration dans 700 mi d'eau à 70 C pendant 3 heures, puis on filtre l'insoluble, on le lave avec 50 mi d'éthanol
puis à l'éther et on le sèche.
On obtient 43,6 g d'imidazopyridine.
pF = 237-239 C.
6.2. Méthyl-6 (nitro-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a]pyridine-3-
méthanol. Dans 700 ml d'acide acétique glacial, on mélange 50 g (0,2 mole) d'imidazopyridine obtenue selon 6.1. et mi de formol aqueux à 37 % et on porte la solution à 60 C pendant 3 heures. On évapore ensuite le solvant
sous pression réduite et on reprend le résidu d'évapora-
tion avec de l'eau, on le traite à l'ammoniaque jusqu'à
pH > 8, et on le reprend entre l'eau et le dichioro-
méthane. On sépare l'insoluble par filtration et on le lave à l'éther. On le recristallise dans un mélange de
méthanol et d'éthanol.
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On obtient 36 g (64 %) de produit.
pF = 237-238 C.
6.3. N-[[méthyl-6 (nitro-4 phényl)-2 imidazojl,2-a] pyridinyl-3]méthyl] méthyl-3 butanamide. Dans 20 ml d'isovaléronitrile contenant 2 g (0,0076 mole) d'alcool obtenu selon 6.2., on introduit goutte à
goutte sous agitation 0,8 ml d'acide sulfurique con-
centré. Puis on chauffe la suspension jusqu'à ce qu'il se forme deux phases. On élimine le liquide surnageant, on hydrolyse le reste du mélange puis on le traite par
un excès d'ammoniaque jusqu'à pH > 8. On extrait l'inso-
luble au dichlorométhane; après séchage, filtration et évaporation du solvant, on obtient 9,10 g (88 %)
d'amide secondaire.
pF = 221-22 C.
6.4. N-[[méthyl-6 (nitro-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a] pyridinyl-3]méthyl]N, 3-diméthyl-butanamide. A une suspension de 1,83 g (0,076 mole) d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile) dans 50 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne/diméthylformamide (95/5), on ajoute
une solution de 85 ml de tétrahydrofuranne/diméthyl-
formamide (95/5) contenant 7 g (0,019 mole) d'amide obtenu selon 6.3. et 2,4 ml d'iodure de méthyle. On maintient la suspension sous agitation jusqu'à 1 heure après la fin de dégagement gazeux. On détruit l'excès d'hydrure de sodium par du méthanol puis on évapore les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu solide à l'eau et au dichlorométhane. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant. On purifie le solide obtenu sur colonne de chromatographie puis par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et
de cyclohexane.
On obtient 4,7 g (65 %) de produit.
pF = 157-159 C.
6.5. N-[[méthyl-6 (amino-4 phényl)-2 imidazotl,2-a] pyridinyl-3]méthyl]N, 3-diméthyl-butanamide. Dans 100 ml d'éthanol absolu, on met en réaction 3, 5 g (0,0144 mole) d'amide obtenu selon 6.4., 3,42 g de fer en poudre et 6 g d'acide acétique. On chauffe la suspen-
sion à reflux pendant 4 heures 30 puis on la refroidit.
On chasse l'éthanol et l'acide acétique sous pression réduite, on traite le résidu avec 350 ml d'eau et on
extrait le produit au dichlorométhane. Après purifi-
cation par chromatographie, on obtient 4,4 g (87 %) de produit.
pF = 178-179 C.
6.6. N-[[méthyl-6 [(pipéridinyl-i)-4 phényl]-2 imidazo[l,2-a]
pyridinyl-3]méthyl]N,3-diméthyl-butanamide.
Dans un ballon de 250 ml, on introduit successivement 1,7 g (0,00485 mole) d'amide obtenu selon 6.5., 120 ml de toluène sec, 0,56 g (0,00243 mole) de dibromo-1,5
pentane et 0,75 g (0,0058 mole) d'éthyldiisopropyl-
amine. On chauffe le mélange au reflux pendant
13 heures puis on le concentre sous pression réduite.
On purifie directement le résidu huileux par chroma-
tographie.
On obtient une huile jaunâtre dont on prépare le chior-
hydrate dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther.
pF = 116-1180 C.
Exemple 7
N-[[méthyl-6 (diéthylamino-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a] pyridinyl-3]méthyl] N,3-diméthyl-butanamide. Dans un ballon maintenu sous argon, on dissout 1, 3 g (0,0037 mole) d'amide obtenu selon 6.5. dans 25 ml de
* méthanol contenant 0,6 g (0,0013 mole) d'acétaldéhyde.
A ce mélange, on ajoute une solution de 0,5 g (0,0079 mole) de cyanoborohydrure de sodium et de 0,55 g (0,0039) mole de chlorure de zinc dans 8 ml de méthanol. Après 1 heure de réaction, on ajoute 0,5 ml d'acide acétique et maintient l'agitation encore 2 heures à la température ambiante, puis une nuit à 50 C. On traite ensuite le mélange réactionnel avec 20 ml de soude 0,1 N et on chasse les solvants sous pression réduite.
On traite le résidu d'évaporation avec du dichloromé-
thane, on lave la phase organique à l'eau, on la
décante et on la sèche.
Après évaporation du solvant, on purifie le produit
obtenu par chromatographie.
On obtient une huile dont on fait le dichlorhydrate
dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther.
pF = 158-160%C.
Le tableau suivant illustre les structures et propriétés
physiques de quelques composés selon l'invention.
Tableau
y-'N -
R1--NN
n) R, 1 CF3 CH3 H iC4H9 212-213 00 4 CF3 SCH3 CH3 iC4H9 180-182 00 NO2 CH3 H iC4H9 239-241 00 6 NH2 CH3 H iC4H9 245-247 DO 7 CH3 CF3 H iC4Hg 200- 202 D0
4 4
C8 CH3 CH3 iC4Hg 129-130 D
3O CH3H CH
9 CH3 C2C2H5 H iC4H9 230-231 00 CH3 No CH3 iC4H9 116-118 00 Composé Y X R1 R 2 pF Sel ou base (*) _____i____ -i i____ base (*)
Tableau
(*) 0O0: base
: chlorhydrate.
di-10: dichlorhydrate.
(suite) Composé Y X R R pF Sel ou
R1 R2
base (*) il11 CH3 N 0 CH3 iC4H9 137,5-138 00 12 CH3 N(C 2H5)2 CH3 iC4H9 158-160 di-10 13 CH3 NHC2H5 CH3 iC4H9 173-174 00 14 CH3 N 0 CH3 iC4H9 153154 di-10 NHCH3 CH3 H iC4H 252-254 00 16 CHN(3CH) iC4H9 16 N(CH 3)2 CH3 H iC4H9 173-175 Do Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt
comme substances actives de médicaments.
Antagonisme vis-à-vis des convulsions cloniques induites par
le Cardiazol chez la souris.
L'essai est inspiré du protocole décrit par Goodman et al., 3. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Les souris reçoivent les
produits à tester, ou le solvant seul, par voie intrapérito-
néale 30 minutes avant l'injection de 35 mg/kg de Cardiazol par voie intraveineuse. Les animaux sont ensuite observés pendant une heure et, pour chaque lot, le pourcentage de souris présentant des convulsions cloniques est noté (100 % de convulsions cloniques et 10 à 20 % de convulsions
toniques chez les animaux de contrôle).
Pour chaque dose, on calcule le pourcentage de protection
par rapport aux animaux de contrôle, ce qui permet de déter-
miner graphiquement la DA50, dose qui protège 50 % des
animaux vis-à-vis des effets convulsivants du Cardiazol .
Les DA50 des composés de l'invention vont de 0,2 à plus de
mg/kg.
Action sur l'électrocorticogramme du rat curarisé ventilé.
L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déter-
minée par l'observation de leur action sur l'électrocortico-
gramme du rat selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol.,10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2,
-265 (1983).
Les produits à étudier ont été administrés par voie intra-
péritonéale aux doses croissantes de 0,1 à 100 mg/kg.
Ils induisent des tracés de sommeil à partir de doses allant
de 0,2 à plus de 100 mg/kg.
Les essais ci-dessus montrent que les composés de l'inven-
tion possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques, anticonvulsivantes, analgésiques, et anti-ulcères. Les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiété, des troubles du sommeil et autres
affections neurologiques et psychiatriques, pour le traite-
ment des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en
gériatrie, pour le traitement des absences dues à des trauma-
tismes crâniens et pour le traitement des encéphalopathies métaboliques ainsi que pour le traitement de la douleur, des
algies diverses et des ulcères de stress.
Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables,
etc, en association avec tout excipient approprié.
La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 100 mg.
Claims (5)
1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I)
y, N-
R N (I)
R o R2 dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C3, un groupe méthylthio, un groupe trifluorométhyle, un groupe carboxy éventuellement estérifié (de formule COOR dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-C6), un groupe cyano, un groupe aminocarbonyle éventuellement mono- ou di-alkylé (de formule CONR3R4 dans laquelle R3 et R4, indépendamment l'un et l'autre, représentent chacun l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4 ou représentent ensemble une chaîne de formule (CH2)2-Z-(CH2)2 dans laquelle Z représente une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule CH2, NH ou N(alkyle en C1-C4)), un groupe alkylamino (de formule NHR5 dans laquelle R5 représente un alkyle en C2-C6) ou dialkylamino (de formule NR6R7 dans laquelle R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un alkyle en C2-C6 ou représentent ensemble une chaîne de formule (CH2)2-Z- (CH2)2 dans laquelle Z représente une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule CH2, NH ou N(alkyle en C1-C4)), Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe carboxy éventuellement esterifié (de formule COOR8 dans laquelle R8 représente l'hydrogène ou un alkyle en C1- C6), un groupe cyano, un groupe aminocarbonyle éventuellement mono- ou di- alkylé (de formule CONRgRlO dans laquelle R9 et R10, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4), ou un groupe amino éventuellement mono- ou dialkylé (de formule NRilR12 dans laquelle Rll et R12, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun l'hydrogène ou un alkyle en C1 -C4), R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe benzyle, et R2 représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cyclohexyle, trichlorométhyle, propène-1 yle, allyle, phényle, chloro-4 phényle ou benzyle, ou bien encore, R1 et R2 représentent ensemble une chaîne aliphatique en
C3-C5,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle C1-C3 ou méthylthio et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, ainsi que ses sels d'addition à des acides acceptables en
pharmacologie.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule (I), R1 représente un atome d'hydrogène
ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe iso-
butyle.
3. Procédé de préparation d'un composé tel que spécifié dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amino-2 pyridine de formule (II) j/2NH2 (il) y3 avec une bromo-2 éthanone de formule (III) Er X (III) BrOx (X et Y étant tels que définis dans la revendication 1), à chaud dans un solvant protique, en présence d'une base ou non, puis on soumet le composé obtenu, de formule (IV) y (Iv) à une hydroxyméthylation à l'aide de formaldéhyde dans un solvant de type acide carboxylique, puis on fait réagir le composé obtenu, de formule (V) y (v) HO avec un nitrile de formule R2CN (R2 étant tel que défini dans la revendication 1), en milieu acide entre 0 et
150 C,
et, si on le désire, on soumet le composé obtenu, de formule (Ia) y (Ia)
O R2
à une alkylation à l'aide d'un halogénure d'alkyle Rl-hal (R1 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe benzyle)
et d'un hydrure alcalin.
4. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en un compo-
sé selon la revendication 1.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle
contient un composé selon la revendication 1, en associa-
tion avec un excipient approprié.
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Patent Citations (1)
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