JPS62145080A - Ｎ−（ピロ−ル−１−イル）ピリジンアミン類およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、記憶力増強に有用な 〔式中、ＲはＨ１低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低
級アルカノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル
、−（！Ｈ（ＯＨ）Ｒ’、−０（ＯＨ）Ｒ’Ｒ’または
−ＣＨ２０Ｒ“（以上において　Ｒ／はＨ１低級アルキ
ル、アリール低級アルキルまたはアリールであシ、そし
てＲ／／　　は低級アルキルである）であ’）ｔＲｌは
Ｈ１低級アルキル、アリール低級アルキル、フェニル、
ニトロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチル
フェニル、アばノフェニル、低級アルカノイルアミノフ
ェニル、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、低級ア
ルキルアミノカルボニル、アリール低級アルキルアミン
カルボニル、アリ−ルアばノカルボニル、アルカノイル
、アリール低級アルカノイル、アロイル、アルケノイル
またはアルキノイルであシ；そしてＲ２はＨ、ＮＯ２、
ＩＪＨ２、ハロゲン、低級アルカノイルアミノ、アリー
ル低級アルカノイルアミノ、アロイルアばノまたは低級
アルキルであるかまたはＲ２は全体として、２．３また
は４個のハロゲン原子の組合せである〕 で示される新規化合物；またはそれらの薬学的に許容し
得る酸付加塩、それらの合成方法、記憶力増強効果のあ
る量のかかる化合物よシ成る薬学的組成物および記憶力
増強の必要な患者Ｋかかる化合物を投与することよシ成
る前記患者の治療方法に関する。

特許請求の範囲を含む明細書全体にわたって、所与の化
学式または化学名は、そのような異性体が存在する場合
には立体、光学および幾何異性体のすべて、およびそれ
らの薬学的に許容し得る酸付加塩、およびそれらの溶媒
化物例えば水和物を包含するものとする。

特許請求の範囲を含む明細書全体にわたって、次の用語
法についての一般的取極を適用するものとする。

特段の記載または示唆がなければ、低級アルキルという
用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル基を表わす。

かかる低級アルキルとしては例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イン−ブチ
ル、５ｅａ−ブチル、ｔ−ブチル、および直鎮状および
分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルなどが挙げられる。

特段の記載または示唆がなければ、低級アルコキシとい
う用語は、１〜６例の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状アルコキシ基を表わす。かかる低級アルコキシと
しては例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イン−ブトキシ、θθ
Ｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび直鎮状および分枝鎖
状ペントキシおよびヘキソキシなどが挙げられる。

特段の記載または示役がなければ、ハロゲンという用語
はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとす
る。

特段の記載または示唆がなければ、アリールという用語
は、谷々独立的に低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、ＯＦ’５　、ＮＯ２またはＯＮである０、１．２
または３個の置換弁を有するフェニル基を意味するもの
とする。

特段の記載または示唆がなければ、アリールという用語
は１〜２０個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味
するものとし、アルケニルという用語は１個またはそれ
以上の炭素−炭素二重結合を有する１〜２０個の炭素原
子を有する炭化水素基を意味するものとし、そしてアル
キニルという用語は１個またはそれ以上の炭素−炭素三
重結合を有する１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素
基を意味するものとする。

低級アルカン酸という用語はカルボキシル基が水素また
は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基に結合したカ
ルボン酸を意味するものとする。

低級アルカノイルという用語は、低級アルカン酸のカル
ボキシル基から水酸基を除いて得られる基を意味するも
のとし、従ってそれは例えばホルミル、アセチルなどヲ
含ム。

アリール低級アルカノイルという用語はアリール置換弁
を有する低級アルカノイル基を意味するものとし、また
低級アルカノイルおよびアリールは前記定義どおシのそ
れぞれの意味を有する。

アロイルという用語はアリールカルボニルを意味するも
のとし、その−例はベンゾイルである。

アリール低級アルキルという用語はアリールで置換され
た低級アルキル基を意味するものとし、また低級アルキ
ルおよびアリールは前記定義とおシのそれぞれの意味を
表わす。

アルカノイル、アルケノイルおよびアルキノイルという
用語はそれぞれアルカン酸、アルケン酸およびアルキン
酸から水酸基を除いて得られる基を意味するものとする
。従って、例えば、リノール酸に由来するリルイル基は
前記定義に係る用語アルケノイルの一例である。

アシルという用語は前記定義に係る低級アルカノイルま
たはアリール低級アルカノイルを意味するものとする。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、後述する工程の１つまた
はそれ以上に従うことによシまたはそれらを組合せるこ
とによシ合成できるが、示された順序に必ずしも従う必
要はない。合成工程の説明全体にわたシ、Ｒ１Ｒ１、Ｒ
２、ｒｌおよびｒ２の定義は特段の記載または示唆かな
ければ前述のとお）であ夛、また以下において現われる
Ｒ３−Ｒ１４は特段の記載または示唆がなければそれぞ
れ最初に出てきたところで定義された意味を有するもの
とする。

工程　Ａ 式（ＩＩ）（式中、Ｒ５はＨ１低級アルキル、ハロヶ゛
ンまたはシアノであ多、またＲ４はＨ１低級アルキルま
たはフェニルである〕で示される化合物を式（■）（式
中、Ｘは塩素またはフッ素であり、そしてＲ５はＨ、Ｎ
Ｏ２、ハロゲンまたは低級アルキルである）で示される
化合物と反応させて式（ＩＶ）で示される化合物とする
。

前記反応は典型的にはエーテル系溶媒例えばビス（２−
メトキシエチル）エーテル、ジエチルエーテル、ジメト
キシエーテノペジオキサンまたはテトラヒドロフラン、
または極性非プロトン溶媒例えはりメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド
またはジメチルスルホキシド中、約２０℃〜１５０℃の
温度で行われる。

工程　Ｂ 工程Ａの別法として、Ｒ３がＨまたは低級アルキルであ
る場合には、化合物■は式（至）で示される化合物を式
（■）で示される化合物と反応させることによυ得るこ
とができる。

Ｅ２ （Ｖ　）　　　　　　　（■） 前記反応は典型的にはアルカン酸例えは氷酢酸、プロパ
ン酸または蟻酸巾約８０〜１２０℃のｆＪＡ度で行われ
る。

工程　Ｃ 式ＩＶ　（ａ）で示される化合物を強塩基例えは水素化
ナトリウムをジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドなどの溶媒中で用いて約０゜〜５°の温度で処
理して■ａで示されるアニオンとし、これを式Ｒ６−Ｘ
　（式中Ｒ６は低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ルであ夛、またＸはＯｔ　、　ＢｒまたはＩである）で
示される低級アルキルまたはアリール低級アルキルハラ
イドと約０゜〜２５°の温度で反応させる。

（ｆＶａ）　　　　　　　　　　（■〕工程　Ｄ 工程Ｃにおける如く製造された■ａで示されるアニオン
を弐Ｆ（入（式中Ｙはニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チルである）で示されるフルオロ−ニトロベンゼン、シ
アノ−フルオロベンゼンまたはフルオロ−トリフルオロ
メチルベンゼンと反応させて下記の式（■）で示される
化合物とする。

（■） 前記反応は典型的には、適当な溶媒例えばジメチルホル
ムアミドまたはジメチルスルホキシド巾約０°〜１２０
°の温度で行われる。

工程　Ｅ 化合物ＩＶａを式Ｒ７Ｎ０Ｏ（式中Ｒ７は低級アルキル
、アリール低級アルキルまたはアリールである）で示さ
れる低級アルキルインシアネート、アリール低級アルキ
ルイソシアネートまたはアリールイソシアネートと反応
させて式（ＩＸ）で示され（ＩＸ） 前記反応は典型的には適当な溶媒例えば芳香族炭化水素
（ベンゼン、トルエンなど）巾約６０〜６０℃の温度で
行われる。

工程　Ｆ 化合物ＩＶａを式ａｔ−ｃｏ−ｏＲ７で示される低級ア
ルキルクロロホルメート、アリール低級アルキルクロロ
ホルメートまたはアリールクロロホルメートと反応させ
て弐■で示される化合物とする。

前記反応は典型的には適当な溶媒例えばジクロロメタン
巾約２０〜５０℃の温度で行われる。

工程　Ｇ 化合物ＩＶａを式（ＸＩ）　Ｃ式中Ｒ８はアルキル、ア
リール低級アルキル、アリール、アルケニルまたはアル
キニルである〕で示されるアルカノイルクロライド、ア
リール低級アルカノイルクロライド、アロイルクロライ
ド、アルケノイルクロライドまたはアルキノイルクロラ
イドと反応させて式ＣＭ）で示される化合物とする。

前記反応は典型的には適当な溶媒例えはジクロロメタン
中２０〜５０℃の温度で行われる。

化合物ＲｇＯＯＯ４が商業的に入手できない場合には、
それは相当するカルボンＨＲ８ｃｏｏｎとナオニルクロ
ライドから適当な溶媒中、例えはベンゼン中還流温度で
製造される。

工程　Ｈ 工程ＡまたはＢの別法として、式（ｆｉｂ）Ｃ式中Ｒ９
は低級アルキルである）で示される化合物は、化合物■
ａを強塩基例えば水素化ナトリウムと反応させ、次にそ
の生成物を式（Ｒ９）２８０４で示されるジ低級アルキ
ルサルフェートと反応させることＫよシ製造できる。

（■ｂ、） 前記第１工程は典型的には適洛な媒質例えばジメチルホ
ルムアミド中氷温で行われる。第１工程完了後、第２工
程は（Ｒ９）２８０４の適当な溶媒例えばジメチルホル
ムアミド中の溶液をＭ１工程から得られる混合物に添加
し、そして得られた混合物を約２ｏ〜５０’Ｃの温度で
攪拌することによシ行われる。

工程　工 前記工程の別法として、式（Ｘｌｌｌ）Ｃ式中Ｒ１ｏは
一低級アルキル、アリール低級アルキル、アリール、低
級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、アルカノイル、ア
リール低級アルカノイルまたはアロイルである）で示さ
れる化合物は式（ＸＩＶ）で示される化合物をＮ−クロ
ロスクシンイミド（ＮＣ！Ｓ）と反応させることＫよシ
製造することができる。

（ＸＩＶ）　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ［Ｉ）前
記塩素化は典型的には、適当な溶媒例えばテトラヒドロ
フラン巾約２０〜６０℃の温度で行われる。

工程　Ｊ この明細ｖＫ記載の反応工程の１つまたはそれ以上を用
いることＫよって製造される、式（ＸＶ）（式中Ｒ１は
低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アルカノイ
ル、アルケノイル、アルキノイル、アリール低級アルカ
ノイルまたはアロイルであシ、そしてＲ２はＨ，Ｎｏ２
．ハロゲンマたは低級アルキルであるかまたはＲ２は全
体として２．６または４個のハロゲン原子の組合せであ
り）で示される化合物を、オキシ塩化燐およびジノチル
ホルムアミドと反応きせて式（ＸＷ）で示される化合物
とする。

（ＸＶ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ｘＶｌ）
前記反応は典型的には適当な溶媒例えば１．２−ジクロ
ロエタン巾約７０〜８５℃の温度で行われる。

工程　Ｋ 式（ＸＶａ）　Ｃ式中、Ｒ１は低級アルキル、低級アル
コキシカルボニル、アルカノイル、アルケノイル、アル
キノイル、アリール低級アルカノイルまたはアロイルで
あシ、そしてＲ１１はＨ、ＮＯ２、ハロゲンまたは低級
アルキルである）で示される化合物を式Ｒ７０００ｔで
示される低級アルカノイルクロライド、アリール低級ア
ルカノイルクロライドまたはアロイルクロライドと、塩
化亜鉛の存在下に反応させて式（ＸＭ［）で示される化
合物とする。

（ＸＶａ）　　　　　　　　　　　（ＸＶＩＩ）前記反
応は典型的には、適当な溶媒例えばジクロロエタン巾約
２０〜６０℃の温度で行われる。

工程　Ｌ 下記式ＸＷＣ式中、Ｒ′は既に定義したとおシ、水素、
低級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリールで
あシ、そしてＲ１２はＨ１ハロゲン、または低級アルキ
ルである〕で示される化合物をＮａＢＨ４またはＬｉＡ
ｔＨ４で還元して下記式ＸＤ（で示される化合物とする
。

（潤）、　　　　　　　　　　　（ＸＩＸ）　　。

ＮａＢＨ４を用いた場合、前記還元は典型的には低級脂
肪族アルコール例えばインプロパツールまたはエタノー
ル巾約０〜３０℃の温度で行われ、次いでその反応混合
物に水を添加する。ＬｉＡｔＨＪを用いた場合には、前
記還元は典型的にはエーテル系溶媒例えばテトラヒドロ
フランまたはエーテル巾約０〜３０℃の温度で行われ、
次いでその反応混合物に水を添加する。

工程　Ｍ 化合物潤を式Ｒ’ＭｇＢｒ　（式中Ｒ“は既に定義した
とおジ低級アルキルである）で示されるグリニヤール試
薬と反応させ、次いでその生成物を加水分解して下記式
（ＸＸ）で示される化合物とする。

Ｈ 工程　Ｎ この明細ｔｉｃ記載の反応工程の１つまたはそれ以上を
用いることによって製造される、式（ＸＸ［）（式中、
Ｒ１は■、低級アルキル、アリール低級アルキル、フェ
ニル、シアノフェ手ル、トリフルオロメチルフェニル、
低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
、低級アルキルアミノカルボニル、アリール低級アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アル
カノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル、アル
ケノイルまたはアルキノイルである）で示される化合物
を水素ガスおよび適当な触媒例えば炭素担持パラジウム
で接触水素添加して式（ＸｘＩｌ）で示される化合物と
する。

ＣＸＭ）　　　　　　　　　　　　（訪）前記水素添加
は、典型的には適当な溶媒例えばＩ￥１−酸エチル、イ
ンプロパツール、エタノールまたはメタノール中周囲温
度で行われる。

工程　Ｏ 前記工程の別法として、化合物ＩＶａは化合物Ｘを加水
分解することにより製造することができる（言うまでも
ないが、工程００目的は工程Ｆの出発化合物を再取得す
べく前記工程Ｆの逆反応を行わせることではない〕。前
記工程Ｏは例えば式■ａ中のＲ３を水素から２−クロロ
に変える目的に有用であシ得る。すなわち、この目的に
は、直接化合物■ａに対しＮ−クロロスクシンイミド反
応を行うかわりに、工程Ｆｉ用いることによりまず式■
ａ中のアミン水素をエトキシカルボニルに変え、次いで
工程工を用いることによシビロール環の２−位に塩素を
導入し、次に工程０を用いることにより生成物を加水分
解することができる。　　　゛ 同様にして、工程０は、工程Ｋによシ基−ｃｏＲ７をそ
してＲ１が水素の場合は工程Ｊによシ基ＣＨＯをビロー
ル環に導入するのＫも有用であシ得る。

（Ｘｌ＋Ｈ２Ｏ−一一峠（Ｒ１’ａ） 前記加水分解は典型的には、化合物Ｘ、アルカリ例えば
ＮａＯＨおよび適当な媒質例えばエタノールと水よシ成
る混合物を約７０〜１００℃の温度で攪拌することによ
り行われる。

工程　Ｐ 式（ＸＸＩ［ａ）Ｃ式中、Ｒ１ハ低級７　ル＃　ル、ア
リール低級アルキル、フェニル、ニトロフェニル、シア
ノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、低級アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、低級アル
キルアミンカルボニル、アリール低級アルキルアミノカ
ルボニル、アリ−ルアばノカルボ二ル、アルカノイル、
アリール低級アルカノイル、アロイル、アルケノイルま
たはアルキノイルである）で示される化合物をフェニル
ホルメートと反応させて式（ＸＸＩ）で示される化合物
とする。

（ＸＸｍａ　）　　　　　　　　　　　（ＸＸｍ　）典
型的には前記反応は化合物ＸＸｆｌａの過剰フェニルホ
ルメート中の溶液を約２０〜５０℃の温度で攪拌するこ
とによシ行われる。

工程　Ｑ 化合物ＸＸ［［ａ　（式中Ｒ１は低級アルキル、アリー
ル低級フルキル、フェニル、ニトロフェニル、シアノフ
ェニル、トリフルオロメチルフェニル、低級アルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、　低級アルキ
ルアミンカルボニル、アリール低級アルキルアミンカル
ボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノイル、ア
リール低級アルカノイル、アロイル、アルケノイルまた
はアルキノイルである）を式Ｒ７ｃｏｃｔで示されるア
シルクロライドと反応させて式Ｘｘ■で示される化合物
とする。

（ＸＸＩＶ） 前記反応は典型的には適当な溶媒例えばジクロコメタン
中トリエチルアミンの存在下に約０〜２５℃の温度で行
われる。

工程　Ｒ 前記工程の別法として、式（ＸＸＶ）　Ｃ式中ＲはＨま
たは低級アルキルであシ、そしてＲ１は低級アルキル、
アリール低級アルキル、フェニル、ニトロフェニルまた
はトリフルオロメチルフェニルである）で示される化合
物は弐■Ｃで示される化合物を式Ｒｊ５Ｌｉで示される
低級アルキルリチウムと反応させることによシ製造する
ことができる。

（ＩＶｃ）　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＶ）前記
反応は通常、適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン巾約
−１０℃〜６０℃の温度で行われる。

工程　Ｂ 下記式（ＸＤ＜ａ）で示される化合物を強塩基例えば水
素化ナトリウムと反応させ、そして得られるアルコキシ
ドアニオンを式Ｒ”Ｘで示される低級アルキルハライド
と反応させて下記式（ＸＸＭ）で示されるエーテルとす
る。前記２工程法は実質的に前記工程Ｈと同様にして行
われる。

（Ｘ］Ｘａ）　　　　　　　　　　　　（ＸＸ■）工程
　Ｔ 下記式（ＸＸ■）（式中ｍは２．６または４であシ、各
２はピリジン環の２．６．５または６−位に存在するＰ
　、　ＯＬ　、　Ｂｒまたは工を独豆的に表わし、そし
てＲ１４はＨ１低級アルキルまたは００２０２Ｈ５であ
る）で示される化合物は式（Ｘ潤）で示される化合物を
ＮａＨなどの強塩基と反応させ、次いで得られ′るアニ
オンを下記式（ＸＸＩＸ）で示される化合物と反応させ
ることによシ製造される。

（Ｘ潤）　、　　　　　　　　　　　　　（Ｘ■）前記
アニオン形成は典型的には適当な溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド巾約０〜１５℃の温度で行われる。第１工程
完了後、第２工程は典型的には、化合物（ＸＸＩＸ）の
適当な溶媒例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フランまたはその混合液中の溶液を第１工程から得られ
た混合物に添加しそして得られる混合物を約０〜２５℃
で撹拌することによシ行われる。工程Ｔは、ある徨の基
例えばホルミル、ハロゲン、低級アルキルがビロール環
に存在する場合にも有効である。

工程　Ｕ 工程Ｎに記載されたものと実質的に同じ水素添加法を下
記式ＸｘＸで示される化合物を水素添加して下記式ＸＸ
ＸＩで示される化合物とするのに用いることができる。

（ＸＸＸ）　　　　　　　　　　　　（ＸＸＸＩ）工程
　■ 工程Ｐに記載されたものと実質的に同じ反応法を化合物
ＸＸＸＩを下記式ＸＸＸ１［で示される化合物に敦える
のに用いることができる。

（ＸＸＸｉｌ） 工程　Ｗ 工程Ｑに記載されたものと実質的に同じ反応法を化合物
ＸＸＸ［を下記式ｘｘｘｍで示される化合物に変えるの
に用いることができる。

本発明の式！で示されるＮ−（ビロール−１−イル）ピ
リジンアミン化合物はコリン作動性機能の低下による特
徴付けられる様々な記憶機能障害例えばアルツノ・イメ
ル病の治療に有用である。

コリン作動性アゴニストは亜鉛イオンの存在下では（’
Ｈ）−ＱＮＢ　（キヌクリジニルベンジンート）結合部
位に対する親和性が増大することが判明している。すな
わち、亜鉛の存在下における化合物による（３Ｈ）−Ｑ
、ＮＢの置換増大はコリン作動性アゴニスト活性の尺度
となシ、従ってフルッハイメル病の治療に有用となろう
。

Ｃ５Ｈ〕−ＱＮＢｍｔ換検定 亜鉛イオンの存在下および非存在下において（：　’５
Ｒ）−ＱＮＢ　ｔ−置換する能力を、Ｏ，Ｐ、Ｓｍ１ｔ
ｈおよびＦ＊Ｐ、Ｈｕｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ’
ｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２．３７７（１９８
５）の方法により　１１１１１足した。

ルー４−ビリジシアばン ピロカルビン　　　　ｓ、５ｏｘ１ｏ−６１，７２Ｘ１
０−’　　　　３．４（参考化合物〕 この有用性は、暗所回避検定におけるこれら化合物の、
コリン作動性記憶欠乏を回復する能力によシ更に実証さ
れる。この検定法では一般にそれらは既知の化合物よシ
も広い投与量範囲にわたって保性があるが、このことは
卓越した治療上の利点である。

暗所回避検定 この検定法では、不快刺激を２４時間記憶するマウスの
能力を試験する。暗室を含む部屋にマウスを入れ、強烈
な白熱光でそのマウスを暗所においたて、その暗所では
床の金属板を通して電気ショックを与える。動物を試験
装置から取シ出し、そして２４時間後に電気ショック記
憶能を試験する。

記憶障害を起こすことの知られている抗コリン作働剤で
あるスコポラミンを動物を試験室に最初に入れる前に投
与しておくと、動物は２４時間後試験室に入れた後間も
なく暗室に再入室する。このスコポラミンの効果は活性
供試化合物によってブロックされ、その結果暗室に再入
室するまでの時間間隔が増大する。

活性化合物についての結果はスコポラミンの効果がブロ
ックされた（試験室に入れた時漬から暗室に再入室する
までの時間間隔の増加として現われる）動物群の％とじ
て表現する。

メチル−４−ビリジシアばン シアばン ピロカルビン（参考化合物）　　　５　　　　　２３更
に、本発明の化合物の一部は、抗抑うつ活性を示し、そ
してその活性はアルツノ・イマー病に罹患した患者に特
に有効である。更に、本発明の化合物は一般的に、タフ
リンやフイゾスチグばンなど既知化合物よりも毒性が低
くそれらを治療的によシ受入れやすいものとしている。

有効量の本発明化合物は、様々な方法により、例えばカ
プセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶液の形で非経
腸的に、また場合によっては滅菌溶液の形で静脈内的に
患者に投与することができる。遊離塩基最終生成物はそ
れら自体で有効ではあるが、安定化、結晶化の便宜、溶
解度の増大などの目的から薬学的に許容し得る酸付加塩
として処方し投与してもよい。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩の調製に有用な酸
としては例えは無機酸例えは塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、燐酸および過塩素酸および有機酸例えば酒石酸、
クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸お
よびシュウ酸などが挙げられる。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または可食
性担体と共に経口投与してもよく、あるいはそれらをゼ
ラチンカプセルに封入してもよく、あるいはそれらを錠
剤に圧縮してもよい。経口投与による治療に対しては、
本発明の活性化合物は賦形剤と共に配合し、そして錠剤
、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ
、ウェーハ、チューインガムなどの形で用いてもよい。

これらの製剤は、少くとも０．５％の活性化合物を含む
べきであるが、個々の剤形に応じて変えてもよく、そし
て好都合にはユニットの重量の４％〜約７０％であって
よい。

かかる組成物中の活性化合物の計は、適当な投与量が得
られるような量とする。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は経ロ投与蓋二ニット剤形が１．ＯＯ〜５００
ｘｙの活性化合物を含むように調製される。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチナトハ次の成分を含
んでいてもよい：結合剤例えは微結晶セルロース、トラ
ガカントゴムまたはゼラチン；および賦形剤例えばスタ
ーチまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、プリ
モゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチなど；潤
滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテッ
クス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）　；滑剤例えばコロイド状二
酸化ケイ素；また甘味剤例えばシュークロースまたはサ
ッカリンを添加してもよく、あるいは香味剤例えばヘハ
ーハント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料を添
加し【もよい。投与量ユニット剤形がカプセルの場合、
それは前述のタイプの材料のほかに、液体担体例えは脂
肪油を含んでいてもよい。その他の投与債ユニット剤形
はその投与量ユニットの物理的形態を修飾するその他の
様々な材料を例えばコーティングとして含有していても
よい。従って錠剤や丸剤にはシュガー、シェラツク、ま
たは腸溶ｔ＋　ｆｉ　剤（’）コーティングを施しても
よい。シロップは活性化合物のほかに甘味剤としてのシ
ュークロースおよびある釉の保存剤、色紫、着色剤およ
び香味剤を含んでいてもよい。これら様々な組成物の調
製に用いられる材料は薬学的に純粋で、かつ使用量では
無毒性であるべきである。

非経腸投与による治療には、本発廚の活性化合物は溶液
または１Ｍ濁液に配合してもよい。これらの製剤は少く
とも０．１％の活性化合物を含むべきであるが、個々の
剤形に応じて変えてもよく、そして好都合にはユニット
の重量の４％〜約７０％であってよい。かかる組成物中
の活性化合物の童は適当な投与蓋か得られるような童と
する。本発明による好ましい組成物および製剤は非経腸
投与量ユニットが０．５〜１００ｍ９の活性化合物を含
むように調製される。

溶液または懸濁液は次の成分を當んでいてもよい：滅菌
希釈剤例えば注射用水、食塩水溶液、固定化油、ポリエ
チレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール
オたはその他の合成溶媒；抗細菌剤例えトまベンジルア
ルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤例えばアスコ
ルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート形成剤例
工ばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例えば酢酸塩、ク
エン酸塩または燐酸塩および張度調整剤例えば塩化ナト
リウムまたはデキストロース。非経腸用製剤は、使捨て
シリンジまたはガラスやプラスチック製の多数回投与量
バイアル内に封入されていてもよい。

本発明の化合物例としては次のものが挙げられる： Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミ
ン； Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−６−
二トロー４−ピリジンアミン；３−ニトロ−Ｎ−（ＩＨ
−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン； Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−（１ｇ−ピロール−１−
イル）−Ｎ′−メチル尿素；Ｎ−（４−ピリジニル）−
Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）カルバミン酸エチル
エステル；Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−（１ｇ−ピロ
ール−１−イル）プロパンアミド； Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−
イル）リルアミド； ６．４−ジメトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−（
Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル−アセトアミド
； Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）″Ｎ−
（４−ピリジニル）　−３，４−ジメトキシフェニルア
セトアミド： Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−４−
ピリジンアミン： Ｎ−エチル−ｕ−（１ａ−ピロール−１−イル）−４−
ピリジンアミン； Ｎ−（２−クロロ−１■−ピロール−１−イル）−Ｎ−
メチル−４−ヒ’）　’；ンアミン；Ｎ−（２−クロロ
−１Ｈ−ピロール−１−イＡ／　）　−Ｎ　−（４−ヒ
’）　’；ニル）カルバミン酸エチルエステル； Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−
エチル−４−ヒＩＪ　’、；ンアミン；１−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミンコピロ
ール−３−カルボキサルデヒｒ； １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）〕〕アミノ
ピロールー３−カルボキサルデヒＶ１−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（４−ピリジニル）〕〕アミノピロールー２−カル
ボキサルデヒドα−メチル−１−［（Ｎ−（４−ピリジ
ニル）−Ｎ−メチル〕アミノ〕−１Ｒ−ピロール−２−
メタノール； Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−
ピリジンアミン： ４−［：Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）アミノコ−
３−ピリジンアミン： ４−〔Ｎ−メチル−ｎ−（１ａ−ピロール−１−イル）
アミノコ−３−ピリジンアミン；Ｎ−［，３−Ｃ４−１
：［Ｎ−メチル−ＮＬ（ＩＨ−ピロール−１−イル））
７ミノ〕〕ヒリシニル〕−ホルムアミド： ２−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｉｇ−ピロー
ル−１−イル）　−４−ヒＩＪ　ｒシアミン；Ｎ−（２
−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（４−ピ
リジル）−リルアミト′；Ｎ−プロピル−Ｎ−（ＩＨ−
ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン； α−エチル−１−［ＣＮ−（４−ピリジニル）−Ｎ−メ
チル〕アミノ〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール； α−プロピル−１−［［Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−
メチル］アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−メタノール： Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−
１−イル）　−４−ヒＩ）　）シアミン：Ｎ−フェニル
メチル−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−４−ピリ
ジンアミン； １−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）〕〕アミノ
ピロールー２−カルボキサルデヒド１−〔Ｎ−エチル−
Ｎ−（４−ピリジニル）〕〕アミノピロールー５−カル
ボキサルデヒド′１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４ニピリジ
ニル）〕〕アミン〕−１Ｈ−ピロールー２−メタノール
Ｎ−（２−メトキシメチル−１Ｈ−ピロール−１−１ル
）−Ｎ−メチル−ａ−ピリ）シアミノ；および Ｎ−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）　−
Ｎ　−（２，５，５，６−テトラクロロ−４−ピリジニ
ル）カルバミン酸エチルエステル。

実施例　１ Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミ
ン ４−クロロピリジン（１５Ｆ）とＮ−アミノピロール（
１ｓｔ）のジグライム２２５−中の溶液を１５０℃で１
時間攪拌後冷却し、水で希釈しそして炭酸ナトリウムで
塩基性化した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、そし
てその有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過しそして蒸発させて油状物を得た。仁の油状物をシリ
カケ゛ルおよび酢酸エチルを用いた高速液体クロマトグ
ラフィ（以下ＨＩ’ｌＪＯと記す）により精製して１２
ｆの固体、ｍｐ１５０℃を得た。５Ｆの固体をベンゼン
から２回再結晶して２，８ｖの結晶、ｍｐ１５３〜１５
４℃を得た。

元素分析値（Ｃ９）Ｔ９Ｎ３として） 計算値：６７．９０条　５．７０チ　２６．４０％実測
値：　６７５３チ　５．８１チ　２６．１８％実施例　
２ Ｎ−メチル−Ｎ−（１ｕ−ピロール−１−イル）−３−
二トロー４−ピリジンアミン塩酸塩１Ｊ−メチルアミノ
ピロール（８，ＥＨ’）と４−クロロ−３−二トロピリ
ジン（１４，ｓｒ）のジメチルホルムアミド２００ｔｎ
ｌ中の溶液を周囲温度で１７時間攪拌した。

次にその反応混合物を水性重炭酸す）　ＩＪウム溶液に
添加し、そしてジエチルエーテルで抽出した（２回）。

合一した有機物を水洗しく３回）そして乾燥した（飽和
塩化ナトリウム溶液、無水硫酸マグネシウム）。これを
濃縮して１９．４　ｆの固体を得た。これをヘキサンで
磨砕して１５．６２の固体１ｍｐ９１〜９９℃を得た。

この物質゛の一部（ｓ、ｏｆ）をエーテル性塩酸を介し
てその塩酸塩に変えて５．６１の固体を得た。

ｍｐ：１６５℃で暗色化を開始。２３４〜２３８℃。　
これをインプロパツール：メタノール（３：１）から２
回再結晶し五４２の固体を得た。ｍｐ：２１ｆ’１℃で
暗色化を開始。２３５〜２３６℃（分解）。

元素分析値（Ｃ１ｔｐＨ１ｏＮａＯ２−ａｃｔとして）
ＯＦＩ　　　　　　　　　Ｎ 計算値：４７．１６チ　４．６５％　２２．００チ実測
値：４７．０７％　４．１９％　２２．０９チ実施例　
６ ３−ニドクーＮ−（１ａ−ピロール−１−イル）−４−
ピリジ／アミン塩酸塩 ２、Ｓ−：）メトキシテトラヒドロフラン（５，８ｆ　
’）の氷酢酸１０〇−中の溶液を油浴中で１１０℃に加
熱した。これに、４−ヒＶラジノー５−ニトロピリジン
（５，６Ｆの氷酢酸３０〇−中）の溶液を徐々に添加し
た。その溶液を更に０．５時間加熱した。

次にその混合物を濃縮して得た固体を水性Ｎａ２００３
にとった。これをエチルエーテルで抽出したく３回）。

その有機物を水洗しく１回）そして乾燥した（飽和塩化
ナトリウム溶液、無水Ｒｅナトリウム）。次いでこれを
濃縮して固体を得た。

そのピロール化合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（
エーテル／ヘキサン）により精製して５．１Ｆの固体、
ｍｐ１３８〜１４３℃を得た。これをエチルエーテル中
で塩酸塩に変えてＡｌｆの固体、ｍｐ２２８〜２３２℃
（分解）を得た。これをイソプロパ９ノール：メタノー
ル（５：１）から再結晶して２．２１の固体、ｍｐ２３
５〜２３８℃（分解）を得た。

元素分析値（ｃｑＨＢＮ４０２・ａＣＸとして）計算値
：４４．９２％　五７７％　２五２８チ実測値：４４．
５４条　３．７３％　２３．０６チ実施例　４ Ｎ−（４−ピリジニル）　−Ｎ　−（Ｉ　Ｈ−ピロール
−１−イル）−Ｎ゛−メチル尿素 ４ノのＮ−（１Ｆ（−ピロール−１−イル）−４−ピリ
ジンアミンと１．６１のメチルイソシアネートを１２５
艷の５ンゼン中に含む溶液を５０℃で２時間攪拌した後
冷却しそして蒸発させて６ｆの固体を得た。この物質を
ｕｐＬｃ（、シリカケ゛ル、ジクロロメタン中５０係酢
酸エチル）により精製して５１の固体、ｍｐ１５６〜１
６０℃を得た。この物質をベンゼンから２回再結晶して
２．６ｆの結晶、ｍｐ１６２〜１６３℃を得た。

元素分析値（ｃ＋１Ｈ１２ＮＡｏとして）（３ＨＮ 計算値：６１．０９％　５．５９％　２５．９１−実測
値：６１１９チ　５．６７％　２５．８９係実施例　５ Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−
イル）カルパミ／酸エチルエステル９２のＮ−（ＩＨ−
ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミンと１５１の
重炭酸ナトリウムをジクロロメタン３５０−に含む溶液
に６．７ｆのエチルクロロホルメートをジクロロメタン
５０−に含む溶液を添加した。

周囲温度で２０時間攪拌後、反応混合物を水および飽和
塩化ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過しそして蒸発させて１２Ｆの油状物を得た
。この油状物をＴｌＰＬＯ（シリカゲル、ジクロロメタ
ン中２０係酢酸エチル）によシ精製して１０１の固体を
得た。

この物質を石油エーテルから再結晶して長針状晶、ｍｐ
５４〜５６℃を得た。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３０２として）計算値：　
６２．５２１ｐ　　５．６７’ｌ−１ａｌ　７％実測値
：６２．０７チ　５．５６％　１ａ６２多実施例　６ Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−
イル）フロノξンアミド ２．９２のＮ−（１！！−ピｏ−ルー１−イル）−４−
ピリジンアミンと５２の重炭酸ナトリウムをジクロロメ
タン１００ｆｆ！７！に含む溶液に１．９１のプロピオ
ニルクロライドをジクロロメタン２０−に含む溶液を添
加した。

周囲温度で２０時間攪拌することにより、反応混合物を
水および飽和塩化す）　ＩＪウムで洗浄した後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、テ遇しそして蒸発させて４．５
２の固体を得た。この物質をＨＰＬＯ（シリカゲル、ジ
クロロメタン中１５係酢酸エチル）により精製して五３
ｆの固体を得た。この物質をＴ（ＰＩＪＯ（シリカケ゛
ル、ジクロロメタン中１５係酢酸エチル）により精製し
て五３１の固体を得た。この物質を連球フラスコ゛装置
で蒸留して２．９１の結晶、ｍｐ８０〜８２Ｃ。

ｂｐ１３０〜１３５℃（（１１ｍｍＨｇ）を得た。

元素分析値（０１２Ｈ１５Ｎ５０として）ＣＨＮ 計算値：６６．９５チ　６．０９チ　　１９５５％実測
値二６６．９８チ　６．６３チ　１９４９％実施例　７ リノール酸（７ｒ）とチオニルクロライド（５ｆ）のベ
ンゼン２５−中の溶液を８０℃で４時間攪拌した後冷却
しそして蒸発させて８ｖの油状物を得た。リノール酸ク
ロライドの重炭酸ナトリウム（７ｆ）含有ジクロロメタ
ン２００−中の溶液に、Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イ
ル）−４−ピリジンアミン（４ｆ）を添加した。周囲温
度で２０時間攪拌後、反応混合物を水および飽和塩化ナ
トリウムで洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
しそして蒸発させて１１Ｆの油状物を得た。この油状物
をＨｐＬｃ　（シリカケ゛ル、ジクロロメタン中７％酢
酸エチル）によシ精製して１３，５９の油状物を得た。

この油状物をカラムクロマトグラフィ（アルミナ、エー
テル）により精製して５．１２の油状物を得た。

元素分析値（Ｃ２ｙＨ３ｑＮｓＯとして）ＣＨＮ 計算値ニア６．９１俤　９３２％　９９７％実測値：　
７＆７８％　９．４１％　９７５％実施例　８ ３．４−ジメトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−（
ＩＨ−ピロール−１−イル）フェニルアセトアミド塩酸
塩 （３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（１０ｆ）のベン
ゼン７５−中の懸濁液にチオニルクロライド（１２Ｆ）
を添加した。得られた溶液を８０℃で３時間攪拌後冷却
しそして蒸発させて１０．５２の油状物を得た。

その酸クロライド（５ｖ）の重炭酸ナトリウム（５ｙ）
含有ジクロロメタン１５０−中の溶液ＫＮ−（ＩＨ−ピ
ロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（６ｆ）を添
加した。周囲温度２０時間攪拌後、反応混合物を水およ
び飽和塩化す）　ＩＪウムで洗浄した後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、炉遇しそして蒸発させて＆５ｙの油状
物を得た。この油状物をＥ！ＰＩ、Ｏ（クリ力、ジクロ
ロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して４．１２
の目的生成物を固体、ｍｐ９８〜９９℃を得た。この物
質を２５ｍ１の温インプロパツールに溶解し、濾過しそ
してエーテル性塩酸の添加によυ酸性化した。冷却時に
生じた結晶を集め乾燥させて４．２ｙの結晶、ｍｐ　２
１２〜２１３℃を得た。

元素分析値（Ｃ＋’；Ｈｊ９Ｎ５ｏ３・Ｈｃｐとして）
ＯＨＮ 計算値：６＋１．０４φ　５．５９係　）１．２４係実
測値：６１．［１３係　５，６１袋　１１．００φ実施
例　？ Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−
（４−ピリジニル）　−３，４−ジメトキシフェニルア
セトアミド塩酸塩 （３，４−）メトキシフェニル）酢酸Ｃ５９）とチオニ
ルクロライド（４ｙ）のベンゼン２５−中の溶液を１時
間還流下に攪拌した後冷却しそして蒸発させて油状物を
得た。その酸クロライド（ｉ５Ｆ）のジクロロメタン５
０１１１７！中の溶液に′重炭酸ナトリウム（５ｙ）お
よびＮ−（２−クロロ−ＩＨ−ピロール−１−イル）〕
−〕４−ピリジンアミン　２．３　ｆ　）を添加した。

周囲温度で３時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、　５
００ｔｄの水と共に攪拌しそして水で抽出した。その有
機抽出液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した後無
水伝酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させて
４１の油状物を得た。この油状物ヲＨｐＬｃ　（−ｙリ
カ、ジクロロメタン中２０係酢酸エチル）によりＮＪＪ
して五４２の油状物を得た。

この油状物を２５−の温インプロパツールに溶解し濾過
した後、エーテル性塩酸の添加により塩酸塩に変えた。

冷却し、エーテルで希釈することにより生じた結晶を集
め、そして乾燥して五６ｙの固体、ｍｐ１５３〜１５４
℃を得た。

元素分析値（Ｃ１９Ｈ＋ａＣＩ！、Ｎ３０５・ＨＯＲと
して）計算値：５５．８９係　４．６９％　　１０．２
９係実測値：５５．６３係　４．６９％　１０．５６％
実施例　１Ｏ Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−４−
ピリジンアミン塩酸塩 水素化ナトリウム１．５２をジメチルホルムアミド５ｄ
に含有する水冷懸濁液にＮ−（１Ｈ−ピロール−１−イ
ル）−４−ピリジンアミン（４２）のジメチルホルムア
ミド１〇−中の溶液に徐々に満願した。初期の激しい水
素発生がおさまった後、反応混合物を周囲温度に徐々に
加温し、次いで５０℃で３０分間加温した。反応混合物
を水浴で再び冷却し、そしてジメチルサルフェート（３
８ｆ）のジメチルホルムアミド５−中の溶液を徐々に添
加した。

６０分後、反応混合物を３００Ｈの氷水で攪拌しそして
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水および飽和
塩化ナトリウムで洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、戸遇しそして蒸発させて４２の油状物を得た。こ
の油状物をＨＰＬＯ’（シリカゲル、酢酸エチル）によ
り精製して３．５５’の油状物を得た。この油状物を１
〇−の温インプロパツールに溶解し、濾過した後、エー
テル性塩酸の添加により塩酸塩に変えた。

冷却時に生じた結晶を集めそして乾燥して３．１１の結
晶、ｍｐ２２６〜２２７℃を得た。これらの結晶は１３
５〜１５０℃（０，０１ｍｍＨｇ）で昇華して２．９２
の結晶、ｍｐ２２６〜２２７℃を得た。

元素分析値（ｃ１０Ｈ１ｊＮ５・ＨＣｆ！、とじて）計
算値：５７．２８幅　５．７７％　２０．０４％実測値
：５７．３９％　　５．７８％　１９９９チ実施例　１
１ Ｎ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−
ピリジンアミン塩酸塩 Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミ
ン（４Ｆ）のジメチルホルムアミド２〇−中の溶液を１
．２２の水素化ナトリウムをジメチルホルムアミド５−
に含む水冷懸濁液に徐々　。

に満願した。初期の赦しい反応がおさまった後、その混
合物を６０分分間時攪拌し次いでジエチルサルフェート
（４，３９）のジメチルホルムアミド１〇−中の溶液を
添加した。周囲温度で２０時間攪拌後、反応混合物を５
００＋ｎ１．の水でクエンチングしそしてジクロロメタ
ンで抽出した。その有機抽出液を水および飽和塩化ナト
リウムで洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、戸
遇しそして蒸発させて４．５１の油状物を得た。

この油状物をａｐｒ、ｃ　（シリカ、酢酸エチル）によ
り精製して３．７Ｆの油状物を得た。この油状物を１０
−の温イソプロ・ξノールに溶解し、濾過し、そしてエ
ーテル性ａｃＱの添加により酸性化した。冷時に生じた
生成物を集め乾燥して！１．３２の固体、ｍｐ２２４〜
２２５℃を得た。

元素分析値（ａｊＩＥ（１３Ｎ３−ＨＣｆｉとして）Ｏ
ＨＮ 計ｘｉ　　二　５９０６チ　　　６．５１　ジ曖’ｒ　
　　　　１ａ７９　う珊；実測値：５ａ８４％　６．５
２慢　１ａ６１チ実施例　１２ Ｎ−（２−クロロ−１１（−ピロール−１−イル）−Ｎ
−メチルツー４−ピリジンアミン塩酸塩Ｎ−メチル−Ｎ
−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン
（７，ｙ　ｙ　）の無水テトラヒドロフラン６０〇−中
の溶液（水浴で５℃に冷却）ＫＮ−クロロスクシンイミ
ド（５，２ｆ）ｔ＝添加した。反応混合物を周囲温度で
６０時間攪拌後後火Ｎｃｓ　（１９Ｆ）を添加した。周
囲温度で更に１６時間攪拌後、反応混合物を重亜硫酸ナ
トリウムの水性溶液と共に撹拌しそしてエーテル抽出し
た。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発
させて９．５９の油状物を得た０この油状物をＨｐＬｃ
　（シリカ、酢酸エチル）により精製して４．４１の油
状物を得た。

この油状物をカラムクロマトグラフィ（アルミナ、エー
テル）により精製して２．４ｙの目的生成物を油状物と
し”Ｃ得た。この油状物を２５ｒｎ！。

のインプロパツールに溶解し、濾過し、そしてエーテル
性塩酸の添加により塩酸塩に変えた。

その溶液を２５ｍのエーテルで希釈しそして冷却した。

得られた沈殿を集めそして乾燥して２．５Ｆの結晶、ｍ
ｐ２３０〜２３１℃を得た。

元素分析値（ｃ１ｏａ１ａａｘＮ５　・ａｃｐ、として
）計算値：４９．２０％　４．５４チ　１Ｚ２２％実測
値：４９゜１５チ　４．６７チ　１Ｚ３４％実施例　１
３ Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ　
−（４−ヒリシニル）カル／（ミン酸エチルエステル塩
酸塩 Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−
イル）カルバミン酸エチルエステル（９２）の１００−
の無水テトラヒドロフラン中の溶液（５０℃に加温）に
、Ｎ−クロロスクシンイミド（５，２Ｆ＞の無水テトラ
ヒドロフレンツ５−中の溶液に徐々に筒部した。５０℃
で７時間攪拌後、反応混合物を冷却し、重亜硫酸す）　
ＩＪウムの水性溶液と共に攪拌しそして酢酸エチルで抽
出した。有機抽出液を水および飽和塩化す）　ＩＪウム
で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｐｉし、
そして蒸発させて１１．！Ｍの油状物を得た。この油状
物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン中２０％酢酸エ
チル）により精製して３．８２の目的生成物を固体とし
て得た。この物質を塩酸塩に変えそしてインプロパノ−
ルーエーテルから再結晶して３．３１？の結晶、１３９
〜１４０℃（分解）、を得た。

元素分析値（Ｃ！１２Ｈ＋＋ｃＩＮ１２−ＨＣｌとして
）計算値：４７．７０％　４．３４％　１３．９１チ実
測値：４７．５８チ　４．３６％　１五９７係実施例　
１４ Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−
エチル−４−ピリジンアミン塩酸塩Ｎ−エチル−ｙ−（
１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（１
０，２２）の無水テトラヒＹロフラン２０〇−中の溶液
にＮ−クロロスクシンイミド（７，３ｆ　）を添加した
。周囲温度で２０時間攪拌後、反応混合物を亜硫酸ナト
リウムの水性溶液で攪拌しそしてジクロロメタンで抽出
した。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、−過しそして蒸発さ
せて１２Ｆの油状物を得た。この油状物をＨｐｒ、ｃ　
（シリカ、酢゛酸エチル中２５％ジクロロメタン）によ
り精製して五７２の目的生成物を油状物として得た。こ
の油状物を塩酸塩に変えそしてイソゾロ・４ノールエー
テルから２回再結晶して３．１ｆの結晶ｓ　”Ｐ２Ｏ６
〜２０７℃を得た。

元素分析値（Ｃ！１ｊＨ１２ｃ！λＮ３・ＨＣＩＩとし
て）ＣＮ　　　　　　　　　　Ｈ 計算値：５１．１８％　５．０８チ　１６．２８％実測
値：５１．４３％　４．９５チ　１６．３６チ実施例　
１５ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−４−ピリジニル
）〕〕アミノピロールー３−カルボキサルデヒ ｒジメチルホルムアミド（５，５ｍ）にＰｏｃｆ３を徐
々に添加した。これを周囲温度で１０分間攪拌しそして
１０−の１，２−ジクロロメタンテ希釈した。

これに、Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル
）−３−二トロー４−ピリジンアミン（１２，Ｏｆ）の
１，２−ジクロロエタン１２５−中の溶液を添加した。

これを８０℃で４．５時間加熱した。

この反応物を全容量が１２５ｍ１となるまで水に溶解さ
れた４５りの酢酸ナトリウム三水和物でクエンチングし
た。これを１時間還流し、冷却しそしてジクロロメタン
で希釈した。層分離し水相をジクロロメタンで抽出した
（２回）。次に合一した有機物を飽和Ｎａ２００３溶液
で洗浄しそして乾燥したく飽和塩化す）　ＩＪウム溶液
、無水硫酸マグネシウム）。これを濃縮して半固体を得
た。

そのアルデヒｒをａｐｔｃ　（１０’４酢酸エテル／ジ
クロロメタン）により精製して７．３　Ｆの２−異性体
および２．３５Ｆの３−異性体、ｍｐｌ、２８〜１４２
℃を得た。５−異性体をイソプロピルエーテル：メタノ
ール（５：１）から再結晶して１．　Ｑｌの固体、ｍｐ
１４５〜１４８℃を得た。

元素分析値（Ｃ１１Ｈ１ｏＮ４ｏｘとして）計算値：、
５３．６６チ　４，０９チ　２２．７５％実測値：　５
３．２３％　４．０９％　２２．７３％実施例　１６ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）〕〕アミノ
ピロールー３−カルボキサルデヒドマレエー トジメチルホルムアミド（７ｆ）をオキシ塩化燐（１４
，７ｆ）を徐々に添加した。得られた透明なコンプレッ
クスを周囲温度で１時間攪拌後ジクロロメタン２５−に
溶解した。この冷却溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−
ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（１ｓｔ）
のジクロロエタン２５−中の溶液を徐々に添加した。

９５℃で１２時間攪拌後反応混合物を冷却し、そして「
ト酸ナトリウム三水和物（６（１）の水２０〇−中の溶
液を徐々に添加した。得られた混合物を９５℃で１時間
攪拌後冷却し、５００−の水と共に攪拌し、そして炭酸
ナトリウムで塩基性化した。分離した油状物をジクロロ
メタンで抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、−過し、そして蒸
発させて１８Ｆの油状物を得た。この油状物をＨＰＬＣ
（シリカ、酢酸エチル）によシ精製して１０．２Ｆのピ
ロール−２−アルデヒド化合物を固体、ｍｐ７１〜７４
℃として得た。更に溶出してピロール−３−アルデヒド
化合物を油状物として得た。この油状物をマレエート塩
に変えそしてインプロパツールから再結晶して１．９２
の結晶、ｍｐ１３９〜１４０℃を得た。

元素分析値（ｃ１１Ｈ１１Ｎ３ｏ・０４Ｈ４ｏ４として
）計算値：５６．７８％　４．７７係　　１五２５チ実
測値：５６．６４％　４．８７９６　１五２ｏ％実施例
　１７ １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）〕〕アミノ
ピロールー２−カルボキサルデヒドマレエー トジメチルホルムアミド（７２）にオキシ塩化燐（１４
，７＆）を徐々に添加した。得られた透明なコンプレッ
クスを周囲温度で１時間攪拌後２５−のジクロロエタン
に溶解した。この冷溶液にＮ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ピ
ロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（１！Ｍ）の
ジクロロエタン２５−中の溶液を徐々に添加した。９５
℃で１２時間攪拌後、反応混合物を冷却し、そして酢酸
ナトリウム三水和物（６０Ｆ）の水２００−中の溶液を
徐々に添加した。得られた混合物を９５℃で１時間攪拌
後、冷却し、５００−の水と共に攪拌し、そして炭酸ナ
トＩＪウムで塩基性化した。分離した油状物をジクロロ
メタンで抽出し、水および飽和塩化す）　＋７ウムで洗
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸
発させて１８Ｆの油状物を得た。この油状物をＨＰＬＯ
（シリカ、酢酸エチル）により精製してＩＱ、ｉのピロ
ール−２−アルデヒドを固体、ｍｐ７１〜７４℃として
得た。この固体の一部（２，５ｆ）をマレエート塩に変
えそしてイソプロ・ぞノールから再結晶して己４２の結
晶、ｍｐ１１８〜１１９℃を得た。

元素分析値（Ｃ１１Ｈ１１Ｎ５０・Ｃ！４Ｈ４０４とし
て）ＣＨＮ 計算値：５６．７８ｍ　　４．７７チ　１に２５チ実測
値＝５６．７９％　４．８６チ　　１五２２％実施例　
１８ α−メチル−１−（［Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−メ
チル〕アミン〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノールマレ
エート １−〔Ｎ−メチル−Ｎ　−（４−ピリジニル〕〕−アミ
ノピロール−２−カルボキサルデヒド（３？）の無水テ
トラヒドロフラン５０　ｍｌ　中（７）　冷却溶液にメ
チルマグネシウムブロマイド（エーテル中３．２Ｍ、５
．１祠）を徐々に満願した。周囲温度で２時間攪拌後、
反応混合物を５００−の飽和塩化アンモニウムと共（攪
拌しそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水およ
び飽和塩化ナトリウムで洗浄した後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて！Ｌ４１の油状
物を得た。この油状物をＨＰＬＯ（シリカ、ジクロロメ
タン中５％メタノール）により精製して３、Ｏｖの油状
物を得た。この油状物をマレエート塩に変え、そしてイ
ンプロパノ−ルーエーテルから再結晶して３．６２の油
状物、ｍｐ１１８〜１１９℃を得た。

元素分析値（０１２Ｈ１５Ｎ５０・Ｃ！４Ｈ４０４とし
て）計算値：５７．６５チ　５，７５％　１２．６１チ
実測値：５７．６６チ　５．８７条　１２．３９チ実施
例　１９ Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−
ピリジンアミン塩酸塩 Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）　−Ｎ
’　−（４−ヒリ’）ニル）カルバミン酸エチルエステ
ル（６ｆ）のエタノール５０ＩＩ＋７！中の母液と２０
ｍ１の１０％水性水酸化ナトリウム２０−から調製され
た混合物を１５分間水蒸気浴で加温した後冷却し、５０
０−の水で希釈しそしてジクロロメタンで抽出した。有
機抽出液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せて５ｆの油状物を得た。この油状物をＨＰＬＯ（シリ
カ、酢酸エチル）により精製して５．５ｆの固体、ｍｐ
Ｈ５〜１１８℃を得た。この物質を塩酸塩に変えそして
インゾロ・ξノールーエーテルから２回再結晶して３．
４２の結晶、ｍｐ１７２〜１７３℃を得た。

元素分析値（Ｃ９ＨｅＣＩＮ３−ＨＯＰとして）ＣＩ（
Ｎ 計算値：４６．９８％　３．９４％　１８．２７％実測
値：４６．７６％　五８０係　１ａ１３条実施例　２０ ４−（Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）アミン〕−３
−ピリジンアミン塩酸塩 パール（Ｐａｒｒ　）振盪装置に、７Ｓ、０ｙ（７）３
−二トローＮ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−４−ピ
リジンアミン、２８０ηの炭素担持１０％・ぞラジウム
、５０−の酢酸エチルおよび１５０−のイソプロパツー
ルから調製した混合物を入れた。

これを水素で５０　ｐｓｉ（ボンド／平方インチ）まで
加圧しそして周囲温度で８時間振盪した。次に触媒を戸
遇しそして溶液を濃縮して油状物を得た。

そのアミンをａｐＬｃ　（８％メタノール／ジクロロメ
タン）より精製して五４９の油状物を得た。

これをジエチルエーテル中で塩酸塩に変えて五５５ｆの
固体、ｍｐ２００〜２１０℃（分解）を得た。これをイ
ンプロパツール／ジエチルエーテルから再結晶して２．
２５ｆの固体、ｍｐ２０７〜２０９℃（分解）を得た。

元素分析値（０９ＨＩＱＮ４−Ｈｅｎとして）ＯＨＮ 計算値：５１．３１チ　５．２６チ　２６．５９％実測
値：５１．５１％　５．４２％　２６．２９チ実施例　
２１ ４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｉＨ−ピロール−１−イル
）アミノ〕〕−６−ピリジンアミンパール損盪装置に、
５．０４のＮ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イ
ル）−６−二トロー４−ピリジンアミン、６１０■の炭
素担持１０％、Ｚラジウム、１７５−のインプロパツー
ルおよび３０−のメタノールから調製し、た混合物を入
れた。これを周囲温度で１８時間振盪した。

触媒を濾過しその溶液を濃縮して４．３１の固体、ｍｐ
１００〜１０６℃を得た。この物質の一部（２，６ｆ）
を高真空下に１０９℃の油浴温度で昇華させて２．１Ｆ
の結晶、ｍ９１０８〜１１１℃を得た。

元素分析値（Ｃ１ｏＨ１２Ｎ４として）計算値：６５．
８１チ　６．４３係　２９．７７チ実測値：６３．６７
％　６．３４チ　２９８０チ実施例　２２ Ｎ−Ｃ５−Ｃ４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−上ロー
ル−１−イル）〕〕アミン〕〕−ヒリジニル〕−ホルム
アミ ド−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル
）］アミン〕−３−ピリジンアミン（６，９ｆ）のフェ
ニルホルメート２５−中の溶液′を４０時間周囲温度で
攪拌した。

その反応混合物を１０係水性塩酸溶液に添加し、そして
これをジエチルエーテルで洗浄した（２回）。水相を水
性水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして酢酸エチルで
抽出した（５回）。

合一した有機物を乾燥しく飽和塩化ナトリウム溶液、無
水硫酸マグネシウム）、そして濃縮して油状物を得た。

そのアミドをフラッシュ・クロマドグ２フイ（４％メタ
ノール／ジクロロメタン）により精製して５．３２の固
体、ｍｐ１１９〜１２５℃を得た。

この固体の一部をインプロピルエーテル：メタノール（
１０：１）から再結晶して分析的に純粋な固体、ｍｐ１
２２〜１２５℃を得た。

元素分析値（ｃ１１ａ１２１Ｊ４０として）計算値：６
１．１０チ　　５゜５９チ　　２５．９１チ実測値：６
０．８８チ　５．５９％　２＆２１チ実施例　２６ ２−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１ｕ−上ロー
ル−１−イル−４−ヒリシンアミンマレエート Ｎ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−４−
ピリジンアミン（４，２Ｆ）の無水テトラヒドロフラン
５〇−中の溶液（窒素下に−７８゜に冷却）に、ｐ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中２．１Ｍ、１３．８−）を徐
々に満願した。添加後その混合物を徐々に周囲温度に加
温し、再び５℃に冷却し、そして３０艷のテトラヒドロ
フランを添加した。周囲温度で６０分間攪拌後、反応混
合物を６００−の水と共に攪拌しそして酢酸エチルで抽
出した。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸
発させてａ２ｆの油状物を得た。この油状物をＨＰＩ、
Ｃ（シリカ、５０チ酢酸エチルージクロロメグン）によ
り精製してｉ７ｆの油状物を得た。この油状物を２５−
の温インプロパツールに溶解し、そして濾過し、そして
マレイン酸（１，９ｆ）のインプロパツール中の溶液を
添加した。冷却時に生じた結晶を集め乾燥して５ｙの結
晶、ｍｐ９８〜１００℃を得た。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３・Ｃ４Ｈ４０４として）
ＣＨＮ 計算値：６２．５９％　６．７１係　　１２．１７係実
測値：　６’１．２２チ　６．８１％　１１．’９０％
実施例　２４ Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−
（４−ピリジル）−リルアミド２−ナフタレンスルホネ
ート リノールｒＲ（１０？＞とチオニルクロライド（６，４
ｆ）のベンゼン７ＳｔＩＬｔ中の溶液を８５℃で２時間
攪拌した後冷却しそして蒸発させて１２ｆの油状物を得
た。その酸クロライドのジクロロメタン１００−中の溶
液に重炭酸ナトリウム（５Ｆ）、次いで４−４Ｎ−（２
−クロロ−ＩＥ［−上ロール−１−イル）〕アミノピリ
ジン（五８　ｆ　）を添加した。周囲温度で一夜攪拌後
反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして
蒸発させて１４２の油状物を得た。この油状物を高速液
体クロマドグ２フイ（シリカ、ジクロロメタン中４％酢
酸エチル）によシ精製して６．６２の油状物を得た。こ
の油状物をカラムクロマトグラフィ（アルミナ、エーテ
ル）により精製して５．９ｙの油状物を得た。この油状
物の一部（２，５９）をエーテル中で２−ナフタレンス
ルホネートに変え、集め、そして乾燥して２．７ｆの固
体、ｍｐ　１２７〜１２８℃を得た。

元素分析値（Ｃ２ｙａ３ｅｃｆｌＮｓｏ−ｃｌｏａｅｓ
ｏｓとして）ＯＨＮ 計算値：６６．８９％　６．９８％　　６．３３チ夾測
値：６７．０Ｂ係　７．０２％　６．３４チ実施例　２
５ Ｎ−プロピル−Ｎ−（１ａ−ピロール−１−イル）−４
−ピリジンアミン塩酸塩 Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミ
ン（６り）のジメチルホルムアミド２５−中の溶液を１
ｆの水素化ナトリウムを５−のジメチルホルムアミドに
含む懸濁液に徐々に滴加し、た。アニオン形成後、反応
混合物を水浴で冷却し、そして１−ブロモプロパン（２
，８Ｆ）のジメチルホルムアミＶ５ｍｅ中の溶液を徐々
に添加した０　１時間攪拌後、反応混合物を水でクエン
チングし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出
液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｆ遇しそして蒸発させて
油状物を得た。

この油状物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、
酢酸エチル）により精製して５Ｆの油状物を得た。この
油状物を温イソプロ・ξノール中で塩酸塩に変えた。エ
ーテル希釈時に生じた結晶を集め乾燥し、て３．６２の
固体、２３０〜２５２℃（分解）を得た。この物質をイ
ンプロパノ−ルーエーテルから再結晶して２．６Ｆの結
晶％２３２〜２５６℃（分解）を得た。

元素分析値（Ｃｌ２ｔｈｓＮ５−Ｈｃ４とシテ）ＯＨＮ 計算値＝６α６２％　６．７８％　１７．６８％実測値
：６０．７０％　６８８チ　　１７．６７　％実施例　
２６ α−エチル−１−１：（Ｎ−（４−ピリリニル）−Ｎ−
メチル〕アミノ〕−１Ｈ−ピロール−２−メタノール １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）〕−〕７ミ
ノピロールー２−カルボキサルデヒド３．５Ｆ）のテト
ラヒドロ７ラン７５−中の冷却溶液にエチルマグネシウ
ムブロマイド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、　１　（１
５＋ｄ　）の溶液を徐々に滴加した。６０分後、反応混
合物を２００−の飽和塩化アンモニウム溶液と共に攪拌
し、炭酸ナトリウムで塩基性化しそして酢酸エチルで抽
出した。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、戸遇しそ
して蒸発させて４ｖの油状物を得た。この油状物をイン
プロピルニーデルから結晶化して６２の固体、ｍｐ８６
〜８８℃を得た。

元素分析値（Ｃ１３Ｈ１ｙＮｓＯとして）ＯＨＮ 計算値：６７．５０％　　７．４１％　１ａ１７％実測
値：６７．２３％　７．３９１　１ａ０６％実施例　２
７ α−プロピル−１−［（Ｎ−（４−ピリジニル）−Ｎ−
メチル〕アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−メタノール １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）〕−〕アミ
ノピロールー２−カルボキサルデヒＫ（３，５Ｆ）のテ
トラヒドロフラン７５ｇｔ中の冷却溶液に、プロピルマ
グネシウムクロライドの溶液（エーテル中２Ｍ、　１［
１５ｍ）を徐々に満願した。３０分後、反応混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液と共に攪拌し、炭酸ナトリウム
で塩基性化しそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させて４．５１
の油状物を得た。この油状物をインプロピルエーテルか
ら結晶化して３．２ｙの結晶、ｍｐ９８〜９９℃を得た
。

元素分析値（Ｃ１ａＨ１ｑｙｓｏとして）計算値：　６
ａ５４％　　７．８１％　　１７．１３％実測値：　６
ａ４９％　７．７５％　１７．２３％実施例　２８ Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−
１−イル）−４−ピリジンアミン塩酸塩 Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミ
ン（４Ｆ）のジメチルホルムアミド２５−中の溶液を１
．２１の水素化ナトリウムをジメチルホルムアミド１０
ｍに含む水冷攪拌懸濁液に徐々に添加した。アニオン形
成後、１−７に；ｋｃｌ−４−二トロベンゼン（４，２
Ｆ）のジメチルホルムアミド１〇−中の溶液を徐・々に
添加。

した。３０分後、反応混合物を氷水と共に攪拌し、そし
て酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過しそして蒸発させて１０２の油状物を得た
。この物質をフラッシュクロマドグ２フイ（シリカ、ジ
クロロメタン中１０％酢酸エチル）により精製して５．
５ｆの固体、ｍｐ９８〜９９℃を得た。この物質をイン
プロパツール中で塩酸塩に変えて５．４２の結晶、２６
９〜２７０℃（分解）を得た。

元素分析値（Ｃ＋５Ｈ１２Ｎ４０２・ＥＩＯβとして）
ＯＨＮ 計算値：５６．８８％　４．１４チ　１７．６９％実測
値：　５７．０９％　　４．３５％　　１７．６９％実
施例　２９ Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル
）−４−ピリジンアミン塩酸塩Ｎ−（ＩＨ−ピロール−
１−イル）−４−ピリジンアミン（４Ｆ）のジメチルホ
ルムアミド２〇−中の溶液を１．１ｆの水素化ナトリウ
ムをジメチルホルムアミド５ｔ！Ｉｌ中に含む水冷攪拌
懸濁液に徐々に添加した。アニオン形成後、ベンジルブ
ロマイド（４，７ｙ）のジメチルホルムアミド１〇−中
の溶液を徐々に添加した。６０分間攪拌後、反応混合物
を５００−の氷水と共に攪拌しそしてエーテルで抽出し
た。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で°
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそ
して蒸発させて６２の油状物を得た。この物質を７７ｙ
シユ・クロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル）により
精製して４．４１の生成物を固体、ｍｐ７７〜７９℃を
得た。この物質を２０−の温エタ／−ル中、エーテル性
ＨＣＦＩの添加により塩酸塩に変えた。冷却しエーテル
希釈して生じた結晶を集めそして乾燥して５１りの白色
結晶、ｍ９２１０〜２１１℃を得た。

元素分析値（０＋６）１１ｓＮ３・ａｃｉとして）ＣＨ
Ｎ 計算値：６７．２４チ　５，６４チ　１４．７１チ実測
値：６７．１５係　５．６７チ　１４．７６チ実施例　
３０ １−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）〕アミンざ
ロール−２−カルボキサルデヒド塩酸塩 冷ジメチルホルムアミ−（１１，１ｆ）にオキ７塩化燐
（２３，２４）を徐々に添加した。得られた透明なコン
プレックスを周囲温度で１時間攪拌した後、Ｎ−エチル
−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンア
ミン（２０，５ｆ　）のジクロロエタン１６５−中の溶
液を添加した。９５℃で１２時間攪拌後、反応混合物を
冷却し、そして酢酸ナトリウム三水和物（４０９）の水
１５〇−中の溶液を用いて９５℃で１時間加水分解した
。その反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性化
し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させて２４Ｆの
油状物を得た。この油状物をまずフラッシュ・クロマト
グラフィ（シリカ、ジクロロメタン、次いでジクロロメ
タン中１０％酢酸エチル）、次いで高速液体クロマトグ
ラフィ（シリカ、酢酸エチル）により精製して８りのピ
ロール−２−アルデヒド化合物を油状物として、そして
８Ｆのピ０−ルー３−アルデヒド化合物を油状物として
得た。

２．５１のピロール−２−アルデヒド化合物を２−プロ
パツール中で塩酸塩に変えて２．２２の結晶、Ｉｐ２１
４〜２１５℃を得た。

元素分析値（０１２Ｆ１１３Ｎ３ｏ・［０λとし２て）
（ｊ　　　　　　　　　ＨＮ 計算値：５７．２６チ　５，６１％　１６．７０％実測
値：５７．２５チ　５．７６係　１６．８４％実施例　
３１ １−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）〕〕アミノ
ピロールー３−カルボキサルデヒド１マレニー トジメチルホルムアミド（１１，１ｆ　）にオキシ塩化
燐（２３，２９）を徐々に添加した。得られる透明コン
プレックスを周囲温度で１時間攪拌後Ｎ−エチルーＮ−
（ｊＨ−ピロール−１−イル）−４−ピリジンアミン（
２α５り）のジクロロエタン１３５−中の溶液を添加し
た。９５℃で１２時間攪拌後、反応混合物を冷却し、そ
して酢酸ナトリウム三水和物（４０ｆ）の水１５〇−中
の溶液を用いて９５℃で１時間加水分解した。反応混合
物を冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、そしてジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出液を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過しそして蒸発させて２４２の油状物を得た。

この油状物をまずフラッシュ・クロマトグラフィ（シリ
カ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中１０％酢
酸エチル）により、次いで高速液体クロマトグラフィ（
シリカ、酢酸エチル）により精製シて８ｔのピロール−
２−アルデヒドを油状物として、また８ｆのピロール−
６−アルデヒトを油状物として得た。２．５７のピロー
ル−３−アルデヒド化合物を２−プロパツール中でマレ
エート塩江変えて３．４２の結晶、１３５〜１３６℃（
分解）を得た。

元素分析値（ａ１２Ｔ（１５Ｎ３０・０４Ｈ４０４とし
て）計算値：５ａＯＯ％　　５．１７％　　　１２．６
９％実測値：５８．０４％　５．１２チ　　１２．６７
チ実施例　３２ １−Ｃ（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）アミノコ
−１Ｈ−ピロールー２−メタノール１−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（４−ピリジニル）〕〕アミノピロールー２−カル
ボキサルデヒド８ｆ）の２−プロ・ξノール１００Ｗｌ
ｔ中の溶液に硼水素化ナトリウム（５２）を粉末として
添加した。

周囲温度で２時間攪拌後反応混合物を５００−の水と共
に攪拌しそして酢酸エチル−エーテルで抽出した。有機
抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて
７．６９の油状物を得た。この油状物を高速液体クロマ
トグラフィ（シリカ、酢酸エチル中５％メタノール）に
より精製して６．２２の固体、Ｉｐ１４５〜１４８℃を
得た。その一部（４り）を２−プロ・ξノール／石油エ
ーテルから再結晶して２．５ｙの結晶、ｍｐ１５０〜１
５１℃を得た。

元素分析値（Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３ｏとして）計算値：６５
．ＯＯチ　６．４５％　２０．６８係実測値：６４．９
２’ｌ）　　６．５１チ　２０．７３チ実施例　３６ Ｎ−（２−メトキシメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル
）−Ｎ−メチル−４−ピリジン′アミンオキザレート １−［：（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）アミン
〕−１Ｈ−ピロールー２−メタノール（３，！Ｍ）のジ
メチルホルムアミド２０　ｍｅ中の溶液を、Ｄ、８りの
水素化ナトリウムをジメチルホルムアミド５−中に含む
攪拌懸濁液に添加した。

７０オン形成後、反応混合物を氷冷し、そしてジメチル
ホルフエー）（２−５ｆ）のジメチルホルムアミド５ｍ
／中の溶液を徐々に添加した。１時間後、反応混合物を
氷水と共に攪拌しそして酢酸エチルで抽出した。有機抽
出液を水および飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液で洗浄した
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、デ過しそして蒸発さ
せて６Ｆの油状物を得た。この油状物をフラッシュ・ク
ロマドグ２フイ（シリカ、酢酸エチル中５チメタノール
）にょシ精製して五２ノの油状物を得た。この油状物を
連球フラスコで蒸留して２．５ｙの油状物、ｂｐ１５ｏ
〜１６０℃（０，０１ｍ）を得た。この油状物を２５−
の温２−プロパツール中でオキザレート塩に変え冷却し
て３．４２の結晶、１５７〜１５８℃（分解）を得た。

元素分析値（０１２Ｈ１５Ｎ３０・ｃ２Ｈ２ｏ４として
）計算値：５４．７１チ　−５．５８％　　１五６８チ
実測値：５４．４５％　　５．５８チ　１３．５３％実
施例　３４ Ｎ−（２−ホルミル−ＩＨ−ピロール−１−イル）　−
Ｎ　−（２，３，５，６−テトラクロロ−４−ピリジニ
ル）カルバミン酸エチルエステル（２−ホルミル−１Ｈ
−ピロール−１−イル）−カルバミン酸エチルエステル
（１３１）のジメチルホルムアミド６０ｔＲ１中の溶液
を五６２の水素化ナトリウムの冷ジメチルホルムアミド
５ｄ中の攪拌懸濁液に添加した。アニオン形成後、Ｒン
タクロロピリジン（２１？”）のジメチルホルムアミド
５０−とテトラヒドロフ２ン８５−中の溶液を徐々に添
加した。１時間冷時攪拌後。

反応混合物を８００ＦＩＩｌの冷水で攪拌しそして酢酸
エチルで洗浄した。有機抽出液を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて３５Ｆの油状物を得た。

この物質をフラ゛ッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、
ヘキサン中１５係酢酸エチル）により精製して全部で２
２１の生成物を固体として得た。１つの過飽和画分から
７ｆの純粋な生成物が沈殿ｓｍｐ１２８〜１２９℃とし
て得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＨ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低
   級アルカノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル
   、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ′、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ′Ｒ″または−
   ＣＨ＿２ＯＲ″（式中、Ｒ′はＨ、低級アルキル、アリ
   ール低級アルキルまたはアリールであり、そしてＲ″は
   低級アルキルである）であり；Ｒ＿１はＨ、低級アルキ
   ル、アリール低級アルキル、フエニル、ニトロフエニル
   、シアノフエニル、トリフルオロメチルフエニル、アミ
   ノフエニル、低級アルカノイルアミノフエニル、低級ア
   ルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニ
   ル、アリールオキシカルボニル、低級アルキルアミノカ
   ルボニル、アリール低級アルキルアミノカルボニル、ア
   リールアミノカルボニル、アルカノイル、アリール低級
   アルカノイル、アロイル、アルケノイルまたはアルキノ
   イルであり；そしてＲ＿２はＨ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、
   ハロゲン、低級アルカノイルアミノ、アリール低級アル
   カノイルアミノ、アロイルアミノまたは低級アルキルで
   あるか、またはＲ＿２は全体として２、３または４個の
   ハロゲン原子の組合せである〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩。 ２）Ｒ＿２がＨである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３）Ｒ＿１がＨ、低級アルキルまたはアリール低級アル
   キルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）ＲがＨ、低級アルキル、ハロゲン、低級アルカノイ
   ルまたは−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ′（式中Ｒ′はＨまたは低級
   アルキルである）である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５）Ｒ＿１がＨ、低級アルキルまたはアリール低級アル
   キルであり、そしてＲがＨ、低級アルキル、ハロゲン、
   低級アルカノイルまたは −ＣＨ（ＯＨ）Ｒ′（式中Ｒ′はＨまたは低級アルキル
   である）である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６）Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ピリジン
   アミンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−
   ４−ピリジンアミンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ８）Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−
   Ｎ−エチル−４−ピリジンアミンである特許請求の範囲
   １項記載の化合物。 ９）１−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）アミノピ
   ロール−３−カルボキシアルデヒドである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １０）Ｎ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロ
   ール−１−イル−Ｎ−メチル−４−ピリジンアミンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１）有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を含
   んで成る薬学的組成物。 １２）記憶機能障害の治療に有用な医薬の調製のための
   特許請求の範囲第１項記載の化合物の使用。 １３）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＨ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低
   級アルカノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル
   、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ′、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ′Ｒ″、または
   −ＣＨ＿２ＯＲ″（式中Ｒ′はＨ、低級アルキル、アリ
   ール低級アルキルまたはアリールであり、そしてＲ″は
   低級アルキルである）であり；Ｒ＿１はＨ、低級アルキ
   ル、アリール低級アルキル、フエニル、ニトロフエニル
   、シアノフエニル、トリフルオロメチルフエニル、アミ
   ノフエニル、低級アルカノイルアミノフエニル、低級ア
   ルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニ
   ル、アリールオキシカルボニル、低級アルキルアミノカ
   ルボニル、アリール低級アルキルアミノカルボニル、ア
   リールアミノカルボニル、アルカノイル、アリール低級
   アルカノイル、アロイル、アルケノイルまたはアルキノ
   イルであり；そしてＲ＿２はＨ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、
   ハロゲン、低級アルカノイルアミノ、アリール低級アル
   カノイルアミノ、アロイルアミノまたは低級アルキルで
   あるかまたはＲ＿２は全体として２、３または４個のハ
   ロゲン原子の組合せである〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩の製造方法であつて、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲンまたはシア
   ノであり、そしてＲ＿１は水素、低級アルキルまたはフ
   エニルである） で示される化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｘは塩素またはフツ素であり、そしてＲ＿２は水
   素、ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低級アルキルである） で示される化合物と反応させて、式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｒ＿３、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記定義どおりで
   ある） で示される化合物とし、または ｂ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒは水素または低級アルキルである）で示される
   化合物を式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿１は水素、低級アルキルまたはフエニルであ
   り、そしてＲ＿２は水素、ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低
   級アルキルである） で示される化合物と反応させて式 I ａ（式中Ｒ、Ｒ＿
   １およびＲ＿２は前記定義どおりである）で示される化
   合物とし、または ｃ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯ＿２Ｃ
   ＿２Ｈ＿５である） で示される化合物を強塩基と反応させ、そして得られた
   アニオンを式III′ ▲数式、化学式、表等があります▼（III′） （式中Ｘはクロロであり、Ｒ＿２は各々独立的にＦ、Ｃ
   ｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてｍは２、３または４で
   ある） で示される化合物と反応させて式 I （式中Ｒは水素で
   あり、Ｒ＿１は前記定義どおりであり、そしてＲ＿２は
   ２、３または４個のハロゲン原子の組合せである）で示
   される化合物とし、 ｄ）所望により、式 I （式中Ｒ＿１は水素であり、Ｒ
   は水素または低級アルキルでありそしてＲ＿２は水素、
   ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低級アルキルである）で示さ
   れる化合物を強塩基で処理してこの化合物のアニオンを
   形成し、そしてこのアニオンを式Ｒ＿１Ｘ（式中Ｒ＿１
   は低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、そ
   してＸは塩素、臭素またはヨウ素である）で示される化
   合物と反応させて式 I ａ（式中Ｒ＿１は低級アルキル
   またはアリール低級アルキルでありそしてＲおよびＲ＿
   ２は前記定義どおりである）で示される化合物とし、 ｅ）所望により、工程ｃ）に記載の如く製造された式
   I で示されるアニオンを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙはニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルで
   ある）で示されるフルオロニトロベンゼン、シアノフル
   オロベンゼンまたはフルオロトリフルオロメチルベンゼ
   ンと反応させて式 I （式中Ｒは水素、低級アルキルま
   たはハロゲンであり、Ｒ＿１は基▲数式、化学式、表等
   があります▼であり、そしてＲ＿２は水素、ＮＯ＿２、
   ハロゲンまたは低級アルキルである）で示される化合物
   とし、 ｆ）所望により、式 I （式中Ｒは水素、低級アルキル
   またはハロゲンであり、Ｒ＿１は水素であり、そしてＲ
   ＿２は水素、ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低級アルキルで
   ある）で示される化合物を式Ｒ＿７ＮＣＯ（式中Ｒ＿７
   は低級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリール
   である）で示される低級アルキルイソシアネート、アリ
   ール低級アルキルイソシアネートまたはアリールイソシ
   アネートと反応させて式 I （式中ＲおよびＲ＿２は前
   記定義どおりであり、そしてＲ＿１は低級アルキルアミ
   ノカルボニル、アリール低級アルキルアミノカルボニル
   またはアリールアミノカルボニルである）で示される化
   合物とし、 ｇ）所望により、式 I （式中Ｒは水素、低級アルキル
   またはハロゲンであり、Ｒ＿１は水素であり、そしてＲ
   ＿２は水素、ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低級アルキルで
   ある）で示される化合物を式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ＿７（式
   中Ｒ＿７は低級アルキル、アリール低級アルキルまたは
   アリールである）で示される低級アルキルクロロホルメ
   ート、アリール低級アルキルクロロホルメートまたはア
   リールクロロホルメートと反応させて式 I （式中Ｒお
   よびＲ＿２は前記定義どおりであり、そしてＲ＿１は低
   級アルコキシカルボニルであり、アリール低級アルコキ
   シカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）
   で示される化合物とし、 ｈ）所望により、式 I （式中Ｒは水素、低級アルキル
   またはハロゲンであり、Ｒ＿１は水素であり、そしてＲ
   ＿２は水素、ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低級アルキルで
   ある）で示される化合物を式Ｒ＿８ＣＯＣｌで示される
   低級アルカノイルクロライド、アリール低級アルカノイ
   ルクロライド、アロイルクロライド、アルカノイルクロ
   ライド、またはアルカノイルクロライドと反応させて式
   I （式中ＲおよびＲ＿２は前記定義どおりであり、そ
   してＲ＿１は低級アルカノイル、アリール低級アルカノ
   イル、アロイル、アルケノイルまたはアルキノイルであ
   る）で示される化合物とし、 ｉ）所望により、式 I （式中Ｒは水素、低級アルキル
   、またはハロゲンであり、Ｒ＿１は低級アルキルであり
   、そしてＲ＿２は水素、ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低級
   アルキルである）で示される化合物を強塩基と反応させ
   、次いで得られた生成物を式（Ｒ＿９）＿２ＳＯ＿４で
   示されるジ低級アルキルサルフエートと反応させて式
   I （式中ＲおよびＲ＿２は前記定義どおりであり、そし
   てＲ＿１は低級アルキルである）で示される化合物とし
   、 ｊ）所望により、式 I （式中Ｒは水素であり、Ｒ＿１
   は低級アルキルであり、アリール低級アルキル、アリー
   ル、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキ
   シカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルカノイ
   ル、アリール低級アルカノイルまたはアロイルであり、
   そしてＲ＿２は水素、ＮＯ＿２、ハロゲンまたは低級ア
   ルキルである）で示される化合物をＮ−クロロスクシン
   イミドと反応させて式 I （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は
   前記定義どおりであり、そしてＲはクロロである）で示
   される化合物とし、ｋ）所望により、式 I （式中Ｒは
   水素であり、Ｒ＿１は低級アルキル、低級アルコキシカ
   ルボニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル
   、アリール低級アルカノイルまたはアロイルであり、そ
   してＲ＿２は水素、ＮＯ＿２、ハロゲン、または低級ア
   ルキルであるかまたはＲ＿２は全体として２、３または
   ４個のハロゲン原子の組合せである）で示される化合物
   をオキシ塩化燐およびジメチルホルムアミドと反応させ
   て式 I （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記定義どおりで
   あり、そしてＲは−ＣＨＯである）で示される化合物と
   し、 ｌ）所望により、式 I （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は工
   程ｊ）における定義どおりであり、そしてＲは水素であ
   る）で示される化合物を式Ｒ′ＣＯＣｌで示される低級
   アルカノイルクロライド、アリール低級アルカノイルク
   ロライドまたはアロイルクロライドと反応させて式 I
   〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記定義どおりであり、そ
   してＲは−ＣＯＲ′（式中Ｒ′は低級アルキル、アリー
   ル低級アルキルまたはアリールである）である〕で示さ
   れる化合物とし、 ｍ）所望により、式 I 〔式中Ｒ＿１は低級アルキル、
   アリール低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ＿２は
   水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、そしてＲは
   −ＣＯＲ′（式中Ｒ′は工程ｋ）における定義どおりで
   ある）である〕で示される化合物をＮａＢＨ＿４または
   ＬｉＡｌＨ＿４で還元して式 I （式中Ｒ＿１およびＲ
   ＿２は前記定義どおりであり、そしてＲは基▲数式、化
   学式、表等があります▼である）で示される化合物とし
   、 ｎ）所望により、式 I 〔式中Ｒ＿１は低級アルキル、
   アリール低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ＿２は
   水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、そしてＲは
   基▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ′は水素
   、低級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリール
   である）である〕で示される化合物を式Ｒ″ＭｇＢｒ（
   式中Ｒ″は低級アルキルである）で示されるグリニヤー
   ル試薬と反応させ、そして得られた生成物を加水分解し
   て式 I 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記定義どおりで
   あり、またＲは基▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中Ｒ′およびＲ″は前記定義どおりである）である〕
   で示される化合物とし、 ｏ）所望により、式 I 〔式中Ｒは水素、低級アルキル
   、ハロゲン、シアノ、低級アルカノイル、アリール低級
   アルカノイル、アロイル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ′、−Ｃ（
   ＯＨ）Ｒ′Ｒ″または−ＣＨ＿２ＯＲ″（式中Ｒ′は水
   素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリー
   ルであり、そしてＲ″は低級アルキルである）であり、
   Ｒ＿１は水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、
   フエニル、シアノフエニル、トリフルオロメチルフエニ
   ル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
   ニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリール低級ア
   ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、
   アルカノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル、
   アルケノイルまたはアルキノイルであり、そしてＲ＿２
   はＮＯ＿２である〕で示される化合物を接触水素添加し
   て式 I （式中ＲおよびＲ＿１は前記定義どおりであり
   、そしてＲ＿２はＮＨ＿２である）で示される化合物と
   し、 ｐ）所望により、式 I 〔式中Ｒは水素、低級アルキル
   、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ＿２は水素、ＮＯ＿
   ２、ハロゲン、または低級アルキルであり、そしてＲ＿
   １は基▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ′は
   低級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリールで
   ある）である〕で示される化合物を加水分解して式 I
   （式中ＲおよびＲ＿２は前記定義どおりであり、そして
   Ｒ＿１は水素である）で示される化合物とし、 ｑ）所望により、式 I 〔式中Ｒは水素、低級アルキル
   、ハロゲン、シアノ、低級アルカノイル、アリール低級
   アルカノイル、アロイル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ′、−Ｃ（
   ＯＨ）Ｒ′Ｒ″または−ＣＨ（ＯＨ）ＯＲ″（式中Ｒ′
   およびＲ″は前記定義どおりである）であり、Ｒ＿１は
   低級アルキル、アリール低級アルキル、フエニル、ニト
   ロフエニル、シアノフエニル、トリフルオロメチルフエ
   ニル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
   ボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリール低級
   アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル
   、アルカノイル、アリール低級アルカノイル、アロイル
   、アルケノイルまたはアルキノイルであり、そしてＲ＿
   ２はＮＨ＿２である〕で示される化合物をフエニルホル
   メートと反応させて式 I （式中ＲおよびＲ＿１は前記
   定義どおりでありそしてＲ＿２は−ＮＨＣＨＯである）
   で示される化合物とし、 ｒ）所望により、式 I （式中Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２
   は工程ｐ）における定義どおりである）で示される化合
   物を式Ｒ＿７ＣＯＣＬ（式中Ｒ＿７は低級アルキル、ア
   リール低級アルキルまたはアリールである）で示される
   アシルクロライドと反応させて式 I （式中、Ｒおよび
   Ｒ＿１は前記定義どおりであり、そしてＲ＿２は低級ア
   ルカノイルアミノ、アリール低級アルカノイルアミノま
   たはアロイルアミノである）で示される化合物とし、 ｓ）所望により、式 I （式中Ｒは水素または低級アル
   キルであり、Ｒ＿１は低級アルキル、アリール低級アル
   キル、フエニル、ニトロフエニルまたはトリフルオロメ
   チルフエニルであり、そしてＲ＿２は水素である）で示
   される化合物を低級アルキルリチウムと反応させて式
   I （式中ＲおよびＲ＿１は前記定義どおりであり、そし
   てＲ＿２は低級アルキルである）で示される化合物とし
   、 ｔ）所望により、式 I （式中Ｒは−ＣＨ＿２ＯＨであ
   り、Ｒ＿１は低級アルキル、アリール低級アルキルまた
   はアリールであり、そしてＲ＿２は水素、ハロゲンまた
   は低級アルキルである）で示される化合物を強塩基と反
   応させ、そして得られるアルコキシドアニオンを式Ｒ″
   Ｘで示される低級アルキルハライドと反応させて式 I
   （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記定義どおりであり、そ
   してＲはＣＨ＿２ＯＲ″である）で示される化合物とし
   、 ｕ）所望により、式 I 〔式中Ｒは水素、低級アルキル
   、ハロゲン、シアノ、低級アルカノイル、アリール低級
   アルカノイル、アロイル、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ
   Ｈ）Ｒ′Ｒ″または−ＣＨ＿２ＯＲ″（式中Ｒ′は水素
   、低級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリール
   であり、そしてＲ″は低級アルキルである）であり、Ｒ
   ＿１はニトロフエニルであり、そしてＲ＿２は水素であ
   る〕で示される化合物を尠触水素添加して式 I （式中
   ＲおよびＲ＿２は前記定義どおりであり、そしてＲ＿１
   はアミノフエニルである）で示される化合物とし、ｖ）
   所望により、工程ｔ）で得られる化合物をフエニルホル
   メートと反応させて式 I （式中ＲおよびＲ＿２は工程
   ｔ）における定義どおりであり、そしてＲ＿１は基▲数
   式、化学式、表等があります▼である）で示される化合
   物とし、 ｗ）所望により、工程ｔ）で得られる化合物をＲ＿７Ｃ
   ＯＣｌ（式中Ｒ＿７は低級アルキル、アリール低級アル
   キルまたはアリールである）で示されるアシルクロライ
   ドと反応させて式 I （式中ＲおよびＲ＿２は工程ｔ）
   における定義どおりであり、そしてＲ＿１は低級アルカ
   ノイルアミノ、アリール低級アルカノイルアミノまたは
   アロイルアミノである）で示される化合物とし、そして
   所望によりその薬学的に許容し得る酸付加塩を製造する
   ことより成る製造方法。 １４）Ｒが水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルカ
   ノイル、または−ＣＨ（ＣＯ）Ｒ′（式中Ｒ′は水素ま
   たは低級アルキルである）であり、Ｒ＿１が水素、低級
   アルキルまたはアリール低級アルキルであり、そしてＲ
   ＿２が水素である特許請求の範囲第１３項記載の化合物
   の製造方法。