JP6889494B2 - ピロロピリミジンキナーゼ阻害剤の薬学的塩、物理的形態、および組成物、ならびにそれらを作製する方法 - Google Patents
ピロロピリミジンキナーゼ阻害剤の薬学的塩、物理的形態、および組成物、ならびにそれらを作製する方法 Download PDFInfo
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Description
増殖障害ならびにキナーゼ(例えば、EGFR(HERを含む)、Alk、PDGFR、BLK、BMX/ETK、BTK、FLT3(D835Y)、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、TECおよびTXKであるがこれらに限定されない)および/またはそれぞれの経路の調節不全に関係する他の疾患の処置に有用なある特定のピロロピリミジン化合物を調製するための方法が、本明細書中に記載される。前記ピロロピリミジン化合物のある特定の塩の形態および物理的形態、前記ピロロピリミジン化合物を含む安定化された薬学的組成物およびそのような組成物を調製するためのプロセス、ならびに前記ピロロピリミジン化合物の調製において有用な中間体も本明細書中に記載される。
ある特定のピロロピリミジン化合物は、タンパク質キナーゼの調節因子であるので、がんおよび慢性炎症を含む、タンパク質キナーゼによって媒介される疾患において有用である。目的の特定のキナーゼは、上皮成長因子レセプター(EGFR;ErbB−1;ヒトにおけるHER1)である。このキナーゼは、密接に関係する4つのレセプター型チロシンキナーゼ:EGFR(ErbB−1)、HER2/c−neu(ErbB−2)、Her3(ErbB−3)およびHer4(ErbB−4)のサブファミリーであるErbBファミリーのレセプターのメンバーである。EGFRは、報告によれば、ほとんどの固形腫瘍タイプ(例えば、肺がん、乳がんおよび脳腫瘍)において調節解除されている。EGFRの門番役であるT790Mという変異が存在することに起因して、公知の治療に対して耐性が発生する。ある特定のピロロピリミジン化合物は、野生型EGFRと比べて、T790Mによって変異したEGFR阻害剤の選択的な阻害を示す。野生型タンパク質よりも、変異したEGFRを実質的に標的化するより効率的なEGFR阻害剤を開発することが望ましい。低分子医薬品にとって有用な標的である他のタンパク質キナーゼとしては、Bリンパ系チロシンキナーゼ(BLK)、ヤヌスキナーゼ1(JAK1)、X染色体上の骨髄キナーゼ(BMX/ETK)、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、ヤヌスキナーゼ3(JAK3)、肝細胞癌において発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、休止リンパ球キナーゼ(RLKとしても知られるTXK)、FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)およびFLT3(D835Y)が挙げられる。そのような化合物は、PCT公開番号WO2014/025486に記載されている。
一般に、薬物の安定性は、薬学的組成物の設計、製造および貯蔵において考慮すべき重要な事柄である。安定性を欠く薬物生成物は、望ましくない副作用を引き起こし得るかまたは場合によっては原薬自体の有効性およびバイオアベイラビリティを低下させ得る分解産物を形成し得、そのせいで、医師は、一貫した有効な用量を処方することが困難になる。ゆえに、活性な治療薬、例えば、本明細書中に記載されるもの(N−(3−((2−((3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミドおよびその薬学的に許容され得る塩を含む)を含み、迅速な放出特性、優れた安定性、広範な適応性および医薬的意義を有する、薬学的組成物が必要とされている。そのような薬学的組成物が本明細書中に記載される。
本発明は、ある特定のピロロピリミジン誘導体を調製する方法およびそれらの調製において有用な中間体に関する。前記化合物のある特定の塩の形態、多形および非晶質形態も本明細書中に記載される。
X1は、O、NHまたはSであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R3は、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノまたはニトロであり;
nは、0、1、2、3または4であり;
R4は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルまたは−NR22R23であり;
ここで、そのアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換され;そして
R22およびR23は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルであるか;またはR22およびR23は、それらが結合している窒素と一体となって、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5は、水素またはC1−6アルキルであり;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
R8は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
Qは、CR9またはNであり;
ここで、R9は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
−NR18R19は、
(a)
R15は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたC2−4アルキルであり;
mは、1または2である)であるか;または
(b)R19およびR9は、それらが結合している原子と一体となって、C1−6アルキルで必要に応じて置換される5または6員のヘテロアリール環を形成し、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはN結合型ヘテロシクロアルキルで置換され;R18は、水素またはC1−6アルキルであり、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノで置換されるか、またはR18は、そのヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない)
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法を提供する。
(a)式(X)の化合物:
(b)式(XI)の化合物を式(XII)の化合物:
と反応させて、式(XIII)の化合物:
(c)式(XIII)の化合物を式(XIV)の化合物:
(d)式(XV)の化合物を脱保護して、式(XVI)の化合物:
(e)式(XVI)の化合物を還元して、式(XVII)の化合物:
(f)式(XVII)の化合物を塩化アクリロイルと反応させて、式(I)の化合物を形成する工程
のうちの1つまたはそれを超える工程を含む。
本発明は、薬学的組成物においておよび増殖障害を処置する方法において有用なある特定のピロロピリミジン誘導体を作製する方法に関する。本明細書中に記載されるような化合物は、抗腫瘍活性、抗がん活性、抗炎症活性、抗感染活性および抗増殖活性を示す。これらの化合物の生物学的活性は、例えば、PCT公開番号WO2014/025486に記載されている。
化学用語
代表的な実施形態
式(I)
(a)
R15は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたC2−4アルキルであり;
mは、1または2である)であるか;または
(b)R19およびR9は、それらが結合している原子と一体となって、C1−6アルキルで必要に応じて置換される5または6員のヘテロアリール環を形成し、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはN結合型ヘテロシクロアルキルで置換され;R18は、水素またはC1−6アルキルであり、ここで、そのアルキルは、非置換であるかもしくはアミノで置換されるか、またはR18は、そのヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない。
式(II)
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R8は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
Qは、CR9またはNであり;
ここで、R9は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
R10は、水素またはC1−6アルキルである)
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法に関する。
式(III)
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R8は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
R10は、C1−6アルキルである)
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法を提供する。
(a)
R15は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたC2−4アルキルであり;
mは、1または2である)であるか;または
(b)R19およびR9は、それらが結合している原子と一体となって、C1−6アルキルで必要に応じて置換される5または6員のヘテロアリール環を形成し、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはN結合型ヘテロシクロアルキルで置換され;R18は、水素またはC1−6アルキルであり、ここで、そのアルキルは、非置換であるかもしくはアミノで置換されるか、またはR18は、そのヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない。
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R8は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
Qは、CR9またはNであり;
ここで、R9は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
R10は、水素またはC1−6アルキルである)
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法に関する。
式(III)
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R8は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
R10は、C1−6アルキルである)
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法を提供する。
(a)式(X−1)の化合物:
(b)式(XI−1)の化合物を式(XII−1)の化合物:
(c)式(XIII−1)の化合物を式(XIV−1)の化合物:
(d)式(XV−1)の化合物を脱保護して、式(XVI−1)の化合物:
(e)式(XVI−1)の化合物を還元して、式(XVII−1)の化合物:
(f)式(XVII−1)の化合物を塩化アクリロイルと反応させて、N−(3−((2−((3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミドを形成する工程
のうちの1つまたはそれを超える工程を含む。いくつかの実施形態において、反応は、約−10℃〜約100℃の温度で行われる。
薬学的組成物
実施例1.(2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレートの合成
実施例2.(2−クロロ−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレートの合成
実施例3.(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレートの合成
実施例3A.(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレートの代替合成
実施例4.N−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミンの合成
実施例4A.N−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミンの代替合成
実施例5.4−(3−アミノフェノキシ)−N−(3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミンの合成
実施例5A.4−(3−アミノフェノキシ)−N−(3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミンの代替合成
実施例6.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドの合成
実施例6A.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドの代替合成
実施例7.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドマレイン酸塩二水和物の合成
実施例7A.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドマレイン酸塩二水和物の代替合成
実施例8.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドマレイン酸塩の合成
実施例9.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド塩酸塩の合成
実施例10.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドフマル酸塩の合成
実施例11.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドリンゴ酸塩の合成
実施例12.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド硫酸塩の合成
実施例13.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドメシル酸塩の合成
実施例14.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミドトシル酸塩の合成
実施例15.N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド臭化水素酸塩の合成
製剤化実施例A:乾式ブレンドプロセスによるカプセル剤の製造(Rx1)
製剤化実施例E:安定性試験
(項目1)
(a)式(I)の化合物:
(式中、
X 1 は、O、NHまたはSであり;
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C 1−6 アルキルまたはC 1−6 ハロアルキルであり;
R 3 は、ハロ、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、シアノまたはニトロであり;
nは、0、1、2、3または4であり;
R 4 は、水素、C 1−6 アルキル、C 3−7 シクロアルキルまたは−NR 22 R 23 であり;
ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換され;そして
R 22 およびR 23 は、それぞれ独立して、水素またはC 1−6 アルキルであるか;またはR 22 およびR 23 は、それらが結合している窒素と一体となって、3〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 5 は、水素またはC 1−6 アルキルであり;
R 6 およびR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、C 2−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
R 8 は、水素、ハロ、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
R 11 およびR 12 は、それぞれ独立して、水素またはC 1−6 アルキルであり;
Qは、CR 9 またはNであり;
ここで、R 9 は、水素、ハロ、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり;
−NR 18 R 19 は、
(a)
(ここで、R 10 は、水素およびC 1−6 アルキルから選択され;
R 15 は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたC 2−4 アルキルであり;
mは、1または2である)であるか;または
(b)R 19 およびR 9 は、それらが結合している原子と一体となって、C 1−6 アルキルで必要に応じて置換される5または6員のヘテロアリール環を形成し、ここで、該アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはN結合型ヘテロシクロアルキルで置換され;R 18 は、水素またはC 1−6 アルキルであり、ここで、該アルキルは、非置換であるか、もしくはアミノで置換されるか、またはR 18 は、該ヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない)
もしくは化合物1:
または式(I)の化合物もしくは化合物1の薬学的に許容され得る塩;および
(b)該化合物の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させるまたは排除する吸着剤
を含む、薬学的組成物。
(項目2)
化合物1を含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目3)
化合物1の薬学的に許容され得る塩を含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目4)
化合物1の前記薬学的に許容され得る塩が、マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩および臭化水素酸塩からなる群より選択される、項目3に記載の薬学的組成物。
(項目5)
前記マレイン酸塩が、多形形態Iを有する、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目6)
前記マレイン酸塩多形形態Iが、約1%(v/v)〜約90%(v/v)のエタノールまたは約100%(v/v)の酢酸エチルを含む水溶液からの結晶化によって形成される、項目5に記載の薬学的組成物。
(項目7)
前記マレイン酸塩多形形態Iが、約50%(v/v)のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、項目6に記載の薬学的組成物。
(項目8)
前記マレイン酸塩が、多形形態IIを有する、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目9)
前記マレイン酸塩多形形態IIが、約100%(v/v)のメタノールまたはエタノールからの結晶化によって形成される、項目8に記載の薬学的組成物。
(項目10)
前記マレイン酸塩が、多形形態IIIを有する、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目11)
前記マレイン酸塩多形形態IIIが、約100%(v/v)のテトラヒドロフランからの結晶化によって形成される、項目10に記載の薬学的組成物。
(項目12)
前記マレイン酸塩が、非晶質形態を有する、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目13)
前記マレイン酸塩非晶質形態が、約100%(v/v)のアセトンまたはアセトニトリルのからの乾燥または結晶化によって形成される、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)
前記塩酸塩が、多形形態IVを有する、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目15)
前記塩酸塩多形形態IVが、約0%(v/v)〜約60%(v/v)のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目16)
前記フマル酸塩が、多形形態Vを有する、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目17)
前記フマル酸塩多形形態Vが、約0%(v/v)〜約60%(v/v)のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、項目16に記載の薬学的組成物。
(項目18)
前記リンゴ酸塩が、多形形態VIを有する、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目19)
前記リンゴ酸塩多形形態VIが、約0%(v/v)〜約60%(v/v)のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、項目18に記載の薬学的組成物。
(項目20)
前記硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩または臭化水素酸塩が、非晶質形態を有する、項目4に記載の薬学的組成物。
(項目21)
前記吸着剤が、化合物1の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させる、項目1〜20のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目22)
前記吸着剤が、化合物1の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を排除する、項目1〜20のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目23)
前記吸着剤が、アカシア、アルギン酸、クロスカルメロース、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、マンニトール、マルトース、フルクトース、プラスドン、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される、項目1〜22のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目24)
前記ケイ化微結晶性セルロースが、Prosolv(登録商標)SMCC50、Prosolv(登録商標)SMCC50 LD、Prosolv(登録商標)SMCC90、Prosolv(登録商標)SMCC HD90またはProsolv(登録商標)SMCC90 LMである、項目23に記載の薬学的組成物。
(項目25)
約1%(w/w)〜約90%(w/w)または約15%(w/w)〜約85%(w/w)または約35%(w/w)〜約75%(w/w)の前記吸着剤を含む、項目1〜24のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目26)
少なくとも2種類の異なる吸着剤を含む、項目1〜25のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目27)
少なくとも2種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む、項目26に記載の薬学的組成物。
(項目28)
Prosolv(登録商標)SMCC50およびProsolv(登録商標)SMCC90を含む、項目27に記載の薬学的組成物。
(項目29)
約1%(w/w)〜約30%(w/w)のProsolv(登録商標)SMCC50および約30%(w/w)〜約70%(w/w)のProsolv(登録商標)SMCC90を含む、項目28に記載の薬学的組成物。
(項目30)
薬学的に許容され得る添加物をさらに含む、項目1〜29のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目31)
前記薬学的に許容され得る添加物が、式Iの化合物もしくは化合物1の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を増強しない、項目30に記載の薬学的組成物。
(項目32)
前記薬学的に許容され得る添加物が、希釈剤、結合剤、ビヒクル、キャリア、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、膨張剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、保存剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭薬およびポリマーからなる群より選択される、項目30または31に記載の薬学的組成物。
(項目33)
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはそれらの混合物である、項目32に記載の薬学的組成物。
(項目34)
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびその薬学的に許容され得るアルカリ金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール6000、ベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、Cab−O−Sil、シロイド、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルクまたはそれらの混合物である、項目32または33に記載の薬学的組成物。
(項目35)
崩壊剤および滑沢剤をさらに含む、項目26に記載の薬学的組成物。
(項目36)
前記吸着剤が、Prosolv(登録商標)SMCC50およびProsolv(登録商標)SMCC90である、項目35に記載の薬学的組成物。
(項目37)
約1%(w/w)〜約30%(w/w)のProsolv(登録商標)SMCC50および約30%(w/w)〜約70%(w/w)のProsolv(登録商標)SMCC90を含む、項目36に記載の薬学的組成物。
(項目38)
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムである、項目35〜37のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目39)
約0.1%(w/w)〜約10%(w/w)または約5%(w/w)のクロスカルメロースナトリウムを含む、項目38に記載の薬学的組成物。
(項目40)
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、項目35〜39のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目41)
約0.05%(w/w)〜約5%(w/w)のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、項目40に記載の薬学的組成物。
(項目42)
経口剤形、例えば、固体経口剤形に製剤化されている、項目1〜41のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目43)
前記経口剤形が、経口用散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または舐剤である、項目42に記載の薬学的組成物。
(項目44)
前記錠剤が、チュアブル錠、分散錠またはトローチ剤である、項目43に記載の薬学的組成物。
(項目45)
単回用量または複数回用量を含むように製剤化されている、項目1〜44のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目46)
約10日間または約1ヶ月間または約2ヶ月間または約3ヶ月間または約6ヶ月間または約12ヶ月間または約18ヶ月間または約24ヶ月間にわたる安定性試験の後、約0.001%(w/w)〜約1%(w/w)の化合物1の二量体またはその薬学的に許容され得る塩を含む、項目1〜45のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目47)
前記安定性試験が、周囲温度もしくは約25℃の温度もしくは約25℃を超える温度もしくは約50℃の温度もしくは約60℃もしくは約50℃〜約70℃において、かつ/または約50%もしくは約60%もしくは約70%もしくは約70%超の相対湿度条件下において、かつ/または光線、例えば、可視光線の曝露下において、行われる、項目46に記載の薬学的組成物。
(項目48)
項目1〜47のいずれかに記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
1)化合物1またはその薬学的に許容され得る塩を前記吸着剤と合わせて、第1の混合物を形成する工程;および
2)該第1の混合物を剤形に製剤化する工程
を含む、プロセス。
(項目49)
化合物1またはその薬学的に許容され得る塩および前記吸着剤が、単一の工程で合わせられて、前記第1の混合物を形成する、項目48に記載のプロセス。
(項目50)
化合物1またはその薬学的に許容され得る塩および前記吸着剤が、複数の工程で合わせられて、前記第1の混合物を形成する、項目48に記載のプロセス。
(項目51)
化合物1またはその薬学的に許容され得る塩が、単一の吸着剤と合わせられて、前記第1の混合物を形成する、項目48〜50のいずれかに記載のプロセス。
(項目52)
化合物1またはその薬学的に許容され得る塩が、複数の吸着剤と合わせられて、前記第1の混合物を形成する、項目48〜50のいずれかに記載のプロセス。
(項目53)
前記複数の吸着剤が、少なくとも2種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む、項目52に記載のプロセス。
(項目54)
前記少なくとも2種類の異なるケイ化微結晶性セルロースが、Prosolv(登録商標)SMCC50およびProsolv(登録商標)SMCC90を含む、項目53に記載のプロセス。
(項目55)
化合物1またはその薬学的に許容され得る塩が、複数の異なる吸着剤と連続的に合わせられる、項目50に記載のプロセス。
(項目56)
前記複数の異なる吸着剤が、少なくとも2種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む、項目55に記載のプロセス。
(項目57)
前記少なくとも2種類の異なるケイ化微結晶性セルロースが、Prosolv(登録商標)SMCC50およびProsolv(登録商標)SMCC90を含む、項目56に記載のプロセス。
(項目58)
化合物1またはその薬学的に許容され得る塩が、第1の工程においてProsolv(登録商標)SMCC50と合わせられ、次いで、第2の工程においてProsolv(登録商標)SMCC90と合わせられる、項目57に記載のプロセス。
(項目59)
化合物1またはその薬学的に許容され得る塩および前記吸着剤(単数または複数)が、1つまたはそれを超えるブレンド工程において合わせられて、第1の混合物を形成する、項目48〜58のいずれかに記載のプロセス。
(項目60)
前記第1の混合物が、薬学的に許容され得る添加物の存在下において剤形に製剤化される、項目48〜59のいずれかに記載のプロセス。
(項目61)
前記薬学的に許容され得る添加物が、崩壊剤および/または滑沢剤を含む、項目60に記載のプロセス。
(項目62)
前記薬学的に許容され得る添加物が、崩壊剤および滑沢剤を含む、項目60に記載のプロセス。
(項目63)
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、項目62に記載のプロセス。
(項目64)
前記第1の混合物が、経口剤形、例えば、固体経口剤形に製剤化される、項目48〜63のいずれかに記載のプロセス。
(項目65)
乾式ブレンドプロセス、ローラー圧縮プロセスまたは直接圧縮プロセスを含む、項目48〜64のいずれかに記載のプロセス。
(項目66)
前記乾式ブレンドプロセスが、化合物1またはその薬学的に許容され得る塩を第1の微結晶性セルロース、例えば、Prosolv(登録商標)SMCC50と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンド工程、および該プレ混合物および第2の微結晶性セルロース、例えば、Prosolv(登録商標)SMCC90を合わせて、第1の混合物を形成する再ブレンド工程、および該第1の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムとともにカプセルに詰める工程を含む、項目65に記載のプロセス。
(項目67)
前記ローラー圧縮プロセスが、化合物1またはその薬学的に許容され得る塩を第1の微結晶性セルロース、例えば、Prosolv(登録商標)SMCC50と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンドローラー圧縮工程、ならびに該プレ混合物および第2の微結晶性セルロース、例えば、Prosolv(登録商標)SMCC90を合わせて、第1の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに該第1の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムとともにカプセルに詰める工程を含む、項目65に記載のプロセス。
(項目68)
前記ローラー圧縮プロセスが、化合物1またはその薬学的に許容され得る塩を第1の微結晶性セルロース、例えば、Prosolv(登録商標)SMCC50と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンドローラー圧縮工程、ならびに該プレ混合物および第2の微結晶性セルロース、例えば、Prosolv(登録商標)SMCC90を合わせて、第1の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに該第1の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムと混合することにより、錠剤を形成する工程を含む、項目65に記載のプロセス。
(項目69)
前記直接圧縮プロセスが、化合物1またはその薬学的に許容され得る塩を第1の微結晶性セルロース、例えば、Prosolv(登録商標)SMCC50と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンド工程、ならびに該プレ混合物および第2の微結晶性セルロース、例えば、Prosolv(登録商標)SMCC90を合わせて、第1の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに該第1の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムと混合することにより、錠剤を形成する工程を含む、項目65に記載のプロセス。
(項目70)
項目48〜69のいずれかに記載のプロセスによって調製される、薬学的組成物。
(項目71)
本明細書中に記載されるような式(I)の化合物もしくは化合物1またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法。
(項目72)
本明細書中に記載されるような式(I)の化合物もしくは化合物1またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目73)
本明細書中に記載されるような化合物1の薬学的に許容され得る塩の多形または非晶質形態。
Claims (21)
- マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩および臭化水素酸塩からなる群より選択される化合物1の薬学的に許容され得る塩を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、22.14、21.90、12.40、25.52、26.12、14.10、11.60、26.52、および17.00からなる群より選択される2θ値(実験の誤差範囲内)に3つ以上のピークを含むXRPDスペクトルを特徴とする多形形態Iを有する化合物1のマレイン酸塩を含む、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、12.4、14.1、20.0、21.8、25.0、および25.6からなる群より選択される2θ値(実験の誤差範囲内)に3つ以上のピークを含むXRPDスペクトルを特徴とする多形形態IIを有する化合物1のマレイン酸塩を含む、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、11.1、12.1、13.9、16.6、18.8、19.7、21.2、21.7、25.0、および26.6からなる群より選択される2θ値(実験の誤差範囲内)に3つ以上のピークを含むXRPDスペクトルを特徴とする多形形態IIIを有する化合物1のマレイン酸塩を含む、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物1のマレイン酸塩が、非晶質形態を有する、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、9.9、16.2、18.5、19.4、20.3、23.1、24.7、26.1、および26.7からなる群より選択される2θ値(実験の誤差範囲内)に3つ以上のピークを含むXRPDスペクトルを特徴とする多形形態IVを有する化合物1の塩酸塩を含む、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、5.6、10.4、13.0、13.8、15.0、17.1、21.2、22.7、24.2、および26.1からなる群より選択される2θ値(実験の誤差範囲内)に3つ以上のピークを含むXRPDスペクトルを特徴とする多形形態Vを有する化合物1のフマル酸塩を含む、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、7.7、12.9、15.6、18.7、19.4、19.9、20.9、21.9、22.7、および25.0からなる群より選択される2θ値(実験の誤差範囲内)に3つ以上のピークを含むXRPDスペクトルを特徴とする多形形態VIを有する化合物1のリンゴ酸塩を含む、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記吸着剤が、化合物1の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させる、請求項1〜9のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 少なくとも2種類の異なる吸着剤を含む、請求項1〜10のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容され得る添加物をさらに含む、請求項1〜11のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容され得る添加物が、希釈剤、結合剤、ビヒクル、キャリア、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、膨張剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、保存剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭薬およびポリマーからなる群より選択される、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 崩壊剤および滑沢剤をさらに含む、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記吸着剤が、65μmの平均粒径および0.25〜0.37g/mLの嵩密度のコロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースの組み合わせ、および125μmの平均粒径および0.25〜0.37g/mLの嵩密度のコロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースの組み合わせである、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項14〜15のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 固体経口剤形に製剤化されている、請求項1〜16のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 約18ヶ月間にわたる安定性試験の後、約0.001%(w/w)〜約1%(w/w)の化合物1の二量体またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
1)化合物1またはその薬学的に許容され得る塩を前記吸着剤と合わせて、第1の混合物を形成する工程;および
2)該第1の混合物を剤形に製剤化する工程
を含む、プロセス。 - 化合物1またはその薬学的に許容され得る塩が、複数の吸着剤と合わせられて、前記第1の混合物を形成する、請求項19に記載のプロセス。
- 前記第1の混合物が、固体経口剤形に製剤化される、請求項19〜20のいずれかに記載のプロセス。
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US7560269B2 (en) | 2002-12-20 | 2009-07-14 | Acea Biosciences, Inc. | Real time electronic cell sensing system and applications for cytotoxicity profiling and compound assays |
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US20050288503A1 (en) | 2002-09-06 | 2005-12-29 | Adams Jerry L | Novel compounds |
TW200416034A (en) | 2002-11-15 | 2004-09-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Medicinal composition |
CA2550274A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Acea Biosciences, Inc. | Real time electronic cell sensing systems and applications for cell-based assays |
JP5138938B2 (ja) | 2003-12-19 | 2013-02-06 | プレキシコン インコーポレーテッド | Ret調節剤の開発のための化合物および方法 |
WO2005065156A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-21 | First Data Corporation | Global positioning system |
CA2557667A1 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Neurogen Corporation | Aryl substituted purine analogues |
CA2570817A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Plexxikon, Inc. | Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor |
CA2572331A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
DK1928872T3 (da) | 2005-09-21 | 2012-05-07 | 4Sc Ag | Hidtil ukendte sulfonylpyrroler som inhibitorer af hdac |
KR20080063837A (ko) | 2005-10-13 | 2008-07-07 | 글락소 그룹 리미티드 | Syk 억제제로서의 피롤로피리미딘 유도체 |
KR100832594B1 (ko) | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
GB0526246D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2007224162A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Processes for synthesizing 7-alkynyl-4-aminoquinazolines and a related intermediate |
US20100273776A1 (en) | 2006-03-29 | 2010-10-28 | FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC | Inhibition of alpha-synuclein toxicity |
US8314234B2 (en) | 2006-09-25 | 2012-11-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors |
MX2009006081A (es) | 2006-12-08 | 2009-06-17 | Irmc Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina. |
WO2008094737A2 (en) | 2007-01-26 | 2008-08-07 | Irm Llc | Purine compounds and compositions as kinase inhibitors for the treatment of plasmodium related diseases |
JP5539734B2 (ja) | 2007-01-31 | 2014-07-02 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | チオピリミジンベースの化合物およびその使用 |
DK2167033T3 (en) | 2007-05-30 | 2017-08-14 | Veloxis Pharmaceuticals As | Once daily oral dosage form comprising tacrolism |
TWI377944B (en) | 2007-06-05 | 2012-12-01 | Hanmi Holdings Co Ltd | Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells |
WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
ES2424977T3 (es) | 2007-08-08 | 2013-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Derivados de 2-[(2-{fenilamino}-1H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-4-il)amino]benzamida como inhibidores de IGF-1R para el tratamiento del cáncer |
WO2009032694A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
US7982036B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-07-19 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
EP2271631B1 (en) | 2008-04-22 | 2018-07-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
LT2300013T (lt) | 2008-05-21 | 2017-12-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
CN102083800A (zh) | 2008-06-27 | 2011-06-01 | 阿维拉制药公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
WO2010045451A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Pyrrolopyrimidine compounds |
EP2393814A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-12-14 | SuperGen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
US9908884B2 (en) | 2009-05-05 | 2018-03-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | EGFR inhibitors and methods of treating disorders |
US20110207736A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-08-25 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
WO2011140338A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
SI2585470T1 (sl) | 2010-06-23 | 2017-03-31 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novi fuzirani derivati pirimidina za inhibicijo aktivnosti tirozin kinaze |
RU2644151C2 (ru) | 2010-11-01 | 2018-02-08 | Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. | Гетероциклические соединения и их применение |
EP2635285B1 (en) | 2010-11-01 | 2017-05-03 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
JP5957003B2 (ja) | 2010-11-10 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | 変異体選択的egfr阻害剤およびその使用 |
CN102583089B (zh) | 2011-01-11 | 2015-11-25 | 山东新北洋信息技术股份有限公司 | 薄片类介质处理装置 |
AU2012224584A1 (en) | 2011-03-07 | 2013-10-10 | Fondazione Telethon | TFEB phosphorylation inhibitors and uses thereof |
WO2012135801A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | University Of Utah Research Foundation | Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors |
WO2012151561A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
US8828391B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer |
US9034885B2 (en) * | 2012-01-13 | 2015-05-19 | Acea Biosciences Inc. | EGFR modulators and uses thereof |
US9586965B2 (en) * | 2012-01-13 | 2017-03-07 | Acea Biosciences Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases |
WO2013106792A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Acea Biosciences Inc. | Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents. |
US9464089B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-10-11 | Acea Biosciences Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PT2841428T (pt) * | 2012-04-24 | 2018-11-29 | Vertex Pharma | Inibidores de adn-pk |
ES2618007T3 (es) | 2012-08-06 | 2017-06-20 | Acea Biosciences, Inc. | Nuevos compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de proteína cinasas |
CN117486865A (zh) | 2013-07-11 | 2024-02-02 | 艾森医药公司 | 嘧啶衍生物作为激酶抑制剂 |
CN104306348B (zh) | 2014-09-30 | 2017-05-31 | 地奥集团成都药业股份有限公司 | 一种辛伐他汀片及其制备方法 |
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RU2018115334A (ru) | 2015-10-09 | 2019-11-11 | Ацея Терапьютикс, Инк. | Фармацевтические соли, физические формы и композиции пирролопиримидиновых ингибиторов киназ, и способы их получения |
EP3377495B1 (en) | 2015-11-16 | 2022-03-16 | Topadur Pharma AG | 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
CN111212837A (zh) | 2017-04-07 | 2020-05-29 | 艾森医药公司 | 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法 |
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