JP5539734B2 - チオピリミジンベースの化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
XおよびYは、NおよびCR3から独立に選択され;
各R3は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換または非置換のアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、および1〜2個のN原子を含む置換または非置換の5または6員のヘテロシクリルから独立に選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルCN、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレンシクロアルキル、アリール、C1〜6アルキレンアリール、ヘテロシクリル、およびC1〜6アルキレンヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、RまたはR9から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R9は、ハロゲン、置換または非置換のC1〜6アルキル、OH、(O)、OCN、置換または非置換のOC1〜6アルキル、CN、CF3、CF2CN、SCN、SO2NR5R6、SR7、CHO、CO2R7、COR7、CONR5R6、CONR5R7、NR5COR7、NO2、NR5R6、NR5CN、CH(CN)NR5R6、NR5SO2R7、COCF3、COCH2F、NR5COCOR7、NR5COOR7、NR5CONR6R7、ヘテロシクリル、およびCOヘテロシクリルから独立に選択され、ここで、各ヘテロシクリルは、NH2、CN、OH、CO2R7、CH2CN、および5員のN含有ヘテロシクリルから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
Rは、C1〜6アルキレンR9、OC1〜6アルキレンR9(但し、R9がNR5R6またはOC1〜6アルキルである場合、RはOC2〜6アルキレンR9である)であるか;あるいは
R9およびRは、それらが結合している基と一緒になって、置換または非置換の5または6員のN含有ヘテロシクリルを形成し;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルCN、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキレン、シクロアルキル、置換または非置換のC1〜6アルキレン、SO2C1〜6アルキル、およびC1〜6アルキレンヘテロシクリルから選択されるか;あるいは
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、NR8、O、S(O)m(ここで、mは0、1または2である)から独立に選択される1〜3個のへテロ原子を有する4〜8員の環(ここで、その環は、C1〜6アルキルまたはNR5R6で置換されていてもよい)を形成し;
R8は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルキレンOH、C2〜6アルキレンNR5R6、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキレンシクロアルキル、C1〜6アルキレンアリール、C1〜6アルキレンヘテロシクリル、およびC1〜6アルキレンCNから選択され;
R7は、H、置換または非置換のC1〜6アルキル、置換または非置換のOC1〜6アルキル、置換または非置換のSC1〜6アルキル、CN、OH、C1〜6アルキレンCN、置換または非置換のC3〜8シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロシクリル、C1〜6アルキレンシクロアルキル、C1〜6アルキレンアリール、C1〜6アルキレンヘテロシクリル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NR5R6、C1〜6アルキレンNR5R6、およびC1〜6アルキレンOR5から選択され;
Wは、存在しないか、CO、SO2またはC1〜6アルキレンであり;
R2は、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、RおよびR9から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;ここで、各アルケニルおよびアルキニルは、C1〜6アルキル、CO2R7、CONR5R6、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキレンOH、およびC1〜6アルキレンNH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
(a)S-R1(ここで、R1は、前に式Iで定義した通りである)を式II
(b)式IIIの化合物をNH-W-R2(ここで、WおよびR2は、前に式I中で定義した通りである)の供給源とカップリングする段階を含む。
XおよびYは、NおよびCR3から独立に選択され;
各R3は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換または非置換のアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、および1〜2個のN原子を含む置換または非置換の5または6員のヘテロシクリルから独立に選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルCN、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレンシクロアルキル、アリール、C1〜6アルキレンアリール、ヘテロシクリル、およびC1〜6アルキレンヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、RまたはR9から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R9は、ハロゲン、置換または非置換のC1〜6アルキル、OH、(O)、OCN、置換または非置換のOC1〜6アルキル、CN、CF3、CF2CN、SCN、SO2NR5R6、SR7、CHO、CO2R7、COR7、CONR5R6、CONR5R7、NR5COR7、NO2、NR5R6、NR5CN、CH(CN)NR5R6、NR5SO2R7、COCF3、COCH2F、NR5COCOR7、NR5COOR7、NR5CONR6R7、ヘテロシクリル、およびCOヘテロシクリルから独立に選択され、ここで、各ヘテロシクリルは、NH2、CN、OH、CO2R7、CH2CN、および5員のN含有ヘテロシクリルから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
Rは、C1〜6アルキレンR9、OC1〜6アルキレンR9(但し、R9がNR5R6またはOC1〜6アルキルである場合、RはOC2〜6アルキレンR9である)であるか;あるいは
R9およびRは、それらが結合している基と一緒になって、置換または非置換の5または6員のN含有ヘテロシクリルを形成し;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルCN、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキレン、シクロアルキル、置換または非置換のC1〜6アルキレン、SO2C1〜6アルキル、およびC1〜6アルキレンヘテロシクリルから選択されるか;あるいは
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、NR8、O、S(O)m(ここで、mは0、1または2である)から独立に選択される1〜3個のへテロ原子を有する4〜8員の環(ここで、その環は、C1〜6アルキルまたはNR5R6で置換されていてもよい)を形成し;
R8は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルキレンOH、C2〜6アルキレンNR5R6、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキレンシクロアルキル、C1〜6アルキレンアリール、C1〜6アルキレンヘテロシクリル、およびC1〜6アルキレンCNから選択され;
R7は、H、置換または非置換のC1〜6アルキル、置換または非置換のOC1〜6アルキル、置換または非置換のSC1〜6アルキル、CN、OH、C1〜6アルキレンCN、置換または非置換のC3〜8シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロシクリル、C1〜6アルキレンシクロアルキル、C1〜6アルキレンアリール、C1〜6アルキレンヘテロシクリル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NR5R6、C1〜6アルキレンNR5R6、およびC1〜6アルキレンOR5から選択され;
Wは、存在しないか、CO、SO2またはC1〜6アルキレンであり;
R2は、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、RおよびR9から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;ここで、各アルケニルおよびアルキニルは、C1〜6アルキル、CO2R7、CONR5R6、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキレンOH、およびC1〜6アルキレンNH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
Dは、OまたはNであり;
R10は、Hおよび置換または非置換のC1〜4アルキルから選択され;
R11およびR12は、H、置換または非置換のC1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR14R15、C1〜4アルキルOR8、置換または非置換のアリールから独立に選択されるか、あるいは連結されて、O、S、SO2およびNR10から選択される1つまたは複数のへテロ原子を含んでいてもよい置換または非置換の5〜8員環を形成していてもよく;
R13は、OH、OC1〜4アルキル、NR14R15から選択され;
pは、0〜4であり、
R14およびR15は、H、置換または非置換のC1〜4アルキルから独立に選択されるか、あるいは連結されて、O、S、SO2およびNR10から選択される1つまたは複数のへテロ原子を含んでいてもよい置換3〜8員環を形成していてもよい。
1〜4個の窒素原子を含む不飽和の3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリル;
1〜4個の窒素原子を含む飽和の3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノまたはピペラジニル;
1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロピリダジニル;
酸素原子を含む不飽和の3〜6員へテロ単環式基、例えば、ピラニルまたはフリル;
1〜2個の硫黄原子を含む不飽和の3〜6員へテロ単環式基、例えば、チエニル;
1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の3〜6員へテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサジアゾリル;
1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和の3〜6員へテロ単環式基、例えば、モルホリニル;
1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンゾキサゾリルまたはベンゾキサジアゾリル;
1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の3〜6員へテロ単環式基、例えば、チアゾリルまたはチアジアゾリル;
1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和の3〜6員へテロ単環式基、例えば、チアゾリジニル;および
1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリル
が含まれる。
化合物は、一般に、ジハロ複素環から出発する3段階法で調製される。
式Iの化合物は、プロテインキナーゼ、特にJAKキナーゼに対する活性を、最も特定的にはJAK1、JAK2またはJAK3キナーゼあるいはこれらの組合せに対する選択的活性を有する。JAK2阻害薬は、JAK2の活性を選択的に阻害する任意の化合物である。JAK3阻害薬は、JAK3の活性を選択的に阻害する任意の化合物である。JAK1/JAK2選択的阻害薬は、JAK1およびJAK2の双方を選択的に阻害する任意の化合物である。JAK2およびJAK3の双方が有する1つの活性が、STATタンパク質をリン酸化することである。したがって、JAK2またはJAK3阻害薬の効果の一例が、1種または複数のSTATタンパク質のリン酸化を低下させることである。阻害薬は、JAK2またはJAK3のリン酸化形態、あるいはJAK2またはJAK3の非リン酸化形態を抑制することができる。
PTKは、ATP分子からタンパク質基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移行を触媒する。当技術分野で周知の阻害薬は、通常、ATPまたはキナーゼのタンパク質基質のどちらかと競合的である(Levitzki 2000)。組織中のATP濃度は、常態では極めて高い(mmol)ので、ATPと競合的である化合物は、インビボで活性を欠く可能性がある。なぜなら、前記化合物が、その結合部位からATPを追い払うのに必要とされる組織内濃度に到達できるとは考え難いからである。
本発明は、式Iの化合物の少なくとも1種および薬学上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。担体は、「薬学上許容される」ものでなければならず、「薬学上許容される」とは、それが、該組成物中の他の成分と適合性があり、かつ対象に対して有害でないことを意味する。本発明の組成物は、後記のような他の治療薬を含むことができ、例えば、医薬製剤の技術分野で周知であるような技術に従って、従来の固体もしくは液体のビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望される投与方式に適切なタイプの医薬添加物(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、風味剤など)を採用することによって製剤することができる(例えば、Remingtonの「The Science and Practice of Pharmacy」第21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkinsを参照されたい)。
(a)経口投与、外面塗布用に構成された組成物、例えば、水薬(例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液);錠剤または丸薬;飼料と混合するための粉末、顆粒またはペレット;舌に塗布するためのペースト;
(b)例えば、無菌の溶液または懸濁液のような、例えば、皮下、筋肉内または静脈内注射による、あるいは(適切なら)乳頭を介して懸濁液または溶液を乳房中に導入する乳房内注射による非経口投与用に構成された組成物;
(c)例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏または噴霧剤のような、局所適用用に構成された組成物;または
(d)例えば、ペッサリー、クリームまたは泡剤のような、直腸または膣内用に構成された組成物、が含まれる。
式Iの化合物は、臓器移植を含む免疫性および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;および血管性疾患などのJAKキナーゼ関連疾患を含む、キナーゼ関連疾患の治療で使用できる。
成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底組織癌、扁平上皮組織癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;副腎:神経芽組織腫;および骨髄増殖性疾患、例えば、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)とも呼ばれる原因不明の骨髄化生(AMM)、および慢性骨髄性白血病(CML)が含まれる。
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医学者が求める、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する式Iの化合物の量を指す。
(化合物の合成)
本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって、および選択した化合物に関する以下に示す合成および実験手順中に記載のように調製できる。
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DCM ジクロロメタン
NMP 1-メチル-2-ピロリジノン
n-PrOH n-プロパノール
ACN アセトニトリル
EDC・HCl 1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBT N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
TEA トリエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
p-TsOH p-トルエンスルホン酸
HATU o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
THF テトラヒドロフラン
(アニリンからチオシアネートの合成、それに続く還元、およびジクロロピリミジンとの反応)
4-アミノ-2-クロロ-3-メチルフェニルチオシアネート
(J.S.Yadav、B.V.Subba Reddy、U.V.Subba ReddyおよびA.D.Krishnaの論文「Iodine/MeOH as a novel and versatile reagent system for the synthesis of α-ketothiocyanates」Tetrahedron Letters、48巻、30号、2007年7月23日、5243〜5246頁)
3-クロロ-4-[(2-クロロピリミジン-4-イル)チオ]-2-メチルアニリン
4-[(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)アニリン
2-クロロ-4-(フェニルチオ)ピリミジン
2,4-ジクロロピリミジン(1.00g、6.71mmol)の撹拌された無水エタノール(10mL)溶液に、ベンゼンチオールのナトリウム塩(0.89g、6.73mmol)を小部分に分割して添加した。混合物を、室温で2時間、次いで40℃で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を、溶離液として酢酸エチル:石油エーテル(1:99→25:75)を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を得た(498mg、36%)。
1H-n.m.r. (CDCl3): δ 6.62 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジン-H)、7.47〜7.54 (m, 3H, Ar-H)、7.59〜7.62 (m, 2H, Ar-H)、8.18 (d, 1H, J = 5.4Hz, ピリミジン-H)。
1H-n.m.r. (CDCl3): δ 7.58〜7.63 (m, 2H, Ar-H)、7.69〜7.73 (m, 1H, Ar-H)、8.03 (d, 1H, J = 4.8Hz, ピリミジン-H)、8.06〜8.09.(m, 2H, Ar-H)、8.92 (d, 1H, J = 4.8Hz, ピリミジン-H)。
メチル4-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)ベンゾエート
水酸化ナトリウム(2.38g、59mmol)のメタノール(50mL)と水(5mL)との溶液に、メチル4-メルカプトベンゾエート(9.00g、54mmol)のメタノール(100mL)溶液を滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、これに2,4-ジクロルピリミジン(8.77g、59mmol)のメタノール(100mL)溶液を5分間で添加した。全体を室温で16時間撹拌した。メタノールを真空で除去し、残留物を、酢酸エチル(200mL)と水(100mL)との間に分配した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を真空で除去して生成物を得た(14.60g、97%)。
4-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)ベンゼンアミン
水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル分散液、0.97g、24mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)懸濁液に、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解した4-アミノベンゼンチオール(2.77g、22mmol)を5分間で添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、これに、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解した2,4-ジクロロピリミジン(3.00g、20mmol)の溶液を5分間で添加した。得られた混合物を、室温で64時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。乾燥(Na2SO4)した後、有機溶液を真空で濃縮した。残留物を、溶離液として5%アセトン/ジクロロメタンを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た(3.60g、75%)。
4-[(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)チオ]アニリン
水酸化ナトリウム(2.38g、5.9mmol)を水(10mL)に溶解し、4-アミノチオフェノール(6.77g、5.4mmol)をメタノール(25mL)溶液として添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(7.05g、4.3mmol)をメタノール(25mL)溶液として徐々に添加し、反応物を室温でさらに1時間撹拌すると、その間に沈殿が生成した。この沈殿を、濾過により分離し、最小量の氷冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、4-[(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)チオ]アニリンを得た(8.49g、92%)。
3-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)ベンゼンアミン
実施例3に類似の手順で、4-アミノベンゼンチオール(4.62g、37mmol)と2,4-ジクロロピリミジン(5.00g、34mmol)との反応から、生成物を得た(7.98g、100%)。
2-クロロ-4-(ピリミジン-2-イルチオ)ピリミジン
実施例3に類似の手順で、ピリミジン-2-チオール(415mg、3.70mmol)と2,4-ジクロロピリミジン(500mg、3.36mmol)との反応から、生成物を得た(705mg、93%)。
N1-(4-(フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン
2-エトキシエタノール(2mL)中の2-クロロ-4-(フェニルチオ)ピリミジン(300mg、1.35mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.02mmol)との撹拌された混合物に、1,3-フェニレンジアミン(291mg、2.70mmol)を一度に添加した。全体を、還流下で20時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機溶液を、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル:石油エーテル(20:80→50:50)を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た(167mg、42%)。
N1-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン
実施例6に類似の手順で、2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリミジン(100mg、0.45mmol)と1,3-フェニレンジアミン(193mg、1.78mmol)との反応から生成物を得た(40mg、30%)。
メチル4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)ベンゾエート(化合物66)
メチル1,4-ジオキサン(100mL)中の4-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)ベンゾエート(3.80g、14mmol)と4-モルホリノアニリン(2.89g、16mmol)との撹拌された混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(2.57g、14mmol)を一度に添加した。全体を、100℃で16時間加熱し、室温まで冷却し、水(200mL)中に注いだ。沈殿物を、濾過により捕集し、2%クエン酸水、水、および酢酸エチルで繰り返し洗浄した。次いで、それを高真空下で乾燥して、生成物を得た(2.90g、51%)。
N-(4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)フェニル)アクリルアミド(化合物25)
実施例8に類似の手順で、N-(4-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)フェニル)アクリルアミド(540mg、1.85mmol)と4-モルホリノアニリン(400mg、2.24mmol)との反応から、生成物を得た(430mg、54%)。
N-(3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)フェニル)アクリルアミド(化合物23)
実施例8に類似の手順で、N-(3-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)フェニル)アクリルアミド(1.10g、3.77mmol)と4-モルホリノアニリン(806mg、4.52mmol)との反応から、生成物を得た(690mg、43%)。
1H-n.m.r. (CDCl3): δ P84、ブック 155
N-(3-(2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)フェニル)アクリルアミド(化合物51)
実施例8に類似の手順で、N-(3-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)フェニル)アクリルアミド(100mg、0.34mmol)と3,4,5-トリメトキシアニリン(75mg、0.41mmol)との反応から、生成物を得た(20mg、14%)。
(E)-N-(3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)フェニル)ブト-2-エンアミド(化合物54)
実施例8に類似の手順で、(E)-N-(3-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)フェニル)ブト-2-エンアミド(103mg、0.26mmol)と4-モルホリノアニリン(47mg、0.26mmol)との反応から、生成物を得た(81mg、69%)。
メチル3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)ベンゾエート(化合物48)
実施例8に類似の手順で、メチル3-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)ベンゾエート (310mg、1.84mmol)と4-モルホリノアニリン(394mg、2.21mmol)との反応から、生成物を得た(410mg、87%)。
4-(4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニルチオ)-N-(4-モルホリノフェニル)ピリミジン-2-アミン(化合物80)
実施例8に類似の手順で、4-(4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニルチオ)-2-クロロピリミジン(100mg、0.34mmol)と4-モルホリノアニリン(75mg、0.41mmol)との反応から、生成物を得た(56mg、38%)。
N-(3-(4-(フェニルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(化合物16)
N1-(4-(フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(80mg、0.27mmol)とアクリル酸(37μL、0.54mmol)との撹拌された無水ジクロロメタン(2mL)溶液に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(78mg、0.41mmol)、トリエチルアミン(114μL、0.82mmol)および4-ピロリジノピリジン(5mg)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で16時間撹拌した。それを、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、水、2.0M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を真空で除去した後、残留物を、溶離液として酢酸エチル:石油エーテル(50:50→100:0)を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を得た(31mg、33%)。
N-(3-(4-(フェニルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)-2-シアノアセトアミド(化合物17)
実施例15に類似の手順で、N1-(4-(フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(80mg、0.27mmol)とシアノ酢酸(46mg、0.54mmol)との反応から、生成物を得た(46mg、47%)。
N-(3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(化合物2)
実施例15に類似の手順で、N1-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(35mg、0.12mmol)とアクリル酸(16μL、0.24mmol)との反応から、生成物を得た(18mg、43%)。
N-(3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)フェニル)-2-シアノアセトアミド(化合物24)
実施例15に類似の手順で、4-(3-アミノフェニルチオ)-N-(4-モルホリノフェニル)ピリミジン-2-アミン(50mg、0.13mmol)とシアノ酢酸(23mg、0.26mmol)との反応から、生成物を得た(38mg、64%)。
N-(4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)フェニル)-2-シアノアセトアミド(化合物26)
実施例15に類似の手順で、4-(4-アミノフェニルチオ)-N-(4-モルホリノフェニル)ピリミジン-2-アミン(60mg、0.16mmol)とシアノ酢酸(46mg、0.32mmol)との反応から、生成物を得た(48mg、68%)。
N-(3-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)フェニル)アクリルアミド
実施例15に類似の手順で、3-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)ベンゼンアミン(300mg、1.26mmol)とアクリル酸(173μL、2.52mmol)との反応から、生成物を得た(250mg、68%)。
N-(4-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)フェニル)アクリルアミド
実施例15に類似の手順で、4-(2-クロロピリミジン-4-イルチオ)ベンゼンアミン、2-クロロ-4-(4'-アミノチオフェニル)ピリミジン(800mg、3.37mmol)とアクリル酸(463μL、6.74mmol)との反応から、生成物を得た(550mg、56%)。
N-(4-(4-(4-メトキシフェニルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(化合物39)
実施例15に類似の手順で、N1-(4-(4-メトキシフェニルチオ)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(80mg、0.23mmol)とアクリル酸(24μL、0.46mmol)との反応から、生成物を得た(48mg、55%)。
N-(4-(4-(4-メトキシフェニルチオ)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)メタクリルアミド(化合物41)
実施例15に類似の手順で、N1-(4-(4-メトキシフェニルチオ)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(80mg、0.23mmol)とメタクリル酸(50mg、0.46mmol)との反応から、生成物を得た(42mg、47%)。
N-(4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)ベンジル)アクリルアミド(化合物111)
実施例15に類似の手順で、4-(4-(アミノメチル)フェニルチオ)-N-(4-モルホリノフェニル)ピリミジン-2-アミン(70mg、0.18mmol)とアクリル酸(19mg、0.27mmol)との反応から、生成物を得た(22mg、27%)。
4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)-N-(シアノメチル)ベンズアミド(化合物72)
実施例15に類似の手順で、4-(4-(アミノメチル)フェニルチオ)-N-(4-モルホリノフェニル)ピリミジン-2-アミン(70mg、0.18mmol)とシアノ酢酸(23mg、0.27mmol)との反応から、生成物を得た(5mg、6%)。
N-(3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)ベンジル)アクリルアミド(化合物112)
実施例15に類似の手順で、4-(3-(アミノメチル)フェニルチオ)-N-(4-モルホリノフェニル)ピリミジン-2-アミン(60mg、0.15mmol)とアクリル酸(16mg、0.23mmol)との反応から、生成物を得た(21mg、31%)。
(3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)フェニル)メタノール(化合物62)
無水テトラヒドロフラン中のメチル3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)ベンゾエート(4.00g、9.46mmol)の撹拌された混合物に、混合物を穏やかに40℃まで温めながら、水素化リチウムアルミニウム(360mg、9.46mmol)を小部分に分割して添加した。混合物をこの温度で約4時間撹拌した。次いで、それを氷浴上で冷却し、冷10%重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に添加して反応を止めた。全混合物を、酢酸エチルと10%重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。水層を、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を真空で除去して生成物を得た(2.50g、80%)。
4-(3-(ブロモメチル)フェニルチオ)-N-(4-モルホリノフェニル)ピリミジン-2-アミン(化合物132)
ジクロロメタン(10mL)中のテトラブロモメタン(370mg、1.12mmol)とトリフェニルホスフィン(293mg、1.12mmol)との撹拌された混合物に、(3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)フェニル)メタノール(400mg、1.01mmol)を小部分に分割して添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物に、テトラブロモメタン(370mg、1.12mmol)とトリフェニルホスフィン(293mg、1.12mmol)とのもう1つのバッチを添加し、全体を室温で1時間撹拌した。すべての揮発物を真空で除去し、残留物を、溶離液として酢酸エチル:ジクロロメタン(0:100→10:90)を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た(208mg、45%)。
2-(1-(3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトニトリル(化合物128)
ジメチルホルムアミド(2mL)中の4-(3-(ブロモメチル)フェニルチオ)-N-(4-モルホリノフェニル)ピリミジン-2-アミン(100mg、0.22mmol)と4-シアノメチルイミダゾール(47mg、0.44mmol)との撹拌された混合物に、炭酸セシウム(154mg、0.44mmol)を一度に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。それを濾過して存在する無機物を除去し、ジメチルホルムアミド溶液を真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてメタノール:ジクロロメタン(4:96)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た(50mg、47%)。
2-(1-(4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルチオ)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトニトリル(化合物90)
実施例29に類似の手順で、4-(3-(ブロモメチル)フェニルチオ)-N-(4-モルホリノフェニル)ピリミジン-2-アミン(100mg、0.22mmol)と1,3-イミダゾール(30mg、0.44mmol)との反応から、生成物を得た(43mg、44%)。
1H NMRのデータは、Bruker 300MHz NMR分光計を用いて得られた。
(全般的パラメーター)
LC-EI-MSおよびEI-MSのデータは、Waters Millenium32ソフトウェア・バージョン4.0の制御下で操作する、以下に概略を示す設定値のWaters 2996ホトダイオードアレイ検出器および統合型TMD電子衝撃質量分光計に連結されたWaters 2795 Alliance HPLCを用いて得られた。
ほぼ0.36L/分のヘリウム流量;集積モードを走査に設定;1スペクトル/秒のサンプリング速度;ソース温度200℃;ネブライザー温度80℃;膨張領域温度75℃;所望により質量範囲m/z100〜550、m/z100〜650またはm/z100〜700。
LC-MSのパラメーターは、後に概略を示す方法のそれぞれについて記載する通りとした。EI-MSのサンプルは、カラムなしで0.25mL/分の溶媒流量で注入され分析される。
(全般的パラメーター)
LC-ESI-MSのデータは、Masslynxソフトウェア・バージョン4.1を備え、以下に概略を示す設定値の、Waters 2996ホトダイオードアレイ検出器およびエレクトロスプレーのイオン化条件下で操作するWaters ZQ質量分光計に連結されたWaters 2695Xe HPLCを用いて得られた。
質量範囲: m/z100〜650
走査時間: 0.5
中間走査遅れ: 0.1
脱溶媒ガス: 500L/hN2 キャピラリー: +3.3kV
コーンガス: 100L/hN2 コーン電圧: +30v
脱溶媒温度: 400℃ エクストラクター: 3v
ソース温度: 120℃ RFレンズ: 0.0v
後に概略を示す方法のそれぞれについて記載する通りとした。
方法A(LC-EI-MS)
溶媒グラジエント:
カラムヒーター:35℃
カラム:次のものの1つ
・Alltima HP C18、2.1×150mm、5μ
・XTerra MS C18、3.0×100mm、3.5μ
・XBridge C18、3.0×100mm、3.5μ
溶媒グラジエント
カラム:次のものの1つ
・Alltima HP C18、2.1×150mm、5μ
・XTerra MS C18、3.0×100mm、3.5μ
・XBridge C18、3.0×100mm、3.5μ
溶媒グラジエント
カラム:XTerra MS C18、2.1×50mm、3.5μ
溶媒グラジエント
カラム:XTerra MS C18、2.1×50mm、3.5μ
溶媒グラジエント
カラム:次のものの1つ
・Alltima HP C18、2.1×150mm、5μ
・XBridge C18、3.0×100mm、3.5μ
溶媒グラジエント
カラム:Alltima HP C18、2.1×150mm、5μ
溶媒グラジエント
カラム:Alltima HP C18、2.1×150mm、5μ
流速:0.25mL/分ACN
カラム:なし
溶媒グラジエント
カラム:XTerra MS C18、3.0×100mm、3.5μ
(化合物の希釈)
スクリーニングを目的とする場合には、使用前に、化合物(100%DMSO中の)を37℃で少なくとも20分間温めた。まず、アッセイ緩衝液で20μMの原液(DMSOの最終濃度は0.3%であった)を製造した。次いで、該原液を、384ウェルのOptiplate(Packard)中で希釈した(化合物の最終濃度は5Mであった)。
次の手順を使用してキナーゼ領域を産生した。
ヒトJAK1のキナーゼ領域は、次のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を利用してU937mRNAから増幅した:
XHOI-J1 5'-CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAC CCC ACA CAT-3'[SEQ.ID.NO.5]
J1-KPNI 5'-CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TGC TTC AAA-3'[SEQ.ID.NO.6]。
JAK1のPCR産物を、目的ベクターpDest20 (Gibco)中にクローニングした。次いで、JAK1プラスミドをコンピテントDH10Bac組織(Gibco)中に導入して形質転換し、Sf9昆虫組織へのトランスフェクションを介して組換えバキュロウイルスを調製した。
ヒトJAK2のキナーゼ領域は、次のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を利用してU937mRNAから増幅した:
SALI-jk2 5'-ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3'[SEQ.ID.NO.7]
jk2-NOTI 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3'[SEQ.ID.NO.8]。
JAK2のPCR産物を、目的ベクターpDest20 (Gibco)中にクローニングした。次いで、JAK2プラスミドをコンピテントDH10Bac組織(Gibco)中に導入して形質転換し、Sf9昆虫組織へのトランスフェクションを介して組換えバキュロウイルスを調製した。
ヒトJAK3のキナーゼ領域は、次のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を利用してU937mRNAから増幅した:
XHOI-J3 5'-CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG-3'[SEQ.ID.NO.9]
J3-KPNI 5'-CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3'[SEQ.ID.NO.10]
JAK3のPCR産物を、目的発現ベクターpDest20(Gibco)中にクローニングした。次いで、JAK3プラスミドをコンピテントDH10Bac組織(Gibco)中に導入して形質転換し、Sf9昆虫組織のトランスフェクションを介して組換えバキュロウイルスを調製した。
L212とP505との間のヒト造血組織プロテインチロシンキナーゼ(HCK)のキナーゼ領域(受託番号M16592)を、ポリメラーゼ連鎖反応を利用してU937mRNAから増幅した。PCR産物を、目的ベクターpDest20(Gibco)にクローニングした。次いで、プラスミドをコンピテントDH10Bac組織(Gibco)中に導入して形質転換し、HCKバクミドを産生した。バクミドDNAを用いるSf9昆虫組織のトランスフェクションを介して組換えバキュロウイルスを調製した。
コドンI553〜Q961からなるヒトCSF1-Rのキナーゼ領域を、発現ベクターpDest20(Invitrogen)中にクローニングした。次いで、CSF1-RプラスミドをコンピテントDH10Bac組織(Gibco)中に導入して形質転換し、Sf9昆虫組織中にトランスフェクトするための組換えバキュロウイルスを調製した。
各コンストラクトからのバキュロウイルス調製物を、SF-900培地(Invitrogen)中でほぼ1〜2×106組織/mLの組織密度まで増殖した1または5リットルのSf9組織(Invitrogen)に感染させた。組織は、0.8〜3.0のMOIでウイルスに感染した。組織を回収し、溶解した。チロシンキナーゼ領域を、グルタチオン-アガロースカラム(Scientifix Pty.Ltd.カタログ番号:GSH-200)でのアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
キナーゼのアッセイは、384ウェルのOptiplate(Packard)中でAlphascreenプロテインチロシンキナーゼPY100検出キットを使用して実施した。化合物を、ホスホチロシンアッセイ用緩衝液(10mM HEPES、pH7.5、100mM MgCl2、25mM NaCl、200mMバナジン酸ナトリウム、および0.1%Tween20)の存在下に親和性で精製したPTK領域と20分間プレインキュベートした。次いで、化合物を、ATPの存在下に基質とインキュベートした。使用した基質は、配列、ビオチン-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2[SEQ.ID.NO.13]を有する基質-1であった(最終濃度111 M)。HCKの場合には、80μMのATPを使用し、60分間インキュベートした。Alphascreenホスホチロシン受容体ビーズ、続いて停止緩衝液中1/100の濃度のストレプトアビジン供与体ビーズを、各ウェルに減光の下で添加し、2〜3時間インキュベートした。Alphascreenプレートを、Packard Fusion Alpha装置で読み取った。
選択された化合物に関する酵素アッセイの結果を下表2に示すが、+++は<100nMであり、++は<500nMであり、+は<1μMである。
(化合物の希釈)
スクリーニングを目的として、化合物を、96ウェルプレート中で20μMの濃度に希釈した。アッセイを実施する前に、プレートを37℃で30分間温めた。
TELのヌクレオチドl-487を包含するコード領域を、オリゴヌクレオチド5TEL(5'-GGA GGA TCC TGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC-3')[SEQ.ID.NO.14]および3TEL(5'-AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG-3')[SEQ.ID.NO.15]、ならびに鋳型としてのU937mRNAを使用するPCRによって増幅した。5TELプライマー中にはBamH1制限部位を組み込み、3TELプライマー中にはSal1制限部位を組み込んだ。JAK2のキナーゼ領域を包含する領域(ヌクレオチド2994〜3914;JAK2F 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3'[SEQ.ID.NO.16];JAK2R 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3')[SEQ.ID.NO.17]、およびJAK3(ヌクレオチド2520〜3469;JAK3F 5'-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3')[SEQ.ID.NO.18]を、TaqDNAポリメラーゼ(Gibco/BRL)および鋳型としてのU937mRNAを使用するPCRによって作出した。JAK2およびJAK3の順方向プライマー中にはSal1制限部位を組み込み、JAK2の逆方向プライマーにはNot1部位を組み込み、JAK3の逆方向プライマーにはXba1部位を付加した。
培養物から組織を収集することによって、組織懸濁液を調製した(この試験で使用される組織は、高い生存能を有する後期対数増殖期にあった)。組織を、前述のような適切な増殖培地で、1.1×最終濃度(組織系に応じて50,000組織/mL〜200,000組織/mL)に希釈した。
組織アッセイの結果を表2に示すが、+++は<1μMであり、++は<5μMであり、+は<20μMである。
Upstate Biotechnology(英国、Dundee)において、KinaseProfiler(商標)アッセイシステム中でさらなる酵素アッセイを実施した。
腫瘍の開始、進行および転移に対する化合物の効果は、インビボでの動物効力モデルに関連させて評価できる。モデルは、ヒト腫瘍組織系からの、または好ましくは原発性もしくは転移性ヒト腫瘍からの、免疫不全マウス中のヒト腫瘍異種移植片モデルでよい。その他のモデルは、同種部位中で増殖したヒト腫瘍異種移植片、播種性疾患モデル、および形質転換または標識された腫瘍モデルでよい。モデルは、また、原発性腫瘍の外科的切除および転移性疾患の評価を含むことができる。
(JAK2V617F-陽性MPDの確立)
5-フルオロウラシルで治療された雄性Balb/cマウスからの骨髄を、JAK2-V617F-GFPレトロウイルスで感染し、致死的に照射された雌性受容者中に眼窩後で注射することができる。21日目から、マウスを、毎日の検査および毎週2回のGFP-陽性組織についての血球数+FACSによって観察できる。ヘマトクリットの上昇は、28日目ごろに、白血球数の上昇は40日目ごろに起こり得ると予想される。
早期介入群:治療は、経口経管栄養により与えられる化合物または担体を用い、21日目に開始する(各群12尾のマウス)。マウスを、毎日の検査および毎週2回のGFP-陽性組織についての血球数+FACSによって観察できる。60日目に最終薬物投与の8〜12時間後にマウスを屠殺する。瀕死のマウス、または白血球数が200,000/nLを超えるもしくは体重減少>20%のマウスは、より早期に屠殺できる。
肝臓および脾臓の重量を測定できる。骨髄、肝臓および脾臓からの組織切片を、HE染色によって分析できる。骨髄および脾臓は、レティキュリン線維症を評価するために銀で染色することもできる。脾臓および骨髄組織は、GFPについてのFACS、組織系譜マーカー、JAK2およびSTAT5のリン酸化によって分析できる。血液は、心穿刺によって収集され、血漿は、分離され、薬物濃度測定のため凍結され得る。群間の生存率は、カプラン-マイヤー法を用いて比較できる。
JAK2V617F突然変異を伴う、および伴わないMPD(主として骨髄線維症)患者(それぞれN=10)および5人の正常対照(市販供給業者)からの末梢血液単核組織を、密度勾配遠心分離法(Ficoll)によって単離できる。前駆組織を富化するための市販キットを使用してCD34+組織を選択できる。CD34+組織を、ウシ胎児血清およびサイトカイン(+/-EPO)で補足されたメチルセルロースに三つ組で播種できる。プレートを2週間インキュベートした後、赤血球および骨髄のコロニー形成を、倒立顕微鏡下で評価できる。
式Iの化合物は、Gust,RおよびSchuster,D.P.の論文、Experimental Lung Research、27巻、1〜12頁、2001年に記載のように、肺高血圧のイヌモデルで試験できる。それらの化合物は、モノクロタリン誘導肺高血圧のウサギモデルでも試験できる。式Iの化合物は、肺動脈高血圧を有するヒトでも試験できる。式Iの化合物の効果は、肺動脈高血圧を有するヒトにおいて、その心肺血行動態に対する急性効果を測定することによって試験できる。化合物の右心室圧、肺動脈圧、肺血管抵抗、および心拍出量に対する化合物の効果を判定できる。6分歩行時間および最大酸素消費量に対する化合物の効果を、PAHを有するヒトで判定できる。生活の質(質問表で測定されるような)、入院、および生存率に対する化合物の効果を、PAHを有するヒトで判定できる。ヒトにおいて、PAHは、遺伝子異常(すなわち、原発性または家族性PAH)または強皮症、未修正の先天性心疾患、混合膠原病性血管障害、C型肝炎またはその他の肝疾患、HIV感染、あるいは遺伝性出血性毛細血管拡張症などの二次的原因によって引き起こされる可能性がある。化合物の効果は、ヒトの内皮組織、線維芽組織および/または平滑筋組織系に対して試験することもでき:例えば、ヒト肺動脈平滑筋組織系におけるSTAT3のリン酸化に対するIC50を測定できる。他の種、すなわちラットからの組織系も調べることができる。ヒト血管からの、または他の種、すなわちラットからの血管からの事前収縮血管輪に対する化合物の効果を調べることができる。例えば、フェニレフリン、エンドセリン、セロトニン、バソプレシン、アンジオテンシンII、またはKCLで前収縮されたラットの肺動脈輪を研究して、血管弛緩に関する化合物の用量-反応を決定できる。他の血管収縮薬も調べることができる。
Claims (19)
- 一般式I
[式中、
XがNであり;
YがCR3であり;
各R3は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、置換または非置換のアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アリール、および1〜2個のN原子を含む置換または非置換の5または6員のヘテロシクリルから独立に選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルCN、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレンシクロアルキル、アリール、C1〜6アルキレンアリール、ヘテロシクリル、およびC1〜6アルキレンヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、RまたはR9から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R9は、ハロゲン、置換または非置換のC1〜6アルキル、OH、(O)、OCN、置換または非置換のOC1〜6アルキル、CN、CF3、CF2CN、SCN、SO2NR5R6、SR7、CHO、CO2R7、COR7、CONR5R6、CONR5R7、NR5COR7、NO2、NR5R6、NR5CN、CH(CN)NR5R6、NR5SO2R7、COCF3、COCH2F、NR5COCOR7、NR5COOR7、NR5CONR6R7、ヘテロシクリル、およびCOヘテロシクリルから独立に選択され、ここで、各ヘテロシクリルは、NH2、CN、OH、CO2R7、CH2CN、および5員のN含有ヘテロシクリルから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
Rは、C1〜6アルキレンR9、OC1〜6アルキレンR9(但し、R9がNR5R6またはOC1〜6アルキルである場合、RはOC2〜6アルキレンR9である)であるか;あるいは
R9およびRは、それらが結合している基と一緒になって、置換または非置換の5または6員のN含有ヘテロシクリルを形成し;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルCN、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキレン、シクロアルキル、置換または非置換のC1〜6アルキレン、SO2C1〜6アルキル、およびC1〜6アルキレンヘテロシクリルから選択されるか;あるいは
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、NR8、O、S(O)m(ここで、mは0、1または2である)から独立に選択される1〜3個のへテロ原子を有する4〜8員の環(ここで、その環は、C1〜6アルキルまたはNR5R6で置換されていてもよい)を形成し;
R8は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルキレンOH、C2〜6アルキレンNR5R6、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキレンシクロアルキル、C1〜6アルキレンアリール、C1〜6アルキレンヘテロシクリル、およびC1〜6アルキレンCNから選択され;
R7は、H、置換または非置換のC1〜6アルキル、置換または非置換のOC1〜6アルキル、置換または非置換のSC1〜6アルキル、CN、OH、C1〜6アルキレンCN、置換または非置換のC3〜8シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロシクリル、C1〜6アルキレンシクロアルキル、C1〜6アルキレンアリール、C1〜6アルキレンヘテロシクリル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、NR5R6、C1〜6アルキレンNR5R6、およびC1〜6アルキレンOR5から選択され;
Wは、存在しないか、CO、SO2またはC1〜6アルキレンであり;
R2は、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、RおよびR9から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;ここで、各アルケニルおよびアルキニルは、C1〜6アルキル、CO2R7、CONR5R6、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキレンOH、およびC1〜6アルキレンNH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R1およびR2の1つの置換基が、
Dは、OまたはNであり;
R10は、Hおよび置換または非置換のC1〜4アルキルから選択され;
R11およびR12は、H、置換または非置換のC1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR14R15、C1〜4アルキルOR8、置換または非置換のアリールから独立に選択されるか、あるいは、連結されて、O、S、SO2およびNR10から選択される1つまたは複数のへテロ原子を含んでいてもよい置換または非置換の5〜8員環を形成していてもよく;
R13は、OH、OC1〜4アルキル、NR14R15から選択され;
pは、0〜4であり、
R14およびR15は、H、置換または非置換のC1〜4アルキルから独立に選択されるか、あるいは連結されて、O、S、SO2およびNR10から選択される1つまたは複数のへテロ原子を含んでいてもよい置換3〜8員環を形成していてもよい}から選択される]。 - Wが、存在しないか、COまたはC1〜6アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アリール;ヘテロシクリル;C1〜6アルキル;またはNR5R6、NR5COR7、CN、OC1〜6アルキル、OH、CO2R7、CONR5R7、CONR5R6、NR5CO2R7、置換または非置換のC1〜6アルキル、SR7、CHO、置換または非置換のヘテロシクリルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたアリール(ここでR5〜R7は、請求項1で定義された通りである)である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、アリール;イミダゾリル;メチレンジオキシフェニル;あるいはN含有5または6員ヘテロシクリルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたアリール;置換または非置換のOC1〜6アルキル;NR5COR7(ここで、R5はHであり、R7は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルまたはCNである);NH2;ハロ;CO2R7;SO2NR5R6;NO2;NHSO2Me;CHOHCF3CH3;CH2NHSO2Me;OHおよびSH(ここで、R5〜R7は請求項1で定義した通りである)である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、H;C1〜6アルキル;ハロ;C2〜6アルケニル;C2〜6アルケニルで置換されていてもよいアミノ;シアノ;ニトロ;メトキシ;アリール;またはトリメチルカルボキシで置換されていてもよい1もしくは2個のN原子を含む5もしくは6員のヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- キナーゼ阻害薬である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物および薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を含む医薬品。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を含むインプラント。
- キナーゼ関連疾患の治療のための、請求項11に記載の医薬組成物または請求項12に記載の医薬品。
- キナーゼ関連疾患が、免疫性または炎症性疾患;過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;または血管性疾患である、請求項14に記載の医薬組成物または医薬品。
- 対象の免疫系を抑制するための、請求項11に記載の医薬組成物または請求項12に記載の医薬品。
- 細胞中のキナーゼを阻害するための、請求項11に記載の医薬組成物または請求項12に記載の医薬品。
- キナーゼ関連疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1に記載の式Iの化合物または請求項11に記載の医薬組成物または請求項12に記載の医薬品の使用。
- 対象の免疫系を抑制するための医薬の製造における、請求項1に記載の式Iの化合物または請求項11に記載の医薬組成物または請求項12に記載の医薬品の使用。
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