JP2018530610A5

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Publication number: JP2018530610A5
Application number: JP2018537705A
Authority: JP
Filing date: 2016-06-30
Publication date: 2019-07-11
Anticipated expiration: 2036-06-30

Description

１８ヶ月間にわたる２５±２℃、６０％（±５％）の相対湿度での長期の安定性試験において、組成物Ｒｘ１〜Ｒｘ４を調べた。安定性試験は、本明細書中に記載される方法を用いて製造された固体経口製剤が、限定的な二量体形成を示すことを示した（表Ｅ）。

一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｘ ^１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ ^１およびＲ ^２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _１−６ハロアルキルであり；
Ｒ ^３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、シアノまたはニトロであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ ^４は、水素、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキルまたは−ＮＲ ^２２Ｒ ^２３であり；
ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換され；そして
Ｒ ^２２およびＲ ^２３は、それぞれ独立して、水素またはＣ _１−６アルキルであるか；またはＲ ^２２およびＲ ^２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ ^５は、水素またはＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^６およびＲ ^７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６ハロアルキル、Ｃ _２−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ ^８は、水素、ハロ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６ハロアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ ^１１およびＲ ^１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ _１−６アルキルであり；
Ｑは、ＣＲ ^９またはＮであり；
ここで、Ｒ ^９は、水素、ハロ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６ハロアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
−ＮＲ ^１８Ｒ ^１９は、
（ａ）

（ここで、Ｒ ^１０は、水素およびＣ _１−６アルキルから選択され；
Ｒ ^１５は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたＣ _２−４アルキルであり；
ｍは、１または２である）であるか；または
（ｂ）Ｒ ^１９およびＲ ^９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ _１−６アルキルで必要に応じて置換される５または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、該アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはＮ結合型ヘテロシクロアルキルで置換され；Ｒ ^１８は、水素またはＣ _１−６アルキルであり、ここで、該アルキルは、非置換であるか、もしくはアミノで置換されるか、またはＲ ^１８は、該ヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない）
もしくは化合物１：

または式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１の薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）該化合物の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させるまたは排除する吸着剤
を含む、薬学的組成物。
（項目２）
化合物１を含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
化合物１の薬学的に許容され得る塩を含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目４）
化合物１の前記薬学的に許容され得る塩が、マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩および臭化水素酸塩からなる群より選択される、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目５）
前記マレイン酸塩が、多形形態Ｉを有する、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目６）
前記マレイン酸塩多形形態Ｉが、約１％（ｖ／ｖ）〜約９０％（ｖ／ｖ）のエタノールまたは約１００％（ｖ／ｖ）の酢酸エチルを含む水溶液からの結晶化によって形成される、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目７）
前記マレイン酸塩多形形態Ｉが、約５０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、項目６に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記マレイン酸塩が、多形形態ＩＩを有する、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目９）
前記マレイン酸塩多形形態ＩＩが、約１００％（ｖ／ｖ）のメタノールまたはエタノールからの結晶化によって形成される、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
前記マレイン酸塩が、多形形態ＩＩＩを有する、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記マレイン酸塩多形形態ＩＩＩが、約１００％（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフランからの結晶化によって形成される、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記マレイン酸塩が、非晶質形態を有する、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
前記マレイン酸塩非晶質形態が、約１００％（ｖ／ｖ）のアセトンまたはアセトニトリルのからの乾燥または結晶化によって形成される、項目１２に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
前記塩酸塩が、多形形態ＩＶを有する、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記塩酸塩多形形態ＩＶが、約０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
前記フマル酸塩が、多形形態Ｖを有する、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
前記フマル酸塩多形形態Ｖが、約０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、項目１６に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
前記リンゴ酸塩が、多形形態ＶＩを有する、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
前記リンゴ酸塩多形形態ＶＩが、約０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
前記硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩または臭化水素酸塩が、非晶質形態を有する、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
前記吸着剤が、化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させる、項目１〜２０のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２２）
前記吸着剤が、化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を排除する、項目１〜２０のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２３）
前記吸着剤が、アカシア、アルギン酸、クロスカルメロース、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、マンニトール、マルトース、フルクトース、プラスドン、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される、項目１〜２２のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２４）
前記ケイ化微結晶性セルロースが、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０ＬＤ、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣＨＤ９０またはＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０ＬＭである、項目２３に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
約１％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）または約１５％（ｗ／ｗ）〜約８５％（ｗ／ｗ）または約３５％（ｗ／ｗ）〜約７５％（ｗ／ｗ）の前記吸着剤を含む、項目１〜２４のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２６）
少なくとも２種類の異なる吸着剤を含む、項目１〜２５のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２７）
少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む、項目２７に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
約１％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０および約３０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
薬学的に許容され得る添加物をさらに含む、項目１〜２９のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目３１）
前記薬学的に許容され得る添加物が、式Ｉの化合物もしくは化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を増強しない、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
前記薬学的に許容され得る添加物が、希釈剤、結合剤、ビヒクル、キャリア、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、膨張剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、保存剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭薬およびポリマーからなる群より選択される、項目３０または３１に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはそれらの混合物である、項目３２に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびその薬学的に許容され得るアルカリ金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール６０００、ベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、シロイド、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルクまたはそれらの混合物である、項目３２または３３に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
崩壊剤および滑沢剤をさらに含む、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記吸着剤が、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０である、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
約１％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０および約３０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムである、項目３５〜３７のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目３９）
約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）または約５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウムを含む、項目３８に記載の薬学的組成物。
（項目４０）
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、項目３５〜３９のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目４１）
約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、項目４０に記載の薬学的組成物。
（項目４２）
経口剤形、例えば、固体経口剤形に製剤化されている、項目１〜４１のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目４３）
前記経口剤形が、経口用散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または舐剤である、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
前記錠剤が、チュアブル錠、分散錠またはトローチ剤である、項目４３に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
単回用量または複数回用量を含むように製剤化されている、項目１〜４４のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目４６）
約１０日間または約１ヶ月間または約２ヶ月間または約３ヶ月間または約６ヶ月間または約１２ヶ月間または約１８ヶ月間または約２４ヶ月間にわたる安定性試験の後、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩を含む、項目１〜４５のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目４７）
前記安定性試験が、周囲温度もしくは約２５℃の温度もしくは約２５℃を超える温度もしくは約５０℃の温度もしくは約６０℃もしくは約５０℃〜約７０℃において、かつ／または約５０％もしくは約６０％もしくは約７０％もしくは約７０％超の相対湿度条件下において、かつ／または光線、例えば、可視光線の曝露下において、行われる、項目４６に記載の薬学的組成物。
（項目４８）
項目１〜４７のいずれかに記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
１）化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を前記吸着剤と合わせて、第１の混合物を形成する工程；および
２）該第１の混合物を剤形に製剤化する工程
を含む、プロセス。
（項目４９）
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩および前記吸着剤が、単一の工程で合わせられて、前記第１の混合物を形成する、項目４８に記載のプロセス。
（項目５０）
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩および前記吸着剤が、複数の工程で合わせられて、前記第１の混合物を形成する、項目４８に記載のプロセス。
（項目５１）
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が、単一の吸着剤と合わせられて、前記第１の混合物を形成する、項目４８〜５０のいずれかに記載のプロセス。
（項目５２）
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が、複数の吸着剤と合わせられて、前記第１の混合物を形成する、項目４８〜５０のいずれかに記載のプロセス。
（項目５３）
前記複数の吸着剤が、少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む、項目５２に記載のプロセス。
（項目５４）
前記少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースが、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む、項目５３に記載のプロセス。
（項目５５）
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が、複数の異なる吸着剤と連続的に合わせられる、項目５０に記載のプロセス。
（項目５６）
前記複数の異なる吸着剤が、少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む、項目５５に記載のプロセス。
（項目５７）
前記少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースが、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む、項目５６に記載のプロセス。
（項目５８）
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が、第１の工程においてＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせられ、次いで、第２の工程においてＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０と合わせられる、項目５７に記載のプロセス。
（項目５９）
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩および前記吸着剤（単数または複数）が、１つまたはそれを超えるブレンド工程において合わせられて、第１の混合物を形成する、項目４８〜５８のいずれかに記載のプロセス。
（項目６０）
前記第１の混合物が、薬学的に許容され得る添加物の存在下において剤形に製剤化される、項目４８〜５９のいずれかに記載のプロセス。
（項目６１）
前記薬学的に許容され得る添加物が、崩壊剤および／または滑沢剤を含む、項目６０に記載のプロセス。
（項目６２）
前記薬学的に許容され得る添加物が、崩壊剤および滑沢剤を含む、項目６０に記載のプロセス。
（項目６３）
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、項目６２に記載のプロセス。
（項目６４）
前記第１の混合物が、経口剤形、例えば、固体経口剤形に製剤化される、項目４８〜６３のいずれかに記載のプロセス。
（項目６５）
乾式ブレンドプロセス、ローラー圧縮プロセスまたは直接圧縮プロセスを含む、項目４８〜６４のいずれかに記載のプロセス。
（項目６６）
前記乾式ブレンドプロセスが、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンド工程、および該プレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、および該第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムとともにカプセルに詰める工程を含む、項目６５に記載のプロセス。
（項目６７）
前記ローラー圧縮プロセスが、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンドローラー圧縮工程、ならびに該プレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに該第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムとともにカプセルに詰める工程を含む、項目６５に記載のプロセス。
（項目６８）
前記ローラー圧縮プロセスが、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンドローラー圧縮工程、ならびに該プレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに該第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムと混合することにより、錠剤を形成する工程を含む、項目６５に記載のプロセス。
（項目６９）
前記直接圧縮プロセスが、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンド工程、ならびに該プレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに該第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムと混合することにより、錠剤を形成する工程を含む、項目６５に記載のプロセス。
（項目７０）
項目４８〜６９のいずれかに記載のプロセスによって調製される、薬学的組成物。
（項目７１）
本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法。
（項目７２）
本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目７３）
本明細書中に記載されるような化合物１の薬学的に許容され得る塩の多形または非晶質形態。

Claims

（ａ）式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｘ^１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルであり；
Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノまたはニトロであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは−ＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換され；そして
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか；またはＲ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５は、水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｑは、ＣＲ^９またはＮであり；
ここで、Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
−ＮＲ^１８Ｒ^１９は、
（ａ）

（ここで、Ｒ^１０は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^１５は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたＣ_２−４アルキルであり；
ｍは、１または２である）であるか；または
（ｂ）Ｒ^１９およびＲ^９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ_１−６アルキルで必要に応じて置換される５または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、該アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはＮ結合型ヘテロシクロアルキルで置換され；Ｒ^１８は、水素またはＣ_１−６アルキルであり、ここで、該アルキルは、非置換であるか、もしくはアミノで置換されるか、またはＲ^１８は、該ヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない）
もしくは化合物１：

または式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１の薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）該化合物の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させるまたは排除する吸着剤
を含む、薬学的組成物であって、
該薬学的組成物は、約１０日間〜約２４ヶ月間にわたる安定性試験の後、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の該化合物の二量体またはその薬学的に許容され得る塩を含む、薬学的組成物。
化合物１を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
化合物１の薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
化合物１の前記薬学的に許容され得る塩が、マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項３に記載の薬学的組成物。
前記マレイン酸塩が、多形形態Ｉを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
前記マレイン酸塩が、多形形態ＩＩを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
前記マレイン酸塩が、多形形態ＩＩＩを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
前記マレイン酸塩が、非晶質形態を有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
前記塩酸塩が、多形形態ＩＶを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
前記フマル酸塩が、多形形態Ｖを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
前記リンゴ酸塩が、多形形態ＶＩを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
前記吸着剤が、化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させる、請求項１〜１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
前記吸着剤が、化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を排除する、請求項１〜１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
前記吸着剤が、アカシア、アルギン酸、クロスカルメロース、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、マンニトール、マルトース、フルクトース、プラスドン、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の薬学的組成物。
少なくとも２種類の異なる吸着剤を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。
薬学的に許容され得る添加物をさらに含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の薬学的組成物。
前記薬学的に許容され得る添加物が、希釈剤、結合剤、ビヒクル、キャリア、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、膨張剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、保存剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭薬およびポリマーからなる群より選択される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
崩壊剤および滑沢剤をさらに含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
前記吸着剤が、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１８〜１９のいずれかに記載の薬学的組成物。
経口剤形、例えば、固体経口剤形に製剤化されている、請求項１〜２０のいずれかに記載の薬学的組成物。
約１０日間または約１ヶ月間または約２ヶ月間または約３ヶ月間または約６ヶ月間または約１２ヶ月間または約１８ヶ月間または約２４ヶ月間にわたる安定性試験の後、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の薬学的組成物。
前記安定性試験が、周囲温度もしくは約２５℃の温度もしくは約２５℃を超える温度もしくは約５０℃の温度もしくは約６０℃もしくは約５０℃〜約７０℃において、かつ／または約５０％もしくは約６０％もしくは約７０％もしくは約７０％超の相対湿度条件下において、かつ／または光線、例えば、可視光線の曝露下において、行われる、請求項２２に記載の薬学的組成物。
請求項１〜２３のいずれかに記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
１）化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を前記吸着剤と合わせて、第１の混合物を形成する工程；および
２）該第１の混合物を剤形に製剤化する工程
を含む、プロセス。
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が、複数の吸着剤と合わせられて、前記第１の混合物を形成する、請求項２４に記載のプロセス。
前記第１の混合物が、経口剤形、例えば、固体経口剤形に製剤化される、請求項２４〜２５のいずれかに記載のプロセス。
請求項２４〜２６のいずれかに記載のプロセスによって調製される、薬学的組成物。
式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、該方法は、
式（ＸＶＩＩ）の化合物：

を塩化アクリロイルと反応させて、式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｘ ^１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ ^１およびＲ ^２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _１−６ハロアルキルであり；
Ｒ ^３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、シアノまたはニトロであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ ^４は、水素、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキルまたは−ＮＲ ^２２Ｒ ^２３であり；
ここで、そのアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換され；そして
Ｒ ^２２およびＲ ^２３は、それぞれ独立して、水素またはＣ _１−６アルキルであるか；またはＲ ^２２およびＲ ^２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ ^５は、水素またはＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^６およびＲ ^７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６ハロア
ルキル、Ｃ _２−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ ^８は、水素、ハロ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６ハロアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ ^１１およびＲ ^１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ _１−６アルキルであり；
Ｑは、ＣＲ ^９またはＮであり；
ここで、Ｒ ^９は、水素、ハロ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６ハロアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
−ＮＲ ^１８Ｒ ^１９は、
（ａ）

（ここで、Ｒ ^１０は、水素およびＣ _１−６アルキルから選択され；
Ｒ ^１５は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたＣ _２−４アルキルであり；
ｍは、１または２である）であるか；または
（ｂ）Ｒ ^１９およびＲ ^９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ _１−６アルキルで必要に応じて置換される５または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはＮ結合型ヘテロシクロアルキルで置換され；Ｒ ^１８は、水素またはＣ _１−６アルキルであり、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノで置換されるか、またはＲ ^１８は、そのヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない）
を形成する工程を含む、方法。
前記式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物：

（式中、Ｘ ^１、ｎ、Ｒ ^３、Ｒ ^４、Ｒ ^５、Ｒ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^１２、Ｒ ^１８、Ｒ ^１９、およびＱは、それぞれ式（Ｉ）に対して定義されたとおりである）
を還元することにより調製される、請求項２８に記載の方法。
前記化合物は、本明細書中に記載されるような化合物１の薬学的に許容され得る塩の多形または非晶質形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。