JP2009531443A - α−シヌクレイン毒性の抑制 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年3月29日に出願された米国特許仮出願第60/787,113号の恩典を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書で開示する調査のいくつかを支持するために使用された資金は、国立衛生研究所によって贈られた助成金番号NIH NS 44829によって提供された。政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
本明細書に提供する主題は、α-シヌクレイン毒性を抑制する化合物、組成物、および方法に関する。パーキンソン病などのα-シヌクレイン線維媒介疾患の処置の方法において、化合物を使用してもよい。
パーキンソン病は、細胞質内レビー小体の存在によって病理学的に特徴付けられる神経変性障害であり(Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlin, pp. 920-933, 1912; Pollanen et al., J. Neuropath. Exp. Neurol. 52:183-191, 1993)、その主要な構成要素は、140アミノ酸タンパク質である(Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11282-11286, 1993)α-シヌクレインからなるフィラメントである(Spillantini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:6469-6473, 1998; Arai et al., Neurosci. Lett. 259:83-86, 1999)。家族性早期発症パーキンソン病を引き起こすα-シヌクレインにおける二つの優性突然変異が記載されており、レビー小体がパーキンソン病および関連障害におけるニューロンの変性に機構的に貢献することを示唆する(Polymeropoulos et al., Science 276:2045-2047, 1997; Kruger et al., Nature Genet. 18:106-108, 1998; Zarranz et al., Ann. Neurol. 55:164-173, 2004)。α-シヌクレイン遺伝子の三重重複および重複突然変異は、パーキンソン病の早期発症と関連している(Singleton et al., Science 302:841, 2003; Chartier-Harlin at al. Lancet 364:1167-1169, 2004; Ibanez et al., Lancet 364:1169-1171, 2004)。インビトロの調査により、組換えα-シヌクレインが、本当にレビー小体様線維を形成し得ることが実証された(Conway et al., Nature Med. 4:1318-1320, 1998; Hashimoto et al., Brain Res. 799:301-306, 1998; Nahri et al., J. Biol. Chem. 274:9843-9846, 1999)。両方のパーキンソン病関連α-シヌクレイン突然変異は、この凝集プロセスを加速し、そのようなインビトロの調査が、パーキンソン病発病機序に対する関連性を有し得ることを実証する。α-シヌクレイン凝集および線維形成は、核生成依存性重合プロセスの基準を満たす(Wood et al., J. Biol. Chem. 274:19509-19512, 1999)。この点で、α-シヌクレイン線維形成は、アルツハイマー病のβ-アミロイドタンパク質(Aβ)線維のものに似ている。α-シヌクレイン組換えタンパク質およびα-シヌクレインの35アミノ酸ペプチドフラグメントである非-Aβ構成要素(NACとして公知)は、両方とも37℃でインキュベートされる場合に線維を形成する能力を有し、コンゴレッド(偏光下で見られる場合、赤/緑複屈折を実証する)およびチオフラビンS(陽性蛍光を実証する)などのアミロイド染色で陽性である(Hashimoto et al., Brain Res. 799:301-306, 1998; Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11282-11286, 1993)。
化合物、化合物を含む組成物、およびα-シヌクレイン阻害剤としての化合物の使用の方法を、本明細書に提供する。α-シヌクレイン毒性と関連する疾患および障害の一つまたは複数の症状の処置または改善の方法も提供する。α-シヌクレイン線維形成と関連する疾患および障害の一つまたは複数の症状の処置または改善の方法も提供する。そのような疾患および障害は、パーキンソン病およびレビー小体認知症を含むが、それらに限定されない。その他の疾患および障害は、アルツハイマー病などであるがそれらに限定されないタウオパシーを含む。
式中、
mは、1または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
各Xは、独立にNまたはCHであり;
R1およびZは、各々独立に、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5、またはS(O)mR5であり;
R2およびR3は、各々独立に、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり;
R4は、独立に、H;ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6;または置換されてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6、およびR8は、独立に、H、または置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。
式中、
nは、0、1、2、または3であってよく;
R2は、H、ハロ、擬ハロ、(CH2)n-Y、または(CH=CH)n-Yであってよく、Yは、非置換または置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであってよく;
R3は、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、(CH2)n-シクロアルキル、またはアダマンチルであってよく;
R4は、H、NH2、NR5R6、NR5COR6、または非置換もしくは置換アルキルもしくはアリールであってよく;
R1、Z、R5、およびR6は、H、非置換または置換アルキル、アラルキル、アリール、アルカリール、またはシクロアルキル、Ro7が非置換または置換アルキルまたはアリールであるCORo7、Ro8がアリールまたは置換アリールであるSO2Ro8、およびシクロアルキルが置換され得る(CH2)n-シクロアルキルより独立に選択され得;かつ
Xは、CHまたはNであってよい。
A. 定義
別に定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、刊行された出願、およびその他の刊行物は、全体として参照により組み入れられる。本明細書における用語に対して複数の定義がある事象では、別に述べられない限り、このセクションにおけるものが優先する。
本明細書に提供する組成物および方法における使用のための本明細書に提供する化合物は、α-シヌクレイン媒介疾患および障害に対するインビトロおよびインビボ活性を示す。様々な態様において、化合物は、α-シヌクレイン毒性と関連する一つまたは複数の症状を処置または改善する。様々な態様において、化合物は、α-シヌクレインまたはそのフラグメントの凝集に影響を及ぼす。別の態様において、化合物は、凝集に影響を及ぼさないが、それでもα-シヌクレイン毒性に対して治療的影響を与える。
式中
mは、1または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
各Xは、独立にNまたはCHであり;
R1およびZは、各々独立に、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5、またはS(O)mR5であり;
R2およびR3は、各々独立に、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり;
R4は、独立に、H;ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6;または置換されてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6、およびR8は、独立に、H、または置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。
式中、
nは、0、1、2、または3であり得;
R2は、H、ハロ、擬ハロ、(CH2)n-Y、または(CH=CH)n-Yであり得、Yは、非置換または置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであり得;
R3は、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、(CH2)n-シクロアルキル、またはアダマンチルであり得;
R4は、H、NH2、NR5R6、NR5COR6、または非置換もしくは置換アルキルもしくはアリールであり得;
R1、Z、R5、およびR6は、H、非置換または置換アルキル、アラルキル、アリール、アルカリール、またはシクロアルキル、Ro7が非置換または置換アルキルまたはアリールであるCORo7、Ro8がアリールまたは置換アリールであるSO2Ro8、およびシクロアルキルが置換され得る(CH2)n-シクロアルキルより独立に選択され得;かつ
Xは、CHまたはNであってよい。
本明細書に提供する組成物および方法における使用のための化合物は、市販源(例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)から獲得され得る、当業者に周知の方法によって調製され得る、または本明細書において、以下および実施例の両方で示す方法によって調製され得る。当業者は、適当な開始物質を使用してこれらの方法の日常的な改変によって本明細書における使用のための化合物のすべてを調製することができると考えられる。
スキーム1
(プロセスA)
スキーム2
(プロセスB)
スキーム3
(プロセスC)
スキーム4
スキーム5
(プロセスD)
スキーム6
(プロセスE)
スキーム7
(プロセスL)
本明細書に提供する薬学的組成物は、本明細書に提供する化合物の一つまたは複数の治療的有効量および薬学的に許容される担体を含み、これらの化合物は、α-シヌクレイン毒性、α-シヌクレイン線維形成と関連するまたはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患または障害の症状の一つまたは複数を、処置または改善するのに有用である。α-シヌクレイン毒性および/またはα-シヌクレイン線維形成と関連する疾患または障害は、パーキンソン病およびレビー小体認知症を含むが、それらに限定されない。本明細書に提供する化合物の投与に適した薬学的担体は、投与の特定の様式に適していることが当業者に公知である任意の担体を含む。
経口薬学的剤形は、固体、ゲル、または液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、および原末である。経口錠剤のタイプは、腸溶性コーティング、糖コーティング、またはフィルムコーティングされ得る圧縮チュアブル薬用キャンディーおよび錠剤を含む。カプセルは、硬または軟ゼラチンカプセルであり得、顆粒および粉末は、当業者に公知のその他の成分の組み合わせとともに非発泡または発泡形態で提供され得る。
特定の態様において、製剤は、固体剤形であり、様々な態様において、カプセルまたは錠剤である。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分または同様の性質の化合物の一つまたは複数を含み得る:結合剤;潤滑剤;希釈剤;流動促進剤;崩壊剤;着色剤;甘味剤;香料添加剤;湿潤剤;催吐コーティング;およびフィルムコーティング。結合剤の例は、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、およびデンプンペーストを含む。潤滑剤は、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、リコポディウム、およびステアリン酸を含む。希釈剤は、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、および第二リン酸カルシウムを含む。流動促進剤は、コロイド状二酸化シリコンを含むが、それに限定されない。崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、アガー、およびカルボキシメチルセルロースを含む。着色剤は、例えば、認可食用水溶性FDおよびC色素、その混合物;ならびにアルミナ白に懸濁された水不溶性FDおよびC色素のいずれかを含む。甘味剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、およびサッカリンなどの人口甘味剤、ならびに任意の数の噴霧乾燥香味料を含む。香料添加剤は、果物などの植物から抽出された天然香味料ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどであるがそれらに限定されない快適な感覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含む。湿潤剤は、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。催吐コーティングは、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理セラック、および酢酸フタル酸セルロースを含む。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースを含む。
液体経口剤形は、水性溶液、乳液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液および/または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成される発泡性調製品を含む。水性溶液は、例えば、エリキシル剤およびシロップを含む。乳液は、水中油または油中水である。
皮下に、筋内に、または静脈内に、注入によって特徴付けられる様々な態様において、非経口投与も本明細書で企図する。注入物質は、液体溶液もしくは懸濁液として従来的な形態で、注入の前に液体における溶液もしくは懸濁液に適した固体形態で、または乳液として調製され得る。注入物質、溶液、および乳液は、一つまたは複数の賦形剤も含む。適した賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。加えて、望ましい場合、投与されるべき薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、可溶性促進剤、ならびに例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリンなどのその他のそのような薬剤などの少量の無毒性補助物質を含んでもよい。
溶液、乳液、およびその他の混合物として投与のために再構成され得る凍結乾燥粉末も本明細書で対象とする。それらは、固体またはゲルとして再構成および製剤化されてもよい。
局所性混合物を、局所および全身投与に対して記載するように調製する。結果として生じる混合物は、溶液、懸濁液、乳液、または同様のものであってよく、クリーム、ゲル、軟膏、乳液、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡、エアロゾル、潅注、噴霧、座薬、包帯、皮膚パッチ、または局所性投与に適した任意のその他の製剤として製剤化される。
イオン導入および電気泳動デバイスを含む経皮パッチならびに直腸投与などの投与のその他の経路も、本明細書で企図する。
本明細書に提供する化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、処置されるべき被験体の体の特定の組織、受容体、またはその他のエリアを標的とするように製剤化されてもよい。多くのそのような標的方法は、当業者に周知である。すべてのそのような標的方法は、インスタント組成物における使用のために、本明細書において企図される。標的方法の非限定的な例に対して、例えば、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号、および第5,709,874号を参照されたい。
化合物または薬学的に許容される誘導体は、包装材料、包装材料内のα-シヌクレイン線維形成を調節することに対して、またはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患もしくは障害の一つもしくは複数の症状の処置もしくは改善に対して有効である本明細書に提供する化合物またはその薬学的に許容される誘導体、および化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される誘導体が、α-シヌクレイン線維形成を調節するために、またはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患もしくは障害の一つもしくは複数の症状の処置もしくは改善のために使用されることを示すラベルを含む製造品として包装され得る。
高循環レベル(10-9と10-4 Mとの間)で望ましい標的(すなわち、脳または全身器官)に化合物を送達するための持続放出製剤も提供する。アルツハイマー病またはパーキンソン病の処置のための特定の態様において、化合物の循環レベルは、10-7 Mまでに維持される。レベルは、全身的に患者内を循環する、または様々な態様において、脳組織に存在する、および別の態様において、脳またはその他の組織においてアミロイドまたはα-シヌクレイン線維沈着物に局在する。
α-シヌクレイン毒性の調節因子として本明細書に提供する化合物の活性を、標準的なアッセイで測定してもよい(例えば、2004年4月16日に出願された米国特許出願第10/826,157号;米国特許出願公開第2003/0073610号;および本明細書中の実施例1を参照されたい)。活性は、384ウェルスクリーニングプロトコールおよび光学密度測定を使用する全酵母細胞アッセイで測定してもよい。酵母内でのヒトα-シヌクレインの発現は、コピー数依存性様式で成長を抑制する(例えば、Outeiro, et al. (2003) Science 302(5651):1772-5を参照されたい)。α-syn::GFPの1個のコピーの発現は、成長に対する効果を有しないが、2個のコピーは、完全な抑制を引き起こす。成長の停止は、α-syn::GFP局在における変化を伴う。1個のコピーを有する細胞において、α-syn::GFPは、高度に選択的な様式で細胞膜と結び付く。発現が二倍である場合、α-シヌクレインは、細胞質に移動し、それは、病変ニューロンに見られるレビー小体と同様の大きな含有物を形成する。
α-シヌクレイン毒性および/または線維形成を抑制または予防するための方法、α-シヌクレイン線維成長を抑制または予防するための方法、ならびにα-シヌクレイン線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/または解離を引き起こすための方法を、本明細書に提供する。方法は、インビトロまたはインビボ方法であってよい。
本明細書に提供する化合物および組成物を、その他の活性成分との組み合わせで使用してもよい。別の態様において、化合物は、別の治療的薬剤と組み合わせて、または逐次的に投与してもよい。そのようなその他の治療的薬剤は、α-シヌクレイン疾患の一つまたは複数の症状の処置または改善に対して公知のものを含む。そのような治療的薬剤は、塩酸ドネペジル(アリセプト)、酒石酸リバスチグミン(エクセロン)、塩酸タクリン(コグネックス)、および臭化水素酸ガランタミン(レミニール)を含むが、それらに限定されない。
以下の実施例は、実例的な目的のみのために提供され、本発明の範囲を限定することを意図していない。
α-シヌクレイン(aS)スクリーニング
酵母株
親W303:MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11,15/his3-11,15 leu2-3,112/leu2-3,112
trp1-1/trp1-1 ura3-1/ura3-1 can1-100/can1-100
表現型:成長のためにアデニン、ヒスチジン、ロイシン、トリプトファン、およびウラシルを必要とする。カナバニンに対して耐性がある。
Fx-109:MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11,15/his3-11,15 leu2-3,112/leu2-3,112
trp1-1/trp1-1 GALp-aS-GFP::TRP1/GALp-aS-GFP::TRP1 ura3-1/ura3-1
GALp-aS-GFP::URA3/GALp-aS-GFP::URA3 can1-100/can1-100 pdr1::KanMX/pdr1::KanMX erg6::KanMX/erg6::KanMX
表現型:aSの発現によりガラクトース上で成長できない。成長のためにヒスチジン、ロイシン、およびアデニンを必要とする。カナバニンおよびカナマイシンに対して耐性がある。薬に対して高感受性である。
試験する株の遺伝子型に基づいて、合成培地に対する適当な補充を選ぶ。統合された構築物(例えば、aS)を含む株は、構築物に対する選択を維持する培地中で成長させるべきである(以下を参照されたい)。CSM(Qbiogene)は、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)を成長させるための市販されているアミノ酸ミックスである。それは、必要に応じて一つまたは複数のアミノ酸を欠いて、得ることもできる。aSおよび対照株に対しては、トリプトファンおよびウラシルを欠く培地(-Trp-Ura)を使用するべきである(Qbiogene, Inc., Carlsbad, CAから入手できる)。
1日目
Fx-109株を有する適当な容積のSRaffinose-Trp-Ura培地をインキュベートする。
細胞が対数期または中間対数期に到達するまでオーバーナイトで30℃で振盪しながらインキュベートする(OD600 0.5〜1.0;0.1 OD600は、〜1.75×10 E6細胞に相当する)。
室温で細胞をスピンダウンし、培地を除去し、等容積のSGalactose-Trp-Ura培地に再懸濁する。OD600を測定し、細胞を0.001まで希釈する。30μlの細胞懸濁液を、384ウェルプレート(NUNC 242757)の各ウェルにロボット制御で移す(MicroFill、Biotek)。
各ウェルにDMSO(Cybio)における100 nlの薬物を添加する(最終濃度17μg/ml薬および0.333%DMSO)。
陽性対照のために、0.1%および1%の最終濃度になるようにグルコースを添加する。(注記:ダウノルビシンは、Biochem J. 368:131-6, 2002に基づく付加的な対照であってよいが、本発明者らはそれを試験していない。)
プレートを24および/または48時間加湿チャンバーで振盪せずに30℃でインキュベートする。
酵母培養の成長に対して、OD650を読み取り(Envision、Perkin Elmer)、ウェルを視覚的にも検査する。
本明細書に提供する化合物を、上記のようにアッセイし、約300μM以下のMRC(最小レスキュー濃度)を示した。
化学式Iに従う化合物を、上に記載しかつ/または以下に規定するスキームおよびプロセスを使用して調製した。
市販されている5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(16.22 g、0.15 mol)およびホルムアミド(84.6 ml)の混合物を、窒素空気下で4時間180℃で加熱した。溶液を常温まで冷却し、結晶を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た(18.6 g、91%)。
ジメチルホルムアミド(300 ml)における1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(11.75 g、0.09 mol)(段階A)およびN-ヨードスクシンイミド(25.45 g、0.11 mol)の混合物を、24時間50℃で攪拌した。N-ヨードスクシンイミドの第二バッチ(3.92 g、0.02 mol)を添加し、溶液をさらに24時間攪拌した。室温で立たせている際に、沈殿物が形成され、濾過によって分離し、ジメチルホルムアミドおよびエタノールで洗浄し、10.05 gの表題の化合物を得た。濾液を元の容積の約半分まで真空で濃縮し、500 mlの水を添加した。沈殿生成物を濾過によって分離し、エタノールで洗浄し、生成物の第二バッチを得た(10.53 g、組み合わせ収率20.58 g、90.6%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、262.1。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(1.0 g、3.83 mmol)(段階B)、シクロプロピル-メタノール(0.83 g、11.51 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(2.01 g、7.66 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(50 ml)に溶解し、0℃で攪拌した。ジエチルアゾジカルボキシレート(1.33 g、7.63 mmol)をゆっくりと添加し、溶液を15分間0℃で攪拌した。溶液を室温まで加温し、1時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、生成物をシリカゲルに吸着させた。アセトニトリルでの練和が後に続くシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、50:50〜20:80)により、表題の化合物を得た(0.77 g、63.6%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、316.1。
1-シクロプロピルメチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(0.12 g、0.38 mmol)(段階C)、4-クロロフェニルボロン酸(0.65 g、0.42 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.03 g、0.02 mmol)、および炭酸ナトリウム(0.09 g、0.85 mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(10 ml)および水(5 ml)において混合し、溶液を6時間アルゴン下で還流した。水を添加し、生成物を酢酸エチル(2×25 ml)で抽出した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、50:50〜10:90)が後に続く溶媒の蒸発により、表題の化合物を得た(0.04 g、35.1%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、300.1。
0℃で50 mlの無水テトラヒドロフランにおけるマロノニトリル(2.08 g、31.5 mmol)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%、2.52 g、63 mmol)を少しずつ(in portions)ゆっくりと添加し、溶液を10分間攪拌した。テトラヒドロフラン(25 ml)における4-フルオロベンゾイル塩化物(5.0 g、31.5 mmol)の溶液を、添加漏斗を介してゆっくりと添加し、溶液を1時間常温で攪拌した。希釈塩酸(1 mol/L、100 ml)を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、蒸発させ、残留物を得、ヘキサンで練和し、表題の化合物を得た(4.98 g、83.9%);LC/MS、API-ES、Neg、(M-H)-、187.0。
2-(4-フルオロ-ベンゾイル)-マロノニトリル(4.98 g、26.47 mmol)(段階A)を、無水アセトニトリル(100 ml)およびメタノール(10 ml)の混合物に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテルにおける2M溶液、19.9 ml、39.8 mmol)を添加した。溶液を窒素空気下で0℃で攪拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.84 g、52.9 mmol)をゆっくりと添加した。溶液を18時間常温で攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、80:20〜70:30)によって精製し、油として表題の化合物を得た(2.83 g、52.9%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、203.0)。
2-[(4-フルオロ-フェニル)-メトキシ-メチレン]-マロノニトリル(2.80 g、13.85 mmol)(段階B)を、無水エタノール(75 ml)に溶解し、t-ブチルヒドラジン塩酸塩(1.73 g、13.88 mmol)を添加した。溶液を2時間還流し、溶媒を蒸発させた。生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、80:20〜30:70)によって精製し、表題の化合物を得た(3.02 g、84.4%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、259.1)。
5-アミノ-1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(0.82 g、3.16 mmol)を、ホルムアミド(5 ml)と混合し、混合物を、3時間窒素空気下で180℃で加熱した。冷却に際して、生成物を濾過によって分離される結晶質物質として分離し、水で洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を得た(0.73 g、81.1%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、286.1。
無水エタノール(250 ml)におけるt-ブチルヒドラジン塩酸塩(4.67 g、53 mmol)およびトリエチルアミン(5.35 g、53 mmol)の混合物を攪拌し、エトキシメチレンマロノニトリル(6.47 g、53 mmol)を少しずつゆっくりと添加した。混合物を、3時間還流で加熱した。溶媒を真空で除去し、エーテルが後に続く酢酸エチル-ヘキサンから生成物を結晶化し、明薄茶色結晶として表題の化合物を得た(5.6 g、64.4%);LC/MS、API-ES、Neg、(M-H)-、163.0。
5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(5.5 g、33.5 mmol)(段階A)およびホルムアミド(68 ml)の混合物を、窒素空気下で3時間185℃で加熱した。混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水性洗浄およびブラインが後に続く飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を真空で除去し、残留物を得、少量のエーテルから結晶化し、表題の化合物を得た(3.91 g、60.9%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、192.1。
1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(1.6 g、8.37 mmol)(段階B)を、水(30 ml)に懸濁し、ブロミン(2.68 g、16.7 mmol)を添加した。混合物を、1時間常温で攪拌し、その後1時間100℃で攪拌した。冷却の後、沈殿生成物を、濾過によって分離した。残留物を、0.5時間50 mlの5%水性亜硫酸水素ナトリウム溶液において攪拌し、溶液を、10 mlの飽和水性重炭酸ナトリウムで処置した。沈殿物を、濾過によって分離し、水で洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を得た(1.46 g、64.6%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、270.0および272.0。
3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン(351 mg、1.3 mmol)(段階C)、チアナフテン-2-ボロン酸(255 mg、1.43 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(90 mg、0.07 mmol)、および炭酸ナトリウム(330 mg、3.11 mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(20 ml)および水(10 ml)において混合し、溶液を、6時間アルゴン下で還流した。水を添加し、生成物を酢酸エチル(2×25 ml)で抽出した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、80:20〜65:35)が後に続く溶媒の蒸発により、オフホワイト粉末として表題の化合物を得た(136 mg、31.5%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、324.1。
50 mlアセトンにおける4-ニトロインドール(2.5 g、15.4 mmol)の攪拌溶液に、4.32 g(76.9 mmol)粉末化水酸化カリウムを添加し、溶液を5分間攪拌した。ヨウ化エチル(4.8 g、30.8 mmol)を添加し、溶液を常温で15分間激しく攪拌した。トルエン(300 ml)を添加し、不溶性物質を濾過によって除去した。溶液を、水が後に続く5%水性クエン酸で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を真空で除去した。残留物をヘキサン-酢酸エチル(7:3)で練和し、表題の化合物を得た(2.6 g、88.7%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、191.1。
無水テトラヒドロフラン(100 ml)における1-エチル-4-ニトロ-1H-インドール(2.93 g、15.4 mmol)(段階A)の溶液を、-78℃で攪拌した。N-ブロモスクシンイミド(3.56 g、20.0 mmol)をゆっくりと添加し、溶液を、2時間この温度で攪拌した。シリカゲル(8.0 g)を添加し、溶液を真空で蒸発させ、スラリーを得、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、90:10〜80:20)で分離された。表題の化合物を、淡黄色固体として単離した(2.48 g、59.9%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、269.0および271.0。
3-ブロモ-1-エチル-4-ニトロ-1H-インドール(349.8 mg、1.3 mmol)(段階B)、4-メチルフェニルボロン酸(194.4 mg、1.43 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(90.1 mg、0.08 mmol)、および炭酸ナトリウム(330.7 mg、3.12 mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(20 ml)および水(10 ml)において混合し、溶液を6時間アルゴン下で還流した。水を添加し、生成物を酢酸エチル(3×25 ml)で抽出した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、90:10〜80:20)が後に続く溶媒の蒸発により、表題の化合物を得た(220 mg、60.4%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、281.1。
1-エチル-4-ニトロ-3-p-トリル-1H-インドール(220 mg、0.78 mmol)(段階C)を、メタノールおよび酢酸エチルの混合物(3:1、50 ml)に溶解し、10% Pd/C(22 mg)を添加した。2時間溶液を介して穏やかに水素ガスでバブリングした。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、90:10〜80:20)によって精製し、無色油として表題の化合物を得た(65 mg、33.3%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、251.2。
氷酢酸(250 ml)における2-メチル-3-ニトロ-フェニルアミン(5.5 g、36.15 mmol)の溶液を、0℃で攪拌した。水(6 ml)に溶解された亜硝酸ナトリウム(2.5 g、36.15 mmol)を、一度に攪拌溶液に添加し、15分間攪拌を継続した。黄色沈殿物を濾過によって除去し、処分し、溶液を4時間常温で攪拌した。溶媒を真空で除去し、水(20 ml)を添加した。沈殿物を濾過によって分離し、乾燥させ、粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー精製(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、70:30〜50:50)により、表題の化合物を得た(4.0 g、67.8%)。
水素化ナトリウム(60%、0.40 g、10 mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(8 ml)に懸濁し、-10℃で攪拌した。ジメチルホルムアミド(8 ml)に溶解された4-ニトロ-1H-インダゾール(1.0 g、6.13 mmol)(段階A)をゆっくりと添加し、溶液をこの温度で20分間攪拌した。ヨウ化エチル(1.05 g、6.73 mmol)を滴下形式で添加し、溶液を2時間常温で攪拌した。次いで、溶液を氷水に注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出した。TLCおよびLC-MS分析により、2つの異性体生成物の存在が示され、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、80:20〜60:40)によって分離され、表題の化合物1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール(0.43 g、37.0%)、LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、192.1、および異性体2-エチル-4-ニトロ-2H-インダゾール(0.48 g、41.1%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、192.1を得た。
1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール(0.43 g、2.26 mmol)(段階B)を、氷酢酸(15 ml)に溶解し、ブロミン(0.47 g、2.94 mmol)を添加した。溶液を30分間80℃で攪拌し、ブロミンの第二バッチ(0.11 g、0.68 mmol)を添加し、溶液をさらに30分間攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液に添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得た。表題の化合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、80:20〜70:30)によって精製した(0.59 g、96.7%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、270.0および272.0。
3-ブロモ-1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール(0.59 g、2.18 mmol)(段階C)、4-メチルフェニルボロン酸(0.36 g、2.65 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.15 g、0.13 mmol)、および炭酸ナトリウム(0.55 g、5.19 mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(20 ml)および水(10 ml)において混合し、溶液を8時間アルゴン下で還流した。水を添加し、生成物を酢酸エチル(3×25 ml)で抽出した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、90:10〜80:20)が後に続く溶媒の蒸発により、表題の化合物を得た(0.50 g、81.5%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、282.1。
1-エチル-4-ニトロ-3-p-トリル-1H-インダゾール(0.50 g、1.77 mmol)(段階D)を、メタノール(80 ml)および酢酸エチル(20 ml)の混合物に溶解し、10% Pd/C(50 mg)を添加した。2時間常温で攪拌しながら溶液を介して穏やかに水素ガスでバブリングした。触媒をセライト濾過によって除去し、濾液を真空で蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、90:10〜85:15)による精製により、表題の化合物を得た(0.33 g、74.1%);LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、252.1。
塩化チオニル(22.3 ml、0.3 mol)を、エタノール(200 ml)における4-メチル-安息香酸(27.1 g、0.2 mol)に添加し、溶液をオーバーナイトで攪拌した。溶媒を蒸発させ、粘液として4-メチル-安息香酸エチルエステルを得た(30 g、91%)。
アセトニトリル(48 ml、0.92 mol)およびトルエン(100 ml)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(22 g、0.92 mol)を分けて添加した。2時間50℃で攪拌した後、トルエン(100 ml)における4-メチル-安息香酸エチルエステル(30 g、0.18 mol)(段階A)を添加し、4時間還流した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を氷(200 ml)で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、3-オキソ-3-p-トリル-プロピオニトリル、22 g(77%)を得た。
3-オキソ-3-p-トリル-プロピオニトリル(22 g、0.14 mol)(段階B)を、イソプロパノール(500 ml)に溶解し、トリエチルアミン(40 ml、0.28 mol)を添加し、混合物を5分間攪拌し、次いで、t-ブチルヒドラジン塩酸塩を添加し、混合物を窒素下で5時間還流した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムにロードし、精製し、2-tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミン、24 g(75%)を得た。
2-Tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミン(10 g、0.044 mol)(段階C)を、4時間120℃で(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル(9.5 g、0.044 mol)とともに攪拌した。混合物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、2-[(2-tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル、10 g(57%)を得た。
2-[(2-Tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル(5 g、12.5 mmol)(段階D)を、48時間190℃でジフェニルエーテル(75 ml)において攪拌した。結果として生じた溶液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムにゆっくりと注ぎ、石油エーテルで溶離し、1-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル、1.1 g(25%)を得た。
1-Tert-ブチル-4-ヒドロキシ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(1.1 g、3.1 mmol)(段階E)を、4時間POCl3において還流した。POCl3を除去するために、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、1-tert-ブチル-4-クロロ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル、0.8 g(69%)を得た。
1-Tert-ブチル-4-クロロ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(0.8 g、2.2 mmol)を、12時間110℃で閉スチール管において、アンモニアで飽和された25 mlのエタノールにおいて攪拌した。冷却された反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルで練和し、濾過した。濾液を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル、0.5 g(66%)を得た。
4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(0.5 g、1.4 mmol)を、50℃でオーバーナイトでエタノール(95%)および水酸化ナトリウム(0.24 g、6.0 mmol)において攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を水(600 ml)に溶解し、濾過し、酢酸で酸性化した。形成された沈殿物を収集し、水で洗浄し、風乾し、白色固体として4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸、0.3 g(66%)を得た;LC/MS、APCI、Neg、(M-H)-、323.3。
Claims (78)
- 下記化学式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を被験体に投与する段階またはそれと細胞を接触させる段階を含む、α-シヌクレイン毒性またはα-シヌクレイン線維形成によって特徴付けられる障害を処置または改善する方法:
式中、
mが、1または2であり;
nが、0、1、2、または3であり;
各Xが、独立にNまたはCHであり;
R1およびZが、各々独立に、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5、またはS(O)mR5であり;
R2およびR3が、各々独立に、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり;
R4が、独立に、H;ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6;または置換されてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6、およびR8が、独立に、H、または置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。 - 下記化学式Ioの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を哺乳動物に投与する段階またはそれと細胞を接触させる段階を含む、α-シヌクレイン毒性および/もしくは線維形成を抑制もしくは予防する、α-シヌクレイン線維成長を抑制もしくは予防する、ならびに/またはα-シヌクレイン線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/もしくは解離を引き起こす、請求項1記載の方法:
式中、
nが、0、1、2、または3であり;
R2が、H、ハロ、擬ハロ、(CH2)n-Y、または(CH=CH)n-Yであり、Yが、非置換または置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R3が、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、(CH2)n-シクロアルキル、またはアダマンチルであり;
R4が、H、NH2、NR5R6、NR5COR6、または非置換もしくは置換アルキルもしくはアリールであり;
R1、Z、R5、およびR6が、H、非置換または置換アルキル、アラルキル、アリール、アルカリール、またはシクロアルキル、Ro7が非置換または置換アルキルまたはアリールであるCORo7、Ro8がアリールまたは置換アリールであるSO2Ro8、およびシクロアルキルが置換され得る(CH2)n-シクロアルキルより独立に選択され;かつ
Xが、CHまたはNである。 - Yに対する置換基が、ハロ、擬ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、NO2、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6、およびSO2NR5R6からなる群より選択される、請求項1または2記載の方法。
- nが1である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 各XがNである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- R3が、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- R2が、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびアラルケニルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- R1およびZが、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ハロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、およびハロアリールスルホニルからなる群より各々独立に選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- R1がHであり、かつZがHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- R1がメチルであり、かつZがHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- R4がHである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- R4がNH2である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 化合物が、図1aに記載の化合物より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 化学式Ioの化合物を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるシヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの一つまたは複数の症状を処置または改善する、請求項2記載の方法。
- シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体疾患、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、およびグアムのパーキンソン認知症症候群である、請求項13記載の方法。
- シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、α-シヌクレイン毒性と関連する、請求項13記載の方法。
- R1がHである、請求項17または18記載の方法。
- R2が、H、ハロ、CN、NO2、NH2、または1〜3個の独立のハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5;COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C10アルキルである、請求項17または18記載の方法。
- R2が、H、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、NO2、NH2、またはC1-C6アルキルである、請求項20記載の方法。
- R2が、
H、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5;COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5;または
1〜3個の独立のアリール、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5;COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で各々が置換されてもよいアリール、C1-C10アルキル、もしくはC2-C10アルケニル
で各々が置換されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである、請求項20記載の方法。 - R2における置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基が、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニルエチレン、ナフチルメチレン、フェノキシメチレン、ナフチルオキシメチレン、ピリジルメチレン、ベンゾフリルメチレン、ジヒドロベンゾフリルメチレン、ベンゾジオキソールメチレン、インダニルメチレン、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、およびベンゾフリルより選択される、請求項22記載の方法。
- R2におけるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基に対する任意の置換基が、
H、F、Cl、Br、OH、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、COOH、COO-C1-C6アルキル、NO2、CN、もしくはC(O)-C1-C6アルキル;または
フェニル、F、Cl、Br、C1-C6アルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、NO2、もしくはCNで置換されてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはアリール
である、請求項22記載の方法。 - R3が、H;1〜3個のハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5で各々が置換されてもよいC1-C10アルキルもしくはC2-C10アルケニル;C3-C10シクロアルキル;またはC2-C10アルキニルである、請求項22記載の方法
- R3が、
H;1〜3個のハロ、OR5、NR5R5、COOR5、C(O)R5、C(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C8アルキル;C2-C6アルケニル;もしくはC2-C6アルキニル;または
シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘキシルメチル
である、請求項25記載の方法。 - R3が、
H、アルキル、ハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5;COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5;または
置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル
で各々が置換されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである、請求項20記載の方法。 - R3によって表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基が、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロチエニルより選択される、請求項27記載の方法。
- R3によって表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基に対する置換基が、
H、F、Cl、Br、SR5、OR5、NR5R5;COOR5、NO2、CN、C(O)R5;または
フェニル、F、Cl、Br、SR5、OR5、COOR5、NO2、もしくはCNで置換されてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはアリール
である、請求項28記載の方法。 - R4が、独立に、アリール;ヘテロアリール;1〜3個の独立のアリール、R7、もしくはヘテロアリールで各々が置換されてもよいC1-C10アルキルもしくはC2-C10アルケニル;C2-C10アルキニル;ハロ;ハロアルキル;CF3;SR5;OR5;OC(O)R5;NR5R5;NR5R6;COOR5;NO2;CN;C(O)R5;C(O)C(O)R5;C(O)NR5R5;S(O)mR5;S(O)mNR5R5;NR5C(O)NR5R5;NR5C(O)C(O)R5;NR5C(O)R5;NR5(COOR5);NR5C(O)R8;NR5S(O)mNR5R5;NR5S(O)mR5;NR5S(O)mR8;NR5C(O)C(O)NR5R5;またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項20記載の方法。
- R4が、
H;OR5;OC(O)R5;NR5R5;COOR5;NO2;CN;C(O)R5;C(O)C(O)R5;もしくはC(O)NR5R5;または
1〜3個のハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5;COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C10アルキル
である、請求項30記載の方法。 - R4が、
H、CF3、CCl3、アミノ、C1-C6アルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、OC(O)-C1-C6アルキル、フェノキシ、もしくはアルキルフェノキシ;または
アミノ、COOH、COO-C1-C6アルキル、またはOC(O)-C1-C6アルキル、または1個もしくは2個のC1-C6アルコキシで置換されてもよいC1-C6アルキル
である、請求項31記載の方法。 - R4が、置換されてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、任意の置換基が、ハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5;COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)、またはS(O)mNR5R5である、請求項31記載の方法。
- R4によって表されるアリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基が、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、フリルメチレン、チエニル、チエニルメチレン、ピラゾリル、およびピラゾリルメチレンより選択される、請求項33記載の方法。
- R4によって表されるアリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基に対する任意の置換基が、
F、Cl、OH、アミノ、NO2、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、フェノキシ、もしくはアルキルフェノキシ;または
F、Cl、アミノ、NO2、C1-C6アルコキシ、もしくはC1-C6アルキルで置換されてもよいフェニル、イミダゾリル、もしくはモルホリノ
である、請求項33記載の方法。 - 化合物が、図1a、1b、1c、1d、1e、または1f中の化合物より選択される、請求項1記載の方法。
- 請求項1に記載の化学式Iの化合物、または図1a、1b、1c、1d、1e、もしくは1fに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体、および塩酸ドネペジル(アリセプト)、酒石酸リバスチグミン(エクセロン)、塩酸タクリン(コグネックス)、または臭化水素酸ガランタミン(レミニール)の一つまたは複数を含む、組成物。
- 化合物が、化学式Ioによって表される、または図1aもしくは1fに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体、および塩酸ドネペジル(アリセプト)、酒石酸リバスチグミン(エクセロン)、塩酸タクリン(コグネックス)、および臭化水素酸ガランタミン(レミニール)の一つまたは複数である、請求項37記載の組成物。
- 請求項37記載の組成物を哺乳動物に投与する段階または該組成物と細胞を接触させる段階を含む、α-シヌクレイン毒性および/もしくは線維形成を抑制もしくは予防する、α-シヌクレイン線維成長を抑制もしくは予防する、かつ/またはα-シヌクレイン線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/もしくは解離を引き起こす方法。
- 請求項38記載の組成物を哺乳動物に投与する段階または該組成物と細胞を接触させる段階を含む、α-シヌクレイン毒性および/もしくは線維形成を抑制もしくは予防する、α-シヌクレイン線維成長を抑制もしくは予防する、かつ/またはα-シヌクレイン線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/もしくは解離を引き起こす方法であって、組成物の化合物が、化学式Ioによって表される、または図1aおよび1fに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体である、請求項39記載の方法。
- 請求項37または38記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を含む、シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの症状を処置または改善する、請求項40記載の方法。
- シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体疾患、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、またはグアムのパーキンソン認知症症候群である、請求項41記載の方法。
- シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、α-シヌクレイン毒性と関連する、請求項41記載の方法。
- 化学式Ioの化合物を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるα-シヌクレイン毒性の一つまたは複数の症状を処置または改善する、請求項2記載の方法。
- シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの処置または改善における使用のための薬物の調製における、請求項1〜36のいずれか一項に記載のまたは図1a、1b、1c、1d、1e、もしくは1fに記載の、化学式Iの化合物の使用。
- シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの処置または改善における使用のための薬物の調製に対して、化合物が、化学式Ioのものであるか、または図1aもしくは1fに記載のものである、請求項45記載の使用。
- シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体疾患、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、またはグアムのパーキンソン認知症症候群である、請求項46記載の使用。
- シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの処置または改善のための、化学式Ioに従うまたは図1aもしくは1fに記載の化合物。
- シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体疾患、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、またはグアムのパーキンソン認知症症候群である、請求項48記載の化合物。
- 請求項48記載の化合物を哺乳動物に投与する段階または該化合物と細胞を接触させる段階を含む、α-シヌクレイン毒性および/もしくは線維形成を抑制もしくは予防する、α-シヌクレイン線維成長を抑制もしくは予防する、かつ/またはα-シヌクレイン線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/もしくは解離を引き起こす方法。
- 請求項48記載の化合物を哺乳動物に投与する段階を含む、シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの症状を処置または改善する方法。
- 化合物が図1c、1d、または1e中の化合物ではないという条件で、下記構造式Iまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体によって表される化合物:
式中、
mが、1または2であり;
nが、0、1、2、または3であり;
各Xが、独立にNまたはCHであり;
R1およびZが、各々独立に、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5、またはS(O)mR5であり;
R2およびR3が、各々独立に、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり;
R4が、独立に、H;ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6;または置換されてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6、およびR8が、独立に、H、または置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。 - R1およびZがHである場合、次いで:
R2が、5-NO2-fur-2-イル、または単一の4-Cl、4-CH3、もしくは4-OCH3で置換されてもよいフェニルであり;かつR3が、非置換フェニル、シクロヘキシル、または非環式C1-C4アルキルであり;かつ化合物が、遊離塩基の形態であり;次いで、R4が、H、非置換C1-C4アルキル、または4-Clもしくは4-CH3で置換されてもよいフェニルではなく;
R2が、CNまたはCH2CNであり;かつR3が、CH3、または4-NO2で置換されてもよいフェニルであり;次いで、R4が、CO2-アルキルまたはCCl3ではなく;
R3が、シクロペンチルであり、かつR4が、非置換4-ピリジルであり、次いでR2が、CF3;CN、Br、Cl、またはNO2ではなく;
R3が、シクロペンチルであり、かつR4が、置換されてもよい4-ピリジルであり、次いでR2が、Fで置換されてもよいC1-C4アルキルではなく;
R3が、非置換C1-C4アルキル、シクロペンチル、またはフェニルであり、かつR4が、非置換ピリジルであり、次いでR2が、非置換CH3、ベンジル、またはCH2-ピリド-4-イルではなく、かつ次いでR2が、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではなく;
R2が、H、または非置換C1-C2アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり;かつR4が、非置換4-ピリジルであり、次いでR3が、孤立電子対、CO2-アルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロペンチルで置換されてもよいC1-C4アルキル;Cl、CN、またはCH3で置換されてもよいベンジル;非置換シクロブチル、シクロペンチル、3-テトラヒドロフリル、または2-ビシクロ[2.2.1]ヘプチルではなく;かつ次いでR3が、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではなく;
R3が、H、孤立電子対、シクロペンチル、3-(5-エチル-5H-[1,2,4]トリアジノ[5,6-b]インドリル);非置換ベンジル;OCH3で置換されてもよいC1-C4アルキル;Cl、3-NO2、4-NO2、もしくは4-Meで置換されてもよいフェニル;またはリボフラノースであり;かつR4が、5-NO2で置換されてもよい2-フリル;メチルもしくは塩素化されていてもよいフェニルで置換されてもよい5-NH2-ピラゾール-4-イル;イミダゾリル、4-Cl、4-OH、もしくは4-NO2で置換されてもよいフェニル;Fもしくは酢酸塩で置換されてもよいC1-C4アルキル;または非置換ベンジルであり;次いでR2が、非置換C1-C2アルキルではなく、かつ化合物が遊離塩基の形態である場合、次いでR2が、Hではなく;
R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR4が、OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2Fで置換されてもよいフェニル;任意の5-NO2基を有するfur-2-イル、3-NH2-ピラゾール-4-イル;FもしくはCO2-アルキルで置換されてもよいC1-C4アルキル;または非置換ピリジルもしくはベンジルであり;次いでR2が、CNではなく、かつR2が、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではなく;かつ
R3がtert-ブチルであり;R4がHであり;R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、置換されてもよいSO2-フェニル、もしくは置換ベンゾイルである場合;次いでR2が、HまたはBr;OCH3、フェノキシ、もしくはベンジルオキシで3個もしくは4個置換されてもよい、または単一のCl、4-CF3、4-F、4-C1-C4アルキル、もしくは4-フェニルでのみ置換されてもよいフェニル;Cl、F、またはCH3で置換されてもよいベンジル;非置換ナフチル、CH2-ナフチル、またはOCH2-ナフチル;または非置換チエン-2-イルもしくはベンゾチエン-2-イルではない、
請求項52記載の化合物。 - R1およびZがHである場合、次いで:
R2が、ニトロフリル、またはハロ、アルキル、もしくはアルコキシで置換されてもよいフェニルであり;かつR3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり;次いでR4が、H、非置換アルキル、またはClもしくはアルキルで置換されてもよいフェニルではなく;
R2が、CNまたはCH2CNであり;かつR3が、アルキル、またはNO2で置換されてもよいフェニルであり;次いでR4が、CO2-アルキルまたはCCl3ではなく;
R3が、シクロアルキルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルであり、次いでR2が、CF3;CN、Br、Cl、またはNO2、またはFで置換されてもよいアルキルではなく;
R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、非置換ピリジルであり、次いでR2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルではなく;
R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり;かつR4が、非置換ピリジルであり、次いでR3が、H、孤立電子対、CO2-アルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルで置換されてもよいアルキル;Cl、CN、またはアルキルで置換されてもよいベンジル;非置換シクロアルキル、ビシクロアルキル、またはテトラヒドロフリルではなく;
R2が、Hまたは非置換アルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、アルキルで置換される三環式ヘテロアリール;非置換ベンジル;OCH3で置換されてもよいC1-C4アルキル;Cl、NO2、もしくはMeで置換されてもよいフェニル;またはリボフラノースであり;次いでR4が、NO2で置換されてもよいフリル;メチルもしくは塩素化されていてもよいフェニルで置換されてもよいNH2-ピラゾリル;イミダゾリル、Cl、OH、もしくはNO2で置換されてもよいフェニル;Fもしくは酢酸塩で置換されてもよいC1-C4アルキル;または非置換ベンジルではなく;かつ
R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNであり、次いでR4が、OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2Fで置換されてもよいフェニル;NO2、NH2-ピラゾリルで置換されてもよいフリル;FもしくはCO2-アルキルで置換されてもよいC1-C4アルキル;または非置換ピリジルもしくはベンジルではなく;かつ
R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2が、HまたはBr;Cl、CF3、F、C1-C4アルキル、フェニル、もしくはOCH3で置換されてもよいフェニル、フェノキシ、またはベンジルオキシ;Cl、F、またはCH3で置換されてもよいベンジル;非置換ナフチル、CH2-ナフチル、またはOCH2-ナフチル;または非置換チエニルもしくはベンゾチエニルではない、
請求項52記載の化合物。 - R1およびZがHである場合、次いで:
R2が、ニトロフリルまたは置換されてもよいフェニルであり;かつR3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり;次いでR4が、H、非置換アルキル、または置換されてもよいフェニルではなく;
R2が、CNまたはCH2CNであり;かつR3が、アルキル、またはNO2で置換されてもよいフェニルであり;次いでR4が、CO2-アルキルまたはCCl3ではなく;
R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルであり、次いでR2が、H oCF3;CN、Br、Cl、NO2、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、またはCH2-ピリジルではなく;
R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり;かつR4が、非置換ピリジルであり、次いでR3が、H、孤立電子対、置換されてもよいアルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキル;置換されてもよいベンジル;シクロアルキル、ビシクロアルキル、またはテトラヒドロフリルではなく;
R2が、Hまたはアルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、アルキルで置換される三環式ヘテロアリール;ベンジル;アルキル、アルコキシアルキル;置換されてもよいフェニル;またはリボフラノースであり;次いでR4が、置換されてもよいフリル、NH2-ピラゾリル、フェニル、アルキル、またはベンジルではなく;
R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNであり、次いでR4が、置換されてもよいフェニル;フリル、ピラゾリル;アルキル、ピリジル、またはベンジルではなく;かつ
R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2が、HまたはBr;置換されてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ナフチル、CH2-ナフチル、OCH2-ナフチル、チエニル、またはベンゾチエニルではない、
請求項52記載の化合物。 - R1およびZがHである場合、次いで:
R2が、ニトロフリルまたは置換されてもよいフェニルであり;かつR3が、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり;次いでR4が、H、アルキル、または置換されてもよいフェニルではなく;
R2が、CNまたはCH2CNであり;かつR3が、アルキル、または置換されてもよいフェニルであり;次いでR4が、CO2-アルキルまたはCCl3ではなく;
R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルであり、次いでR2が、H、CN、Br、Cl、NO2、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、またはCH2-ピリジルではなく;
R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり;かつR4が、非置換ピリジルであり、次いでR3が、H、孤立電子対、ジアルキルアミノ、または置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ベンジル、もしくはテトラヒドロフリルではなく;
R2が、Hまたはアルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、置換三環式ヘテロアリール、ベンジル、アルキル、アルコキシアルキル;置換されてもよいフェニル;または糖であり;次いでR4が、置換されてもよいフリル、ピラゾリル、フェニル、アルキル、またはベンジルではなく;
R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNであり、次いでR4が、置換されてもよいフェニル、フリル、ピラゾリル、アルキル、ピリジル、またはベンジルではなく;かつ
R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2が、HまたはBr;置換されてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ナフチル、CH2-ナフチル、OCH2-ナフチル、チエニル、またはベンゾチエニルではない、
請求項52記載の化合物。 - 以下の構造式またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体によって表される、請求項52記載の化合物:
式中、
各Xが、独立にNまたはCHであり;かつ
nが、0、1、2、または3であり;
R2が、H、ハロ、擬ハロ、(CH2)n-Y、または(CH=CH)n-Yであり、Yが、非置換または置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R3が、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、(CH2)n-シクロアルキル、またはアダマンチルであり;
R4が、H、NH2、NR5R6、NR5COR6、または非置換もしくは置換アルキルもしくはアリールであり;
R1、Z、R5、およびR6が、H、非置換または置換アルキル、アラルキル、アリール、アルカリール、またはシクロアルキル、Ro7が非置換または置換アルキルまたはアリールであるCORo7、Ro8がアリールまたは置換アリールであるSO2Ro8、およびシクロアルキルが置換され得る(CH2)n-シクロアルキルより独立に選択される。 - R1およびZが、独立に、H、C1-C6アルキル、C(O)-C1-C6アルキル、C(O)-アリール、S(O)m-C1-C6アルキル、またはS(O)m-アリールであり、R1およびZにおいて表される各C1-C6アルキルおよびアリールが、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、またはハロで置換されてもよい、請求項52〜57のいずれか一項記載の化合物。
- ZがHであり、R1が、C1-C6アルキル、C(O)-C1-C6アルキル;またはC1-C6アルキル、F、もしくはClで置換されてもよいC(O)-フェニルもしくはS(O)2-フェニルである、請求項52〜57のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびZが、各々Hである、請求項52〜57のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、
ハロ、CN、アミノ、アルキルアミノ、C1-C6ヒドロキシアルキル、S-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、C(O)-C1-C6アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキル;または
ハロゲン化されていてもよいアリール、アラルキル、O-アリール、もしくはO-アラルキル
で各々が置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリル、またはチエニルである、請求項52〜57のいずれか一項記載の化合物。 - R2が、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリル、チエニル、フルオロナフチル、ベンジルオキシフェニル、(クロロベンジル)オキシフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、カルボキシルフェニル、アルキルカルボキシルフェニル、アルカノイルフェニル、アルキルアミノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルコキシフェニル、フェノキシフェニル、ビフェニル、またはアルキル-S-フェニルである、請求項62記載の化合物。
- R2が、ハロ、CN、アミノ、アルキルアミノ、S-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールで各々が置換されてもよいアラルキル、アラルケニル、またはヘテロアラルキルである、請求項63記載の化合物。
- R2が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、またはテトラヒドロナフチルで各々が置換されるCH2、CH(CH3)、CH=CH、またはCH2CH2であり、R2における各フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、またはテトラヒドロナフチルが、F、Cl、CF3;C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アセチレニル、CN、アルキルアミノ、およびフェニルからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されてもよい、請求項64記載の化合物。
- R2が、CH(CH3)-フェニル、CH=CH-フェニル、CH2CH2-フェニル、CH2-ナフチル、CH2-(メチルナフチル)、CH2-(フルオロナフチル)、CH2-ピリジル、CH2-インダニル、CH2-ベンゾフリル、CH2-ベンゾジオキソリル、CH2-ジヒドロベンゾフラニル、CH2-テトラヒドロナフチル、ジクロロベンジル、(クロロ,トリフルオロメチル)ベンジル、(フルオロ,トリフルオロメチル)ベンジル、(フルオロ,クロロ)ベンジル、ジメチルベンジル、(メチル,フルオロ)ベンジル、ジメトキシベンジル、(アセチレニル)ベンジル、シアノベンジル、(ジメチルアミノ)ベンジル、メトキシベンジル、またはフェニルベンジルである、請求項64記載の化合物。
- R3が、置換されてもよいアリール;アリールもしくはC3-C10シクロアルキルで置換されてもよいC1-C10アルキル;C3-C10シクロアルキル;C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルである、請求項62記載の化合物。
- R3が、プロペニル、プロピニル、ベンジル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、フェニルエチレン、エチル、2-プロピル、メチル、フェニル、ニトロフェニル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである、請求項67記載の化合物。
- R4が、ピリジル、C1-C6アルコキシ―C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)フェノキシ- C1-C6アルキル、C1-C6アルキル、アミノ、またはハロフェニルである、請求項69記載の化合物。
- R4が、ピリジル、CH(OCH2CH3)2、tert-ブチル-フェノキシメチレン、メチル、エチル、アミノ、またはクロロフェニルである、請求項70記載の化合物。
- R4が、ピリジルまたはC1-C6アルキルである、請求項72記載の化合物。
- R4が、ピリジル、メチル、またはエチルである、請求項73記載の化合物。
- 図1aおよび1b中の化合物より選択される、請求項52〜74のいずれか一項記載の化合物。
- 図1a、1b、および1fに記載の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体。
- 図1aに記載の構造を有する、請求項76記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体。
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