JP6130305B2 - キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 - Google Patents

キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 Download PDF

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Description

相互参照
本出願は、２０１１年２月２３日に出願された米国仮出願第６１／４４６，０１６号の利益を主張し、その出願は、参照によりその全体がこれによって本明細書に組み込まれる。
キナーゼシグナル伝達経路は、多数の生物学的プロセスにおいて中心的役割を果たす。シグナル伝達経路の種々の構成要素における欠陥は、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管および神経疾患を含む、莫大な数の疾患の原因となることが見出されている（非特許文献１）。近年、発癌性シグナル伝達経路に関連するキナーゼは、多くのタイプの癌を含む種々の疾患の治療における重要な薬物標的として浮上してきている。
機構的ラパマイシン標的としても知られる、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）は、細胞成長、翻訳制御、血管新生、および／または細胞生存を調節するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲは、ＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）遺伝子によってコードされる。ｍＴＯＲは、２つの複合体、すなわちｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の触媒サブユニットである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳類ＬＳＴ８／Ｇ−タンパク質β−サブユニット様タンパク質（ｍＬＳＴ８／ＧβＬ）、ＰＲＡＳ４０、およびＤＥＰＴＯＲから構成される。ｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性伴生種（Ｒｉｃｔｏｒ）、ＧβＬ、および哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）から構成される。
それらのサブユニットを別として、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシンおよびその類似体（ラパログとしても知られる）に対するそれらの示差的感受性によって識別される。ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１に結合し、それをアロステリックに阻害するが、ｍＴＯＲＣ２は、一般にラパマイシンに対して非感受性である。ｍＴＯＲＣ２によって媒介されるこのラパマイシン非感受性ｍＴＯＲシグナル伝達の結果として、ラパマイシン類似体で治療される癌細胞は、通常ｍＴＯＲシグナル伝達の部分的な阻害のみを示し、それは増大した生存およびラパマイシン治療に対する耐性をもたらす可能性がある。
疾患において一般的に脱調節される細胞機能に関与する、キナーゼの別の群は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）酵素ファミリーである。これらの脂質キナーゼは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のイノシトール環の３位ヒドロキシル基をリン酸化して、細胞成長、増殖、分化、運動、生存、および細胞内輸送等のプロセスに関連するシグナル伝達カスケードを活性化する。ＰＩ３Ｋに関わるこれらのプロセスの撹乱は、癌、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、および急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの疾患をもたらす。
ＰＩ３Ｋファミリーは、特有の基質特異性、発現パターン、および調節様式を有する１５個のキナーゼを含む。クラスＩ ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）は、典型的にチロシンキナーゼまたはＧ−タンパク質共役型受容体によって活性化されて、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）を生成し、それはＡｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、およびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅｓにあるもの等の下流エフェクターに関与する。
Ｉ型ＰＩ３Ｋのアルファ（α）アイソフォームは、多様なヒト癌に関連付けられている。血管新生は、内皮細胞遊走の制御において、ＰＩ３Ｋαのアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（非特許文献２）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異またはＰＩ３Ｋαの上方調節をもたらす突然変異は、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、乳房、結腸、脳、および皮膚癌等の多くのヒト癌において生じると考えられている。しばしば、ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、およびＨ１０４７Ｒ等のヘリックスおよびキナーゼドメインにおける複数のホットスポット内でクラスター化される点突然変異である。これらの突然変異のうちの多くは、発癌性機能獲得型突然変異であることが示されている。ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ等の他のＰＩ３Ｋアイソフォームが主に造血細胞中で発現される一方で、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに、構成的に発現される。
クラスＩ ＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、特に、幾つかの疾患および生物学的プロセスに関連付けられている。ＰＩ３Ｋδは、主に、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、Ｂ細胞、およびマクロファージ等の白血球を含む造血細胞中で発現される。ＰＩ３Ｋδは、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能、および好中球活性等の哺乳類免疫系機能に不可欠に関与する。免疫系機能におけるその不可欠な役割に起因して、ＰＩ３Ｋδはまた、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症媒介型血管新生、関節リウマチ、狼瘡等の自己免疫疾患、喘息、気腫、および他の呼吸器疾患等の望ましくない免疫応答に関連する幾つかの疾患にも関与する。免疫系機能に関与する他のクラスＩ ＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋγが含まれ、それは白血球シグナル伝達において役割を果たし、炎症、関節リウマチ、および狼瘡等の自己免疫疾患に関連付けられている。
ＰＩ３Ｋβは、主に、ＰＴＥＮ陰性癌（非特許文献３）、ならびに乳癌および卵巣癌等のＨＥＲ２過剰発現癌を含む、種々のタイプの癌に関連付けられている。
Ｇａｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４ Ｇｒａｕｐｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５３；６６２−６ Ｅｄｇａｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０（３）：１１６４−１１７２
ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋの多様な必須機能に起因して、低い特異性で、広範なキナーゼアイソフォームおよび複合体に結合し、それを阻害する薬物は、有害な副作用をもたらす可能性がある。例えば、ＰＩ３Ｋβの過度の阻害は、代謝経路への望ましくない作用およびインスリンシグナル伝達の撹乱をもたらす場合がある。代替的に、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋγの過度の阻害は、免疫機能を撹乱または低減する場合がある。本開示は、望ましくない副作用を限定しながら、疾患関連経路を効果的に標的とする、代替的なアプローチを提供する。
したがって、本発明は、対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供し、該対象に、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与することを含み、そのＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、その１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。一態様では、組み合わせは、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤および治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤を含む。別の態様では、組み合わせは、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を含み、そのＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、治療量より低い量で存在する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状は、腫瘍病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、および腎臓病を含むことができるが、これらに限定されない。例えば、腫瘍病態は、ＮＳＣＬＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、乳房、および卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、子宮内膜癌、ならびに他の形態の癌であり得る。
本発明は、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害する方法を更に提供し、細胞を、有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤、および細胞ベースのアッセイまたは体外キナーゼアッセイによって確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害するｍＴＯＲ阻害剤と接触させることを含み、そのＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、その１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる全ての他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。
実例として、主題の方法において利用されるＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。別の実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、３つまたは全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、５０、１００、１０００倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２００ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、または１０倍低い。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。なおも他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。依然として他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する。
本発明の方法の幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。代替的に、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、または１０倍低い。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。例えば、ｍＴｏｒ阻害剤は、体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、またはバイオリムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ））である。
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ１’は、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’は、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５であり、Ｗ４’は、Ｎであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、Ｎであり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’およびＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’およびＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
依然として他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１’は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＮまたはＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、ＮまたはＣであり、Ｗ７’は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
本発明の方法のうちのいずれについても、ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与することができる。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、対象に同じ製剤中で共投与される。他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤は、対象に異なる製剤中で共投与される。
本発明はまた、ＰＩ３キナーゼα阻害剤のある量およびｍＴＯＲ阻害剤のある量の組み合わせを含む、薬学的組成物も提供し、該組み合わせは、治療を必要とする対象における相乗治療効果を提供する。例えば、薬学的組成物は、経口投薬において製剤化される。幾つかの実施形態では、それらの量のうちの少なくとも１つは、治療量より低い量として投与される。他の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセルに製剤化される。例えば、ＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、別個の錠剤としてパッケージ化される。他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、単一の経口剤形として製剤化される。
本発明はまた、（ａ）ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、対象におけるＰＩ３キナーゼαの突然変異の存在を決定することと、（ｂ）該対象に、本発明の薬学的組成物を投与することとを含む、方法も提供する。例えば、突然変異は、ＰＩ３キナーゼαをコードするヌクレオチド配列内にある。例となる突然変異は、限定なしに、ＰＩ３キナーゼαをコードする核酸配列の点突然変異、フレームシフト、および／または翻訳をもたらし得る、欠失、挿入、翻訳を含むことができる。別の例では、突然変異は、ＰＩ３キナーゼαのアミノ酸配列内にある。
本発明の方法のうちのいずれかの幾つかの実施形態では、対象または細胞は、ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、ＰＩ３キナーゼαにおける突然変異を含む。
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規の特色は、添付の特許請求の範囲で詳細に述べられる。本発明の特色および利点のよりよい理解は、本発明の原則が利用される例証的な実施形態を述べる、次の詳細な説明、および次の添付の図表を参照することによって得られるであろう。
ヒト癌において活性化される、複数の特有のシグナル伝達経路の略図。 前臨床乳癌モデルにおける腫瘍重量に対する、ＰＩ３キナーゼα阻害剤（化合物Ａ）およびｍＴｏｒ阻害剤（化合物Ｂ）での併用治療の相乗効果を示すグラフ。 ＡｋｔおよびＳ６リン酸化を下方調節する点での、化合物Ａおよび化合物Ｂでの併用治療の相乗効果を図示するウェスタンブロット。 前臨床乳癌モデルの腫瘍体積を低減する点での、化合物Ａおよびラパマイシンでの併用治療の相乗効果を示すグラフ。 Ａ）ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２によって媒介される特有のシグナル伝達経路の例証、ならびにＢ）ラパマイシンではなく化合物Ｂに対する、ｍＴＯＲＣ１依存性ＮＲＤＧ１リン酸化の感受性を図示するウェスタンブロットを示す。 Ａ）ＰＴＥＮ突然変異体陰性対照腫瘍モデルにおける、化合物Ａを上回る化合物Ｂの選択性を図示するグラフ、Ｂ）ＰＴＥＮ突然変異体細胞中の、化合物Ａではなく化合物Ｂによる、Ａｋｔ、Ｓ６、および４ＥＢＰリン酸化の選択的阻害を図示するウェスタンブロット、ならびにＣ）ｍＴＯＲおよび他のＰＩ３ＫアイソフォームよりもＰＩ３Ｋαを阻害することにおける、化合物Ａの特異性、およびＰＩ３ＫアイソフォームよりもｍＴＯＲを阻害することにおける、化合物Ｂの特異性を図示するチャート。 化合物Ｂによる、スレオニン３０８を上回るセリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の示差的阻害を図示するウェスタンブロット（上部パネル）。また、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤対化合物Ｂについての、Ａｋｔリン酸化阻害の比較も示される。 汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が体内でＢ細胞機能を遮断するが、化合物Ａは遮断しないことを示すグラフ。マウスをＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌで免疫化し、１）ビヒクル、２）７０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ０９４１、３）３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、４）６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、または５）１２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで、７日間処置した。抗体産生を、ビヒクルで処置された対照群に対する百分率として測定した。 （左パネル）７０ｍｇ／ｋｇの汎ＰＩ３Ｋ阻害剤および６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを使用した、乳癌モデルの腫瘍重量における低減を示すグラフ、ならびに（右パネル）６０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと比較した、７０ｍｇ／ｋｇの汎ＰＩ３Ｋ阻害剤についての、マウス脾臓におけるＭＺＢ細胞の低減された存在を示す。 種々のヒト癌におけるＰＩ３Ｋα突然変異の頻度を示す。 亢進されたＰＩ３Ｋα活性を有する細胞株中での、化合物ＡによるＰＩ３Ｋ経路の阻害を図示するウェスタンブロット。左列は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を含有するＭＤＡ−ＭＢ−３６１乳癌細胞からのデータを示す。中央列は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を含有するＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞からのデータを示す。右列は、ＨＥＲ２突然変異を含有するＳＫＢｒ３乳癌細胞からのデータを示す。 Ａ）化合物Ａによる、セリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の阻害を示すウェスタンブロット、およびＢ）ＰＴＥＮ突然変異体細胞株中での、化合物Ａによる、セリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の低減された阻害を示す。 化合物Ａが、ＰＩ３Ｋα突然変異を含有する腫瘍細胞の増殖を優先的に阻害することを示すチャート。
本発明の幾つかの態様が、例示説明のために、例となる応用を参照して下で述べられる。多数の具体的な詳細、関係、および方法が、本発明の完全な理解を提供するために述べられることが理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、具体的な詳細のうちの１つ以上を用いずに、または他の方法を用いて、本発明を実践することができることを容易に認識するであろう。幾つかの作用は、異なる順序でおよび／または他の作用または事象と並行に生じてもよいため、本発明は、例示説明される作用または事象の順序付けによって限定されない。更に、本発明による方法を実現するために、全ての例示説明される作用または事象が必要とされるわけではない。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためにすぎず、本発明を限定するようには意図されない。本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形もまた含むことが意図される。更に、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」という用語、またはそれらの変形が詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される程度まで、かかる用語は、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と同様に包括的であることが意図される。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される、特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、それは一部には、その値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限度に依存するであろう。例えば、「約」は、当該技術分野における実践毎に、１以内のまたは１を超える標準偏差を意味することができる。代替的に、「約」は、所与の値の最大２０％の範囲、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、および更により好ましくは最大１％を意味することができる。代替的に、特に生体系またはプロセスに関して、この用語は、値の一桁以内、好ましくは５倍以内、およびより好ましくは２倍以内であることを意味することができる。出願および特許請求の範囲において特定の値が記載される場合、別途定めのない限り、特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味する「約」という用語が想定されるべきである。
本明細書で使用される「治療」、「治療すること」、「一時緩和すること」、および「寛解させること」は、交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の便益および／または予防上の便益を含むが、これらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の便益とは、治療されている基礎障害の根絶または寛解を意味する。また、治療上の便益は、患者が依然として基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防上の便益のために、組成物は、特定の疾患を発症する危険性がある患者に、または疾患の１つ以上の生理的症状を報告する患者に、この疾患の診断が下されていない場合があっても、投与されてよい。
本明細書で使用されるとき、「腫瘍病態」という用語は、無制御な増殖、不死性、転移能、急速な成長率および増殖率、撹乱した発癌性シグナル伝達、ならびにある種の特徴的な形態的特色等の、異常な成長特徴を持つ細胞の存在を指す。これには以下の異常な成長が含まれる：（１）突然変異チロシンキナーゼを発現することによってまたは受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する、腫瘍細胞（腫瘍）（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、下に定義されるように、疾患治療を含むが、これらに限定されない意図される用途を達成するために十分である、本明細書に記載される阻害剤の量を指す。治療上有効量は、意図される用途（体外または体内）、または治療されている対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動し得、それは当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞中で特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減またはその活性の下方調節を誘導するであろう用量にも当てはまる。特定の用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて、変動するであろう。
薬剤または療法の「治療量より低い量」は、その薬剤または療法について有効量未満であるが、別の薬剤または療法の有効量または治療量より低い量と組み合わされたとき、例えば、結果として生じる効果的な作用における相乗作用、または低減された副作用に起因して、医師によって所望される結果をもたらすことができる量である。
薬剤または療法の「相乗的に有効な治療量」は、別の薬剤または療法の有効量または治療量より低い量と組み合わされたとき、２つの薬剤のいずれかが療法であり単独で使用されるときよりも大きい効果をもたらす量である。幾つかの実施形態では、相乗的に（ｓｙｎｇｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ）有効な治療量の薬剤または療法は、併用されるとき、単独で使用されるときのその２つの薬剤または療法の各々の相加的効果よりも大きい効果をもたらす。
本明細書で使用されるとき、「薬剤」または「生物学的活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学化合物、または他の部分を指す。非限定的例としては、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物は、合成することができる。加えて、植物または動物抽出物等の、種々の天然源は、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して限定がないことを容易に認識することができる。
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を開始または増大する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増大する化合物もまた、この定義内に具体的に含まれる。
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、それらは、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的タンパク質がそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた、この定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発達、成長、もしくは転移、または自己免疫疾患において顕在化する所望されない免疫応答に関連する。
「ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」という語句は、使用されるとき、本明細書で、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体の両方と相互作用し、そのキナーゼ活性を低減する、ｍＴＯＲ阻害剤を指す。
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、腫瘍病態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の１つのクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、または吸入もしくは坐剤の形態を含む、種々の方法による、１つ以上の化学療法薬および／または他の薬剤の、癌患者への投与を意味する。
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態学が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を包含する。
「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらの文法的な同等表現は、２つ以上の薬剤を動物に、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物の中に存在するように、投与することを包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。共投与される薬剤は、同じ製剤中にあってもよい。共投与される薬剤はまた、異なる製剤中にあってもよい。
本明細書で使用される「治療効果」は、上述の治療上の便益および／または予防上の便益を包含する。予防上の効果には、疾患もしくは病態の出現を遅延させることもしくは排除すること、症状疾患もしくは病態の発症を遅延させることもしくは排除すること、または疾患もしくは病態の進行を緩徐化すること、停止すること、もしくは反転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができる。塩をもたらすことのできる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩をもたらすことのできる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成することができる。塩をもたらすことのできる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩をもたらすことのできる有機塩基には、例えば、一級、二級、および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミン等が含まれる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選定される。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である限りを除いて、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
「シグナル伝達」は、刺激性または阻害性シグナルが細胞の中へとかつ細胞内で伝達されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路の調節剤は、同じ特異的なシグナル伝達経路にマッピングされる１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する、化合物を指す。調節剤は、シグナル伝達分子の活性を増強しても（アゴニスト）、抑制してもよい（アンタゴニスト）。
生物学的活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害」という用語は、標的との直接のまたは相互作用的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較した、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬剤の能力を指す。
「対象」は、哺乳動物等の動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療薬、前臨床用途、および獣医学用途の両方において有用であり得る。幾つかの実施形態では、対象は、哺乳動物であり、幾つかの実施形態では、対象は、ヒトである。
「体内」という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
「体外」という用語は、対象の身体の外側で起こる事象を指す。例えば、体外アッセイは、対象アッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。体外アッセイは、細胞が生死に関わらず用いられる、細胞ベースのアッセイを包含する。体外アッセイはまた、無傷細胞が何ら用いられない無細胞アッセイも包含する。
分子量等の物理的特性、または化学的式等の化学的特性について、範囲が本明細書で使用されるとき、範囲の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその中の具体的な実施形態が含まれることが意図される。数または数値範囲を参照するときの「約」という用語は、参照される数または数値範囲が、実験的変動性（または統計上の実験誤差）以内の近似値であることを意味し、故に、数または数値範囲は、例えば、定められる数または数値範囲の１％〜１５％の間で変動し得る。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連する用語）は、記載される特長「からなる」または記載される特長「から本質的になる」実施形態、例えば、任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセス等の実施形態を含む。
次の略号および用語は、全体を通じて指定される意味を有する：ＰＩ３Ｋ＝ホスホイノシチド３キナーゼ、ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール。
別途定めのない限り、化合物名部分の接続は、最右に列挙される部分にある。つまり、置換基名は、末端部分で始まり、任意の連結部分で継続し、連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を通じて、置換基を担持する化学種に接続するＣ１−４アルキルラジカルに接続される、ヘテロアリール基を有する。この条件は、例えば「−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」等の式が表される場合には、当てはまらない。かかる場合、末端基は、置換基を担持する化学種にそれ自体が接続される、元素Ｌに結合される連結Ｃ１−１０アルキル部分に結合されるＣ３−８シクロアルキル基である。
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１０個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。本明細書に現れるときはいつでも、「１〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味するが、本定義はまた、数値範囲が何ら表記されない「アルキル」という用語の出現も包含する。幾つかの実施形態では、それはＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれるが、これらに決して限定されない。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルキル基を指し、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニル等である。
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、この基は、カルボニル官能基を通じて親構造に結合される。幾つかの実施形態では、それは、アシルのカルボニル炭素を加えた、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子の総数、すなわち、カルボニルを加えた、３個の他の環または鎖原子を指す、Ｃ１−Ｃ１０アシルラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書で特に別途定めのない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有する単環式または多環式ラジカルを指し、飽和、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０シクロアルキル）を含む。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態では、それはＣ３−Ｃ８シクロアルキルラジカルである。幾つかの実施形態では、それはＣ３−Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の例示説明のための例としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等。本明細書で特に別途定めのない限り、シクロアルキル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、例えば、２−メチルシクロプロピル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される１〜１０個の炭素原子を含有する、アルキル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ビシクロアルキル」という用語は、２個以上の共通の原子を有する、置換されていないか、または置換されている、２つのシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が厳密に２個の共通の原子を有する場合、それらは「縮合」といわれる。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分が２個を超える共通の原子を有する場合、それらは「架橋」といわれる。例としては、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、任意に置換され、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１個以上の骨格鎖原子を有する、アルキル、アルケニル、アルキニルラジカルを含む。例えば、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル等の、この例では４原子長である、総計の鎖長を指す、数値範囲が与えられてもよい。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと称され、それは、原子鎖長の説明におけるヘテロ原子中心を含む。分子の残りへの接続は、ヘテロアルキル鎖におけるヘテロ原子または炭素のいずれを通じてもよい。ヘテロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基で置換されてもよく、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロアルキルアリール」という用語は、アリール基に結合され、末端点でまたはヘテロアルキルの分岐部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を通じて結合されてもよい、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、ベンジルオキシメチル部分（ｍｏｉｅｔｙ）である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアルキルヘテロアリール」という用語は同様に、ヘテロアリール部分に結合されるヘテロアルキル基を指し、例えば、エトキシメチルピリジル基である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアルキル−ヘテロシクリル」という用語は、複素環式基に結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、４（３−アミノプロピル）−Ｎ−ピペラジニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する環式アルキルに結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、１−アミノブチル−４−シクロヘキシルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、ビシクロアルキル構造を指す。
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、スピロアルキル構造を指す。
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分岐鎖、直鎖、または環式であってもよい。
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルケニル）を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルケニル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、アリルオキシ等の、連結ヘテロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、アルケニル部分を有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、４−ブト−１−イノキシ等の、連結ヘテロアルキル基に結合される、置換されていないか、または置換されており、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、アルキニル部分を有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ハロアルケニル」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルケニル基を指す。
別途明記されない限り、「シクロアルケニル」という用語は、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル等の、任意にアルキル、ヒドロキシ、およびハロで置換され、１つまたは２つのエチレン結合を有する、環式脂肪族３〜８員環構造を指す。
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキニル）を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキニル基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルという用語は、例えば、３−プロプ−３−イニル−シクロペント−１イル等の、３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素および分岐鎖または直鎖を含有する、アルキニル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ハロアルキニル」という用語は、１個以上の独立したハロ基で置換されるアルキニル基を指す。
本明細書で特に別途定めのない限り、「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が、水素以外の２つのＲａを有するとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意図されるが、これらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、アミノ基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は任意に、本明細書に定義されるように置換されてもよい。
「アミド（Ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、および複素脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択され、その部分の各々は、それ自体が任意に置換されてもよい。幾つかの実施形態では、それは、ラジカル中の炭素の総数におけるアミドカルボニルを含む、Ｃ１−Ｃ４アミドまたはアミドラジカルである。アミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２’は任意に、それに結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。本明細書で特に別途定めのない限り、アミド基は任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルについて本明細書に記載される置換基のうちの１個以上によって独立して置換される。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合され、それによってプロドラッグを形成する、アミノ酸またはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖を、アミド化することができる。かかるアミドを作製するための手順および特異的基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９等の参考文献において容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）である、パイ電子共役系を有する少なくとも１つの環を有する、６〜１０個の環原子（例えば、Ｃ６−Ｃ１０芳香族またはＣ６−Ｃ１０アリール）を有する芳香族ラジカルを指す。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書に現れるときはいつでも、「６〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が、最大１０個の環原子かつそれを含む、６個の環原子、７個の環原子等からなってもよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接した対を共有する環）基を含む。本明細書で特に別途定めのない限り、アリール部分は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロアリール」、または代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよい、５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「５〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、５個の環原子、６個の環原子等からなってもよいことを意味する。自由原子価を有する原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジルイデンである。Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合であっても非縮合であってもよい。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化される。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合される。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル（ｏｘｏａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）部分は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アリール−アルキル」、「アリールアルキル」、および「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、アリール−アルキル部分の、上に定義される末端アリールとの連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用される。アリール−アルキル基の例としては、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））ブチル、および１０−フェニルデシル等の、任意に置換されたベンジル、フェネチル、フェンプロピル（ｐｈｅｎｐｒｏｐｙｌ）、およびフェンブチル（ｐｈｅｎｂｕｔｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキルアリール」という用語は、アリール基がアルキル基上の１個の水素を置換する、分岐したまたは分岐していない、１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義されるアルキル基を指し、例えば、３−フェニルプロピルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
Ｃ２−１０アルキルモノシクロアリール（ｍｏｎｏｃｙｃｌｏａｒｙｌ）」という用語は、例えば、２−フェニルエチル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ１個の環のみを有する連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール」という用語は、例えば、２−（１−ナフチル）−エチル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ二環式である連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−シクロアルキル」および「アリールシクロアルキル」という用語は、末端アリール基がシクロアルキル基に結合される基を説明するために使用され、例えば、フェニルシクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」および「ヘテロアリール− Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、末端ヘテロアリール基が、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基に結合される基を説明するために使用され、例えば、ピリド−２−イル−シクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、ピリド−２−イルメチレンオキシ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙ）等の、末端ヘテロアリール基が連結ヘテロアルキル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−アルケニル」、「アリールアルケニル」、および「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、アラルケニル部分の末端アリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）等の、アルケニル部分が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のアリールアルケニルを意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルケニル−アリール」という用語は、例えば、３−プロペニル−ナフト−１−イル等の、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖であり得る末端アルケニル基が、アルケニル−アリール部分の連結部分を形成するアリール部分に結合される基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−アルキニル」、「アリールアルキニル」、および「アラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、アリール−アルキニル部分の末端アリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等の、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、上述のアリールアルキニルを意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニル−アリール」という用語は、例えば、３−プロピニル−ナフト−１−イル等の、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、双方とも上に定義される、アリール連結基に結合されるアルキニル部分を含有する基を意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−オキシ」、「アリールオキシ」、および「アロキシ（ａｒｏｘｙ）」という用語は、連結酸素原子に結合される末端アリール基を説明するために使用される。典型的なアリール−オキシ基は、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ等を含む。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−オキシアルキル」、「アリールオキシアルキル」、および「アロキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端アリール−オキシ基で置換される基を説明するために使用され、例えば、ペンタフルオロフェノキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えば、メトキシプロピル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、３−メトキシブト−２−エン−１−イル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルケニル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、３−メトキシブト−２−イン−１−イル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルキニル基に結合される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、シクロアルケニル構造を指す。
「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘタロキシ（ｈｅｔａｒｏｘｙ）」、および「ヘテロアロキシ」という用語は、連結酸素原子に結合される、置換されていないか、または置換されている、末端ヘテロアリール基を説明するために使用される。典型的なヘテロアリール−オキシ基は、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ等を含む。
「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」、および「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキル部分の末端ヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、３−フリルメチル、テニル、フルフリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘタリ（ｈｅｔａｒｙ）基に結合されるアルキルを説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘタラルケニル（ｈｅｔａｒａｌｋｅｎｙｌ）」、および「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルケニル部分の末端ヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、ヘテロアリールアルケニル基を説明するために使用され、例えば、３−（４−ピリジル）−１−プロペニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル」基という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述の基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば、２−スチリル−４−ピリジル等の、分岐鎖または直鎖であり、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ連結ヘテロアリール基に結合されるアルケニル基を含有する基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘタラルキニル」、および「ヘテロアラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキニル部分のヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、４−（２−チエニル）−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキニル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば、４（ブト−１−イニル）チエン−２−イル等の、連結ヘテロアリール基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖であるアルキニル基を含有する基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する、４、５、６、または７員環を指す。４員環は、０個の二重結合を有し、５員環は、０〜２個の二重結合を有し、６（ｓｉｚ）および７員環は、０〜３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語はまた、ヘテロシクリル環が、別の単環式ヘテロシクリル基（ｇｒｕｐ）、または４〜７（ｓｅ）員芳香族もしくは非芳香族炭素環式環に縮合される、二環式基も含む。ヘテロシクリル基は、基における任意の炭素原子または窒素原子を通じて、親分子部分に結合され得る。
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、３個の環原子、４個の環原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態では、それはＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、それはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、それはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系である。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合されてもよい。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキル部分は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である、１個以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロシクロアルキル」はまた、通常３〜７個の環原子を有する一方の非芳香族環が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組み合わせを含有し、通常３〜７個の環原子を有する他方の環が任意に、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族でない、二環式環系も含む。
「ヘテロシクリルアルキル」、「ヘテロシクリル−アルキル」、「ヘテシクリル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ）アルキル」、および「ヘテシクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、３−ピペリジニルメチル等である。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキルの二価の誘導体を指す。
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、アルキル部分が１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシシル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えば、４−モルホリニルエチル等の、１〜１０個の炭素を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される末端複素環式基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリルアルケニル」、「ヘテロシクリル−アルケニル」、「ヘテシクリルアルケニル」、および「ヘテシクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルケニル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、２−モルホリニル−１−プロペニル等である。「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、ヘテロシクリルアルケニルの二価の誘導体を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシシル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−エン−１−イル等の、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリルアルキニル」、「ヘテロシクリル−アルキニル」、「ヘテシクリルアルキニル」、および「ヘテシクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキニル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る基を説明するために使用され、例えば、２−ピロリジニル−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシシル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−イン−１−イル等の、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指す。
「アリール−ヘテロシシル」という用語は、例えば、Ｎ４−（４−フェニル）−ピペラジニル等の、連結複素環式基に結合される末端アリール基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−ヘテロシシル」という用語は、例えば、Ｎ４−（４−ピリジル）−ピペラジニル等の、連結複素環式基に結合される末端ヘテロアリール基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「カルボキシルアルキル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルキル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルアルケニル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルケニル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルアルキニル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルキニル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上に定義される環式脂肪族環構造に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるエチレン結合を有する環式脂肪族環構造に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルキルアルケニル」および「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルキルアルキニル」および「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルケニルアルキル」および「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、２−（シクロペンテン−１−イル）エチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルケニルアルケニル」および「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）アリル等である。
「シクロアルケニルアルキニル」および「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造に結合される、直鎖、分岐鎖、環状配置、およびそれらの組み合わせの１〜８個の炭素原子を含む、基である−Ｏ−アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含する、アルキル基である。
「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルコキシ基を指し、例えば、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシ等である。
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換され、それが今度は第２のアルコキシ部分で置換される、アルキル基を指し、例えば、メトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチル等である。この部分は、更なる置換基で置換されるか、または他の置換基では置換されない。
「アルキルチオ」という用語は、連結硫黄原子に結合される分岐鎖および直鎖両方のアルキル基を含み、例えば、メチルチオ等である。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキル基を指し、例えば、イソプロポキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルケニル基を指し、例えば、３−メトキシアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキニル基を指し、例えば、３−メトキシプロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルケニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換される、上に定義されるアルケニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブテニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換される、上に定義されるアルキニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルキル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−メチル）−ピペラジニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルケニル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−アリル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基で置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルキニル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−プロパルギル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基で置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合される酸素を指す。当業者は、「オキソ」が、オキソが結合される原子からの第２の結合を必要とすることを理解する。したがって、オキソは、それが互変異性体として芳香族系の一部を形成しない限り、アリール環またはヘテロアリール環上では置換され得ないことが理解される。
「オリゴマー」という用語は、その数平均分子量が典型的に約５０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、その重合の度合い（鎖当たりの単量体単位の平均数）が１よりも大きく、かつ典型的に約５０以下である、低分子量ポリマーを指す。
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルを指し、式中、各Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）および複素脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から独立して選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカル−ＮＲ’Ｒ’におけるＲ’基は、それに結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。スルホンアミド基は任意に、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換基のうちの１個以上によって置換される。
記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、全ての可能性のある幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。化合物は、ある種の位置における決定的な立体化学を用いずに示されてもよい。本発明は、開示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の全ての立体異性体を含む。更に、立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくは異性化手順を使用する際に、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
本発明は、本発明の阻害剤の、全ての様態の回転異性体および立体配座的に制限された状態を含む。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価および二価の誘導体ラジカル（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）に対する置換基は、０〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、かかるラジカルにおける炭素原子の総数である）の範囲の数の、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’“、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない、多様な基のうちの１個以上であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ”“は各々、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の阻害剤が、１個を超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して、これらの基のうちの１個を超える基が存在するときの各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’“、およびＲ”“基の場合と同様に選択される。
Ｒ’およびＲ”またはＲ’’およびＲ’’’が、同じ窒素原子に結合されるとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル、４ピペラジニル、および４−モルホリニルを含むことが意図されるが、これらに限定されない。置換基の上の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）等の、水素基以外の基に結合される炭素原子を含む基を含むことが意図されることを理解するであろう。
上のアルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（ならびにそれらの二価の誘導体）に対する例示的置換基は変化に富んでおり、例えば、芳香族環系上のゼロから自由原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数の範囲の数の、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’“）＝ＮＲ”“、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’“、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソ、ならびにフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ”“は、好ましくは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の阻害剤が、１個を超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して、これらの基のうちの１個を超える基が存在するときの各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’“、およびＲ”“基の場合と同様に選択される。
本明細書で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）（０−２）−の文脈における０〜２は、０、１、および２の整数である。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基と置換されてもよく、式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つは任意に、二重結合と置換されてもよい。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基と置換されてもよく、式中、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ’“は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
別途定めのない限り、本明細書に図示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮した原子の存在においてのみ異なる、化合物を含むことが意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ濃縮もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換以外は本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１個以上において、非天然の割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
方法
一態様では、本発明は、対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供する。本方法は、典型的に、対象に、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与することを含む。
本明細書で使用されるとき、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせは、ＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを指し、この組み合わせは、本明細書に定義される、疾患治療を含むが、これらに限定されない意図される用途を達成するために十分である。かかる治療を達成するための、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせた使用が、この主題方法に包含される。また、意図される病状を治療するための、治療量より低い量のＰＩ３キナーゼα阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせた使用も主題方法において企図される。個々の阻害剤は、治療量より低い量で存在するが、意図される用途で、効果的な作用および／または低減された副作用を相乗的に生み出す。
したがって、別個であるが関連する態様で、本発明は、対象に、同時にまたは順次に、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与することを含む、対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための方法を提供する。
治療上有効量の主題化合物の組み合わせは、意図される用途（体外または体内）、または治療されている対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動し得、それは当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞中で特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減またはその活性の下方調節を誘導するであろう用量にも当てはまる。特定の用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて、変動するであろう。
主題方法において利用されるＰＩ３キナーゼα阻害剤は、典型的に、例えば、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδを含む、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べた、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示す。
ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害は、体外または体内方法によって確認することができる。限定なしに、免疫測定法、免疫沈降法、蛍光または細胞ベースのアッセイを含む、当該技術分野で既知の任意のアッセイが使用されてもよい。幾つかの実施形態では、体外アッセイは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδ等の、別のＰＩ３キナーゼの活性と比べたＰＩ３Ｋαタンパク質の活性を測定するアッセイによって、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を決定するために使用される。例えば、ＰＩ３−Ｋの活性によって形成されるＰＩＰ３産物を間接的に測定する、時間分解ＦＲＥＴアッセイを使用して、ＰＩ３キナーゼαおよび／または他のＰＩ３キナーゼのいずれに対する、試験化合物についてのＩＣ５０値を決定してもよい。
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的または生化学的機能を阻害することにおける、阻害剤の最大半量の阻害濃度を指す。この定量測定は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成要素、すなわち酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物）を半分阻害するために、特定の阻害剤のうちのどれほどが必要とされるかを示す。換言すると、それは、物質の最大半量の（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、体内で５０％の最大効果を得るために要求される、血漿中濃度を指す。
ＩＣ５０の決定は、用量−反応曲線を決定および構築し、アゴニスト活性を反転させることに対する阻害剤の異なる濃度の効果を検査することによって、下すことができる。これらの決定を下すのに有用な体外アッセイは、「体外キナーゼアッセイ」と称される。
幾つかの実施形態では、体外キナーゼアッセイは、リン酸供与体としての標識ＡＴＰの使用、および基質ペプチドが適切なフィルター上に捕捉されるキナーゼ反応に従うことを含む。未反応の標識ＡＴＰおよび代謝産物は、トリクロロ酢酸沈殿およ広範囲の洗浄を伴う種々の技法によって、放射性ペプチド基質から分解される。複数の正電荷性残基の添加により、ホスホセルロース紙上での捕捉、続いて洗浄が可能となる。基質ペプチド中に組み込まれる放射能は、シンチレーション計数によって検出される。このアッセイは、比較的単純で、適度に感受性があり、ペプチド基質は、アッセイ要件を満たすために、配列および濃度の両方の点で調整することができる。
他の例示的キナーゼアッセイは、米国特許第５，７５９，７８７号および米国出願第１２／７２８，９２６号に詳述され、それらの両方は参照により本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、細胞ベースのアッセイが、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を確認するために使用される。例えば、阻害剤が、ＰＩ３キナーゼαを発現する細胞中、好ましくは、ＰＩ３キナーゼαの異常に高いレベルまたはその活性を示す細胞中の、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達を選択的に下方調節する場合、それは、ＰＩ３キナーゼαに対して選択的であることが示され得る。ＰＩ３キナーゼα突然変異を有し、それ故に、かかるＰＩ３キナーゼα異常を示す、多様な細胞は、当該技術分野で知られている。かかる突然変異を含有する細胞株の非限定的例としては、ＰＩ３キナーゼα遺伝子の核酸配列の点突然変異、欠失、置換、または翻訳を担持するものが挙げられる。かかる細胞株の例としては、ＢＴ２０（Ｈ１０４７Ｒ突然変異）、ＭＣＦ−７（Ｅ５４５Ｋ突然変異）、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（Ｅ５４５Ｋ突然変異）、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（Ｈ１０４７Ｒ突然変異）、Ｔ４７Ｄ（Ｈ１０４７Ｒ突然変異）、Ｈｅｃ−１Ａ（Ｇ１０４９Ｒ突然変異）、およびＨＣＴ−１１６（Ｈ１０４７Ｒ突然変異）が挙げられるが、これらに限定されない。ｐ８５、Ｃ２、ヘリックスまたはキナーゼドメインにおける突然変異を含有する細胞等の、ＰＩ３Ｋαタンパク質における突然変異を有する他の細胞株が使用されてもよい。
加えて、ＰＩ３キナーゼα活性の阻害は、ＰＩ３キナーゼα経路のシグナル伝達における低減によって決定することができる。多種多様な読み出し情報を利用して、かかるシグナル伝達経路の出力の低減を確立することができる。幾つかの非限定的な例示的読み出し情報には、（１）Ｓ４７３およびＴ３０８を含むが、これらに限定されない残基におけるＡｋｔのリン酸化の減少、（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａ Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３α／β Ｓ２１／９、およびＴＳＣ２ Ｔ１４６２を含むが、これらに限定されないＡｋｔ基質のリン酸化の低減によって明らかとなる、Ａｋｔの活性化の減少、（３）リボソームＳ６ Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ Ｔ３８９、および４ＥＢＰ１ Ｔ３７／４６を含むが、これらに限定されない、ＰＩ３キナーゼαの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の減少、（４）正常細胞または腫瘍細胞、マウス胚性線維芽細胞、白血病芽細胞、癌幹細胞、および自己免疫反応を媒介する細胞を含むが、これらに限定されない細胞の増殖の阻害、（５）細胞のアポトーシスの誘導または細胞周期停止、（６）細胞走化性の低減、ならびに（７）４ＥＢＰ１のｅＩＦ４Ｅへの結合の増加が含まれる。「ｅＩＦ４Ｅ」という用語は、ヒト遺伝子座４ｑ２１−ｑ２５を有する、リボソームをｍＲＮＡｓのキャップ構造へと導くことに関与する２４−ｋＤ真核細胞翻訳開始因子を指す。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる１つ、２つ、または３つの他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。他の実施形態では、主題阻害剤のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼγを選択的に阻害する。なおも他の実施形態では、主題阻害剤のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害する。依然としてなおも他の実施形態では、主題阻害剤のうちの幾つかは、Ｉ型ＰＩ３キナーゼの残りと比較して、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼδを選択的に阻害する。
幾つかの実施形態では、主題方法は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、およそ既定値またはそれ未満のＩＣ５０値を有する、ＰＩ３キナーゼα阻害剤を利用する。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、もしくは５００μＭ、またはそれ未満のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの他のＩ型ＰＩ３キナーゼ（複数可）に対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低いＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。
幾つかの実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、または１０００倍低い。幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約１００ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い値である。
幾つかの実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、または１０００倍低い。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２０ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い値である。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２０ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い値である。
幾つかの実例では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、そのＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも１００倍低い。
代替的に、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０μＭ以下、５μＭ以下、２．５μＭ以下、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、７５ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２５ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、５００ｐＭ以下、または１００ｐＭ以下のＥＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つ（ｔｈｒｅ）の他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＥＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、または１０００倍低いＥＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０μＭ以下、５μＭ以下、２．５μＭ以下、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、７５ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２５ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、５００ｐＭ以下、または１００ｐＭ以下のＥＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害し、かかるＥＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＥＣ５０値よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、または１００、１０００倍低い。
主題方法において利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、典型的に標的分子に対して極めて選択的である。一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する。かかる能力は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して、確認することができる。例えば、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒ経路のシグナル伝達における低減によって決定することができる。多種多様な読み出し情報を利用して、かかるシグナル伝達経路の出力の低減を確立することができる。幾つかの非限定的な例示的読み出し情報には、（１）Ｓ４７３およびＴ３０８を含むが、これらに限定されない残基におけるＡｋｔのリン酸化の減少、（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａ Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３α／β Ｓ２１／９、およびＴＳＣ２ Ｔ１４６２を含むが、これらに限定されないＡｋｔ基質のリン酸化の低減によって明らかとなる、Ａｋｔの活性化の減少、（３）リボソームＳ６ Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ Ｔ３８９、および４ＥＢＰ１ Ｔ３７／４６を含むが、これらに限定されない、ｍＴｏｒの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の減少、（４）正常細胞または腫瘍細胞、マウス胚性線維芽細胞、白血病芽細胞、癌幹細胞、および自己免疫反応を媒介する細胞を含むが、これらに限定されない細胞の増殖の阻害、（５）細胞のアポトーシスの誘導または細胞周期停止、（６）細胞走化性の低減、ならびに（７）４ＥＢＰ１のｅＩＦ４Ｅへの結合の増加が含まれる。
ｍＴｏｒは、２つのタイプの複合体、すなわちラプターサブユニットを含有するｍＴｏｒＣ１およびリクター（ｒｉｃｔｏｒ）を含有するｍＴｏｒＣ２で存在する。当該技術分野で知られているように、「リクター」は、ヒト遺伝子座５ｐ１３．１を有する細胞成長調節タンパク質を指す。これらの複合体は、異なって調節され、異なる基質の範囲を有する。実例として、ｍＴｏｒＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１をリン酸化し、増加した翻訳およびリボソーム生合成を助長して、細胞成長および細胞周期進行を促進する。Ｓ６Ｋはまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を減弱するためのフィードバック経路においても作用する。故に、（例えば、本明細書で考察される生物学的活性剤による）ｍＴｏｒＣ１の阻害は、４ＥＢＰ１の活性化をもたらして、ＲＮＡ翻訳の阻害（例えば、その減少）をもたらす。
ｍＴｏｒＣ２は、一般にラパマイシンおよび選択的阻害剤に対して非感受性であり、Ａｋｔ等の幾つかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって、成長因子シグナル伝達を変調すると考えられている。多くの細胞状況において、ｍＴｏｒＣ２は、ＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化のために必要とされる。故に、ｍＴｏｒＣ１活性は、Ａｋｔによって部分的に制御される一方で、Ａｋｔ自体は、ｍＴｏｒＣ２によって部分的に制御される。
ＰＩ３Ｋの成長因子刺激は、２つの主要な部位であるＳ４７３およびＴ３０８におけるリン酸化によって、Ａｋｔの活性化を引き起こす。Ａｋｔの完全な活性化は、Ｓ４７３およびＴ３０８活性の両方のリン酸化を必要とすることが報告されている。Ａｋｔは、アポトーシスを抑制すること、グルコース取り込みを助長すること、および細胞代謝を修飾することを含む多くの方法で、細胞生存および増殖を助長する。Ａｋｔ上の２つのリン酸化部位のうち、ＰＤＫ１によって媒介される、Ｔ３０８における活性化ループのリン酸化は、キナーゼ活性のために不可欠であると考えられる一方で、Ｓ４７３における疎水性モチーフのリン酸化は、Ａｋｔキナーゼ活性を増大させる。
選択的ｍＴｏｒ阻害はまた、他のＰＩ３キナーゼまたはタンパク質キナーゼと比較した、ｍＴｏｒ遺伝子、その下流シグナル伝達遺伝子の発現レベル（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによる）、またはタンパク質の発現レベル（例えば、免疫細胞化学、免疫組織化学、ウェスタンブロットによる）によって、決定され得る。
ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２の選択的阻害を確立するための細胞ベースのアッセイは、多様な形式をとることができる。これは、一般に、調べている生物学的活性および／またはシグナル伝達読み出しに依存するであろう。例えば、下流基質（複数可）をリン酸化するｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２を阻害する薬剤の能力は、当該技術分野で既知の種々のタイプのキナーゼアッセイによって決定することができる。代表的なアッセイには、リン酸化タンパク質を認識する、抗ホスホチロシン、抗ホスホセリン、または抗ホスホスレオニン抗体等の抗体による、免疫ブロット法および免疫沈降法が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、キナーゼ基質の特定のリン酸化型を特異的に認識する抗体（例えば、抗ホスホＡＫＴ Ｓ４７３または抗ホスホＡＫＴ Ｔ３０８）を使用することができる。加えて、キナーゼ活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手可能）およびｅＴａｇ（商標）アッセイ（Ｃｈａｎ−Ｈｕｉ，ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１１：１６２−１７４）等の高処理化学発光アッセイによって検出することができる。別の態様では、ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）実験に記載されるフローサイトメトリー等の単一細胞アッセイを使用して、混合した細胞集団における複数の下流ｍＴＯＲ基質のリン酸化を測定することができる。
免疫ブロット法およびホスフロー法の１つの利点は、複数のキナーゼ基質のリン酸化を同時に測定できることである。これは、有効性および選択性を同時に測定できるという利点を提供する。例えば、細胞は、種々の濃度のｍＴＯＲ阻害剤と接触させられてもよく、ｍＴＯＲおよび他のキナーゼの両方の基質のリン酸化レベルを測定することができる。一態様では、多数のキナーゼ基質が、いわゆる「包括的キナーゼ調査」においてアッセイされる。選択的ｍＴＯＲ阻害剤は、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害することなく、ｍＴＯＲ基質のリン酸化を阻害することが予想される。代替的に、選択的ｍＴＯＲ阻害剤は、フィードバックループまたは重複性等の予期されるまたは予期されない機序を通じて、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害し得る。
ｍＴｏｒＣ１および／もしくはｍＴｏｒＣ２、またはＰＩ３キナーゼαの阻害の効果は、細胞コロニー形成アッセイまたは他の形態の細胞増殖アッセイによって確立することができる。広範な細胞増殖アッセイが当該技術分野で入手可能であり、それらのうちの多くは、キットとして入手可能である。細胞増殖アッセイの非限定的例としては、トリチウム化チミジン取り込みアッセイ、ＢｒｄＵ（５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン）取り込み（Ｃａｌｉｂｏｃｈｅｍによって市販されるキット）、ＭＴＳ取り込み（Ｐｒｏｍｅｇａによって市販されるキット）、ＭＴＴ取り込み（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌによって市販されるキット）、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）染色取り込み（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎによって市販される）について試験が挙げられる。
アポトーシスおよび細胞周期停止分析は、本明細書に例示される任意の方法、並びに当該技術分野で既知の他の方法により行うことができる。アポトーシスを検出するための、多くの異なる方法が考案されている。例示的アッセイには、細胞の集団におけるまたは個々の細胞におけるＤＮＡの断片化の検出のための、ＴＵＮＥＬ（ＴｄＴ媒介型ｄＵＴＰニック末端標識法）分析、ＩＳＥＬ（インサイツ末端標識法）、およびＤＮＡラダリング分析、原形質膜における変化を測定するアネキシン−Ｖ分析、ｐ５３およびＦａｓのようなアポトーシス関連タンパク質の検出が含まれるが、これらに限定されない。
細胞ベースのアッセイは、典型的に、標的細胞を、（例えば、培養培地中で）可能性のあるｍＴｏｒＣ１および／もしくはｍＴｏｒＣ２選択的阻害剤、またはＰＩ３キナーゼα阻害剤である試験化合物に曝露し、次いで調べられている読み出しについてアッセイすることにより進む。候補ｍＴｏｒ阻害剤またはＰＩ３キナーゼα阻害剤の性質に応じて、それらは、細胞に直接添加するか、または担体と併せることができる。実例として、薬剤が核酸である場合、それは、限定なしにリン酸カルシウム沈殿、マイクロインジェクション、またはエレクトロポレーションを含む、当該技術分野で周知の方法によって、細胞培養物に添加することができる。代替的に、核酸は、細胞中への組み込みのために、発現または挿入ベクター中に組み込むことができる。ポリヌクレオチドが作動的に連結され得るプロモーターおよびクローニング部位の両方を含有するベクターは、当該技術分野で周知である。かかるベクターは、体外または体外でＲＮＡを転写することが可能であり、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ （Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）およびＰｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｔｅｃｈ （Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）等の供給源から市販されている。発現および／または体外転写を最適化するためには、転写または翻訳のいずれかのレベルで、発現を干渉または低減し得る、余分な、可能性のある不適切な代替的翻訳開始コドンまたは他の配列を排除するために、クローンの５’および／または３’非翻訳部分を除去、付加、または変化することが必要であり得る。代替的に、コンセンサスリボソーム結合部位を、発現を増大させるために、開始コドンのすぐ５’に挿入することができる。ベクターの例としては、バキュロウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス、バクテリオファージ、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、コスミド、プラスミド、真菌ベクター、ならびに多様な真核細胞および原核細胞宿主における発現について記載されている当該技術分野で典型的に使用される他の組換えビヒクルがあり、それらは遺伝子療法のため、ならびに単純なタンパク質発現のために、使用され得る。これらの中には、ＤＮＡ／リポソーム複合体、および標的とされるウイルスタンパク質ＤＮＡ複合体を含む、幾つかの非ウイルスベクターがある。細胞への送達を増大させるために、本発明の核酸またはタンパク質は、細胞表面の抗原を結合する抗体またはそれらの結合断片に複合体化させることができる。標的に対する抗体またはその断片を同様に含むリポソームを、本発明の方法に使用することができる。対象化合物と併せて、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１９ｔｈ Ｅｄ．（２０００）に記載されるものを含む、他の生物学的に許容される担体を利用することができる。
主題薬剤を利用して、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害することもできる。したがって、本発明は、残基Ｓ４７３およびＴ３０８におけるＡｋｔリン酸化が同時に阻害されるように、細胞を、有効量のかかる生物学的活性剤と接触させるステップを含む方法を提供する。一態様では、生物学的活性剤は、同程度のモル濃度で、好ましくは同一のモル濃度で試験されるとき、ＡｋｔのＴ３０８のリン酸化よりも効果的に、ＡｋｔのＳ４７３のリン酸化を阻害する。
Ａｋｔリン酸化の阻害は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して、決定することができる。代表的なアッセイには、特異的なリン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン抗体等の抗体による、免疫ブロット法および免疫沈降法が含まれるが、これらに限定されない。総Ａｋｔタンパク質と比べた、活性化された（Ｓ４７３でリン酸化された）Ａｋｔの量を定量化する、細胞ベースのＥＬＩＳＡキット総Ａｋｔタンパク質もまた利用可能である（ＳｕｐｅｒＡｒｒａｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
主題方法を実践する際に、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、および／またはＡｋｔを発現する任意の細胞ＰＩ３キナーゼαを利用することができる。増殖が阻害され得る特異的な細胞型の非限定的例としては、線維芽細胞、骨格組織（骨および軟骨）の細胞、上皮組織（例えば、肝臓、肺、乳房、皮膚、膀胱、および腎臓）の細胞、心筋および平滑筋細胞、神経細胞（神経膠およびニューロン）、内分泌細胞（副腎、下垂体、膵島細胞）、メラニン細胞、ならびに多くの異なるタイプの造血細胞（例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞系譜の細胞、およびそれらの対応する幹細胞、リンパ芽球細胞）が挙げられる。また、腫瘍傾向または表現型を示す細胞も対象となる。病因性遺伝子を示差的に発現する（それを過剰発現するまたは過小発現する）細胞の型が特に対象となる。遺伝子の異常な機能性を伴う疾患のタイプには、自己免疫疾患、癌、肥満、高血圧、糖尿病、神経および／または筋肉変性疾患、心疾患、内分泌障害、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約２００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。１つの実例では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。代替的に、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。
幾つかの実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供し、このｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、およそ既定値またはそれ未満のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に直接結合し、それらを阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、このｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。
本明細書で使用されるとき、「実質的に不活性」という用語は、体外酵素アッセイ（例えば、体外キナーゼアッセイ）によって決定されるとき、阻害剤の存在下で、その標的の活性を、その最大活性のおよそ１％、５％、１０％、１５％、または２０％未満だけ阻害する阻害剤を指す。
他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０、１００、または１００倍低い。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５倍低い。
幾つかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５倍低い。
幾つかの実施形態では、主題方法において利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的にｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを阻害する。例えば、主題方法において利用されるｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。例えば、ラパマイシンおよびラパマイシン誘導体または類似体は、ｍＴＯＲＣ１を主に阻害して、ｍＴＯＲＣ２は阻害しないことが示されている。好適なｍＴＯＲＣ１阻害剤化合物には、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、およびバイオリムスＡ９（ウミロリムス）が含まれる。
主題方法において使用するのに好適なＰＩ３キナーゼα阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤は、多様なタイプの分子から選択することができる。例えば、阻害剤は、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重ヘリックス）等の生物学的または化学化合物であり得る。主題方法において使用するのに好適な化学化合物の幾つかの例示的クラスは、下の節に詳述される。
かかる標的によって媒介される病状を治療する方法としての、細胞標的の選択的阻害の利点は、多岐にわたる。健康な細胞は、生存のために、癌において活性化されるシグナル伝達経路に依存するため、癌治療中のこれらの経路の阻害は、有害な副作用を引き起こす可能性がある。癌を治療する方法が、健康な細胞に過度の損傷を引き起こすことなく奏功するために、異常なシグナル伝達構成成分（単数または複数）を標的とすることにおける、非常に高い度合いの特異性が望ましい。更に、癌細胞は、それらの生存のために、過剰活性シグナル伝達に依存する可能性がある（癌遺伝子依存仮説として知られる）。このような方法で、癌細胞は、薬物の効果を圧倒する、同じ経路における突然変異のために選択することによって、異常なシグナル伝達構成成分の薬物阻害に適合することが頻繁に観察される。したがって、癌療法は、それらが全体的なシグナル伝達経路を標的とするか、またはシグナル伝達経路内の１つを超える構成要素を標的とすれば、薬物耐性の問題を克服することにおいてより奏功し得る。
理論に拘束されるものではないが、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害は、１つ以上の他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ、つまりＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδによって関連付けられる、１つ以上の経路を撹乱することなく、ＰＩ３キナーゼによって媒介される病状に対するより標的化された治療（ｔｒｅｗａｔｍｅｎｔ）を提供する。
ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを含有する幾つかのシグナル伝達経路が、図１に示される。ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲシグナル伝達の１つの主要な下流エフェクターは、Ａｋｔセリン／スレオニンキナーゼである。Ａｋｔは、ＰＨドメインとして知られるタンパク質ドメイン、または高親和性でホスホイノシチドに結合するプレクストリン相同ドメインを持つ。ＡｋｔのＰＨドメインの場合、それは、ＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、またはＰＩＰ２（ホスファチジルイノシトール（３，４）ビスリン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２）のいずれかと結合する。ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役型受容体または受容体チロシンキナーゼへのリガンド結合等の、化学的メッセンジャーからのシグナルに応答して、ＰＩＰ２をリン酸化する。ＰＩ３Ｋによるリン酸化は、ＰＩＰ２をＰＩＰ３に変換して、Ａｋｔを細胞膜に動員し、そこでそれは、ｍＴＯＲＣ２によって、セリン４７３（Ｓ４７３）においてリン酸化される。別の部位であるスレオニン３０８（Ｔ３０８）におけるＡｋｔのリン酸化は、ｍＴＯＲＣ２に直接依存していないが、ＰＩ３Ｋ活性を必要とする。したがって、Ａｋｔに対するＰＩ３Ｋ活性は、ｍＴＯＲＣ２活性を欠く細胞中のＡｋｔスレオニン３０８リン酸化状態を検査することによって、ｍＴＯＲ活性から単離することができる。
主題方法は、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するのに有用である。ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲの異常な活性または発現レベルから直接または間接的にもたらされる、任意の病状が、意図される病状であり得る。
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する広大に多様な病状が報告されている。ＰＩ３キナーゼαは、例えば、多様なヒト癌に関連付けられている。血管新生は、内皮細胞遊走の制御において、ＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（Ｇｒａｕｐｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５３；６６２−６）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異、またはＰＩ３Ｋαの上方調節をもたらす突然変異は、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、乳房、結腸、脳、および皮膚癌等の多くのヒト癌において生じると考えられている。しばしば、ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、およびＨ１０４７Ｒ等のヘリックスおよびキナーゼドメインにける複数のホットスポット内でクラスター化される点突然変異である。これらの突然変異のうちの多くは、発癌性機能獲得型突然変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋα突然変異の高い率のため、この経路の標的化は、貴重な治療機会を提供する。ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ等の他のＰＩ３Ｋアイソフォームが、主に造血細胞中で発現される一方で、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに、構成的に発現される。
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状はまた、ＰＩ３キナーゼαの下流メッセンジャーの異常に高いレベルの活性および／または発現でも特徴づけることができる。例えば、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＤＫ、Ａｋｔ、ＰＴＥＮ、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ−３β、ｐ２１、ｐ２７等のタンパク質またはメッセンジャーは、当該技術分野で既知の任意のアッセイによって特定することができる異常な量で存在し得る。
ｍＴＯＲ経路の脱調節は、多様なヒト疾患における一般的なテーマとして浮上しており、結果として、ｍＴＯＲを標的とする薬物は、治療上の価値を有する。ｍＴＯＲＣ１の脱調節に関連する疾患には、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）およびリンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）が含まれるが、これらに限定されず、それらの両方は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２腫瘍抑制因子における突然変異によって引き起こされる。ＴＳＣを有する患者は、良性であるが、脳内に存在するとき、発作、精神遅滞、および死を引き起こす可能性がある腫瘍を発症する。ＬＡＭは、重篤な肺疾患である。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、ＬＫＢ １突然変異によって引き起こされるポイツ・ジェガーズ高発癌性症候群を有する患者の一助となり得る。ｍＴＯＲＣ１はまた、散発性癌の発生においても役割を有し得る。幾つかの腫瘍抑制因子、特にＰＴＥＮ、ｐ５３、ＶＨＬ、およびＮＦ１の不活性化は、ｍＴＯＲＣ１活性化に関連付けられている。ラパマイシンおよびその類似体（例えば、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、およびＡＰ２３５７３）は、ＴＯＲＣ１を阻害し、第ＩＩ相臨床治験において中程度の抗癌活性を示している。しかしながら、Ｓ６Ｋ１からインスリン／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路への負のシグナルに起因して、ラパログのようなｍＴＯＲＣ１の阻害剤が、ＰＫＢ／Ａｋｔを活性化する可能性があることに留意することは重要である。この作用が慢性ラパマイシン治療で持続する場合、それは、癌細胞に、臨床的に望ましくない場合がある増加した生存シグナルを提供し得る。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、多くの癌において活性化される。活性化されたＡｋｔは、ＢＡＤ、ＦＯＸＯ、ＮＦ−ＫＢ、ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ２７Ｋｉｐｌ、ＧＳＫ３β等、およびその他のタンパク質をリン酸化することによって、細胞生存、細胞増殖、および代謝を調節する。Ａｋｔはまた、ＴＳＣ２をリン酸化することによって、細胞成長を助長する可能性がある。Ａｋｔ活性化は恐らく、アポトーシス経路を阻害しながら、成長、増殖、および生存を集合的に助長することによって、細胞形質転換およびアポトーシスに対する耐性を助長する。ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の阻害剤ならびにＰＩ３キナーゼα阻害剤の組み合わせは、亢進されたＡｋｔリン酸化を有する腫瘍の治療に有益であり、細胞成長、細胞生存、および細胞増殖を下方調節するはずである。
所望される場合、治療されるべき対象は、ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するために、診断アッセイを使用して治療前に試験される。ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する対象の腫瘍細胞の感受性を決定することができる、当該技術分野で既知の任意の方法を用いることができる。ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するために、対象が、診断アッセイを使用して治療前に試験される場合、一実施形態において、対象が、その腫瘍細胞が単一薬剤としてのＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する低い感受性を有することが予測される対象として特定されるとき、対象が、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与されるときに、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下で増大した感受性を示す可能性が高く、逆もまた同様である。別の実施形態では、対象が、その腫瘍細胞が単一薬剤としてのＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤に対する高い感受性を有することが予測されるものとして特定されるが、本明細書に記載される結果に基づいてｍＴＯＲ阻害剤の存在下で増大した感受性もまた示し得るとき、対象は、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与される。これらの方法において、個々の対象に関する任意の追加的な状況と組み合わせた、ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせに対する対象の有力な反応性の予測を所与として、投与する医師によって適切であると判断されるとき、１つ以上の追加的な抗癌剤または治療は、ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤と同時にまたは順次に共投与することができる。
したがって、幾つかの実施形態では、本発明は、（ａ）ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、対象におけるＰＩ３キナーゼαの突然変異の存在を決定することと、（ｂ）該対象に、本発明の薬学的組成物を投与することとを含む方法を提供する。
なおも別の実施形態では、本発明は、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害する方法を提供し、細胞を、細胞ベースのアッセイまたは体外キナーゼアッセイによって確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害する生物学的活性剤である、有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤と接触させることを含み、このＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、この１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。
本明細書の実施例において提示されるデータは、ｍＴＯＲ阻害剤およびＰＩ３Ｋα阻害剤の組み合わせの抗腫瘍効果が、いずれかの阻害剤の単独の抗腫瘍効果よりも優れていることを実証し、ｍＴＯＲ阻害剤のＰＩ３Ｋα阻害剤との共投与は、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する腫瘍病態の治療に有効であり得る。かかる病態の非限定的例としては、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様 横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞様癌腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病細胞白血病、有毛細胞白血病細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳癌卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第１５染色体上のＮＵＴ遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、続発性腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒 色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に記載されるＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法は、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇、および血管収縮を含む、心臓病状の治療に適用される。本発明はまた、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患を治療する方法にも関し、該哺乳動物に、治療上有効量の本発明のＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤、またはそれらの任意の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む。
幾つかの実施形態では、該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
幾つかの実施形態では、本発明は、集合的に「自己免疫疾患」と称される、哺乳動物における望ましくない、過剰活性な、害を及ぼす、または有害な免疫応答に関連する病態を含むが、これらに限定されない、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するための、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供する。自己免疫障害には、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、乾癬性関節症、若年性関節炎および強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない。自己免疫障害の他の非限定的例としては、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、アレルギー、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、多臓器性自己免疫疾患、自己免疫性難聴、成人呼呼吸窮迫症候群、ショック肺、慢性肺炎症性疾患、肺サルコイドーシス、肺線維症、珪肺症、特発性間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、再狭窄、脊椎関節症、ライター症候群、自己免疫性肝炎、炎症性皮膚障害、大血管、中血管、または小血管の脈管炎、子宮内膜症、前立腺炎、ならびにシェーグレン症候群が挙げられる。望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー（ａｎａｐｈｙｌａｘｓｉｓ）、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、移植拒絶、肺損傷、およびエリテマトーデスに関連するか、またはそれらをもたらす可能性がある。本発明の薬学的組成物を使用して、肺葉、胸腔、気管支チューブ、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉を侵す疾患を含むが、これらに限定されない他の呼吸器疾患を治療することができる。本発明の組成物を更に使用して、多臓器不全を治療することができる。
本発明はまた、哺乳動物における、肝臓病（糖尿病を含む）、膵炎もしくは腎臓病（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む）、または疼痛の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法も提供する。
本発明はまた、精子運動性の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法も提供する。本発明は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、および脳卒中を含むが、これらに限定されない神経性疾患または神経変性疾患の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法を更に提供する。
本発明は、哺乳動物における芽細胞移植の予防のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法を更に提供する。
本発明はまた、腫瘍血管新生として出現し得る哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌を治療するために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法にも関する。
本発明は、ベルナール・スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー・パドラック症候群、および灰色血小板症候群を含むが、これらに限定されない、血小板凝集または血小板粘着を伴う障害の治療のために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法を更に提供する。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を使用する方法は、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、癌組織における白血球動員、浸潤・転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染、敗血症、糸球体硬化、糸球体、腎炎、または進行性腎線維症である疾患を治療するために提供される。
ある特定の実施形態は、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を有するか、またはそれらを発症もしくは獲得する危険性があると診断された対象等の、ヒト対象を企図する。ある特定の他の実施形態は、非ヒト対象、例えば、マカク、チンパンジー、ゴリラ、ベルベット、オラウータン、ヒヒ等の非ヒト霊長類、または炎症性障害のための前臨床モデルを含む、前臨床モデルとして当該技術分野で既知であり得る非ヒト対象を含む他の非ヒト霊長類を企図する。ある種の他の実施形態では、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、アレチネズミ、ハムスター、モルモット、または他の哺乳動物である非ヒト対象を企図する。対象または生物学的源が、非哺乳類脊椎動物、例えば、別の高等脊椎動物、または鳥類、両生類、もしくは爬虫類種、あるいは別の対象または生物学的源であり得る、企図される他の実施形態もまた存在する。本発明のある特定の実施形態では、トランスジェニック動物が利用される。トランスジェニック動物は、動物の細胞のうちの１つ以上が、非内在性（すなわち、異種性）であり、その細胞の一部分において染色体外因子として存在するか、またはその生殖細胞系ＤＮＡ中（すなわち、その細胞のほとんどまたは全てのゲノム配列内）に安定的に組み込まれる、核酸を含む、非ヒト動物である。
例となるｍＴｏｒ阻害剤化合物
一態様では、本発明は、式Ｉ
のｍＴｏｒの阻害剤である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、単環式または二環式である。単環式Ｍ１環は、置換されていないか、または１個以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、または５個のＲ５置換基を含む）で置換されている。幾つかの実施形態では、単環式Ｍ１環は、芳香族（フェニルを含む）またはヘテロ芳香族（ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含むが、これらに限定されない）である。単環式Ｍ１環は、５員または６員環（ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含むが、これらに限定されない）であってもよい。幾つかの実施形態では、Ｍ２は、１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、そのヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、またはＯである。別の実施形態では、Ｍ２は、２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、そのヘテロ原子は、窒素および酸素または窒素および硫黄である。
二環式Ｍ１環は、置換されていないか、または１つ以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、５、６、または７個のＲ５置換基を含む）で置換されている。二環式Ｍ１環は、７、８、９、または１０員の芳香族またはヘテロ芳香族である。芳香族二環式Ｍ１環の例としては、ナフチルが挙げられる。他の実施形態では、二環式Ｍ１環は、ヘテロ芳香族であり、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイミダゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、Ｍ１が、式Ｍ１−Ａまたは式Ｍ１−Ｂ
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ４およびＷ１０は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ６およびＷ８は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５およびＷ９は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、Ｗ３は、ＣまたはＮであるが、２個を超えるＮおよび／またはＮ−Ｒ５が隣接することはなく、かつ２つのＯまたはＳが隣接していないことを条件とする。
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｍ１−ＡのＭ１部分は、式Ｍ１−Ａ１、式Ｍ１−Ａ２、式Ｍ１−Ａ３、または式Ｍ１−Ａ４
の部分であり、式中、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ６は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
式Ｍ１−ＡのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
が挙げられ、式中、Ｒ５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、各ｋは独立して、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−ＢのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｂ１、式Ｍ１−Ｂ２、式Ｍ１−Ｂ３、または式Ｍ１−Ｂ４
の部分であり、式中、Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ８は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
式Ｍ１−ＢのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
本発明はまた、Ｍ１が、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−Ｄ
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｗ１２、Ｗ１３、Ｗ１４、およびＷ１５は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ１１およびＷ１８は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ１６およびＷ１７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であるが、２つを超えるＮが隣接することはないことを条件とする。
本発明の他の実施形態では、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−ＤのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｃ１または式Ｍ１−Ｄ１
の部分であり、式中、Ｗ１１およびＷ１８は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ１６およびＷ１７は、ＮまたはＣ−Ｒ５である。
式Ｍ１−Ｃおよび式Ｍ１−ＤのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
本発明はまた、Ｍ１が、式Ｍ１−Ｅ
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であるが、２つを超えるＮが隣接することはないことを条件とする。
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、式Ｍ１−Ｅ１、Ｍ１−Ｅ２、Ｍ１−Ｅ３、Ｍ１−Ｅ４、Ｍ１−Ｅ５、Ｍ１−Ｅ６、Ｍ１−Ｅ７、またはＭ１−Ｅ８
の構造を有する部分である。
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、構造
を有する部分である。
式Ｍ１−ＥのＭ１部分の幾つかの非限定的例としては、
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５は、上に定義される通りである。幾つかの実施形態では、ｋは、０であり、Ｒ５は、Ｒ５３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ５３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ５３は、単環式または二環式アリールであり、そのＲ５３アリールは、置換されていないか、または置換されている。アリールの幾つかの例としては、フェニル、ナフチル、またはフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５３は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５３には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ５３には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、およびプリニルが含まれるが、これらに限定されない。更に、Ｒ５３は、アルキルシクロアルキル（シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、およびシクロブチルプロピルを含むが、これらに限定されない）、−アルキルアリール（ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルナフチルを含むが、これらに限定されない）、−アルキルヘタリール（ピリジニルメチル、ピロリルエチル、およびイミダゾリルプロピルを含むが、これらに限定されない）、または−アルキルヘテロシクリル（非限定的例は、モルホリニルメチル、１−ピペラジニルメチル、およびアゼチジニルプロピルである）であってもよい。アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘタリール、または−アルキルヘテロシクリルの各々について、その部分は、その部分のアルキル部分を通じてＭ１に接続される。他の実施形態では、Ｒ５３は、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等のアルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。
更なる実施形態は、Ｒ５３を提供し、式中、Ｒ５３は、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）であり、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのアルケニルアリール、アルケニルヘタリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルケニルを通じてＭ１に結合される。幾つかの非限定的例としては、スチリル、３−ピリジニルアリル、２−メトキシエトキシビニル、および３−モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｌｙｌ）アリルが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ５３は、−アルキニルアリール、−アルキニルヘタリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−アルキニルシクロアルキル、または−アルキニルＣ３−８シクロアルケニルであり、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのアルキニルアリール、アルキニルヘタリール、アルキニルヘテロアルキル、またはアルキニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルキニルを通じてＭ１に結合される。代替的に、Ｒ５３は、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニルであり、アルコキシ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの各々は、本明細書に記載される通りであり、その−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニル部分は、アルコキシを通じてＭ１に結合される。なおも他の実施形態では、Ｒ５３は、−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルであり、そのヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、本明細書に記載される通りであり、その−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルは、その部分のヘテロシクリル部分を通じてＭ１に結合される。更に、Ｒ５３は、アリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリルであってもよく、そのアリール、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、本明細書に記載される通りであり、そのアリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリル部分は、その部分のアリール部分を通じてＭ１に結合される。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５３は、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリル部分は、その部分のヘテロアリール部分を通じてＭ１に結合される。
Ｒ５３の一部または全てを形成するアリールまたはヘテロアリール部分の各々について、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。更に、Ｒ５３の一部または全てを形成するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｗ１−Ｒ５３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏアルキル（メトキシまたはエトキシを含むが、これらに限定されない）、−Ｏアリール（フェノキシを含むが、これらに限定されない）、−Ｏ−ヘテロアリール（ピリジノキシ（ｐｙｒｉｄｉｎｏｘｙ）を含むが、これらに限定されない）、および−Ｏ−ヘテロシクロキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｘｙ）（４−Ｎ−ピペリジノキシ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｘｙ）を含むが、これらに限定されない）を含むが、これらに限定されない、−ＯＲ５３である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、アニリニル、ジエチルアミノ、および４−Ｎ−ピペリジニルアミノを含むが、これらに限定されない、−ＮＲ６Ｒ５３である。なおも他の実施形態では、Ｒ５は、フェニルスルホニルおよびピリジニルスルホニルを含むが、これらに限定されない、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５３である。本発明はまた、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）（アセチル、ベンゾイル、およびピリジノイルを含むが、これらに限定されない）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ５３（カルボキシエチルおよびカルボキシベンジルを含むが、これらに限定されない）である化合物も提供する。他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ５３（Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（フェニル）を含むが、これらに限定されない）または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３（−ＣＨ２−ＮＨ−ピロリジニル、ＣＨ２−ＮＨシクロプロピル、およびＣＨ２−アニリニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３（−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニルを含むが、これらに限定されない）または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３である（−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ピペラジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２メチルを含むが、これらに限定されない）である。更に、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３である。
代替的に、Ｒ５は、Ｒ５５である。Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮである。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５５は、−Ｒ３１、−ＯＲ３１（メトキシ、エトキシ、およびブトキシを含むが、これらに限定されない）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（非限定的例としては、アセチル、プロピオニル、およびペンタノイルが挙げられる）、または−ＣＯ２Ｒ３１（カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピルを含むが、これらに限定されない）である。更なる実施形態では、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、または−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１である。他の実施形態では、Ｒ５５は、−ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であり、式中、Ｒ３４Ｒ３５は、Ｒ３４Ｒ３５に結合する窒素と一緒になって、環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていなくても、置換されていてもよく、その置換基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択される。例としては、モルホリニル、ピペラジニル、または−ＳＯ２−（４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。更に、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。なおも別の実施形態では、Ｒ５５は、−Ｏ−アリール、フェノキシ、およびナフチルオキシを含むが、これらに限定されない。
本発明は、ｍＴｏｒ阻害剤であり、その化合物が、式Ｉ−Ａ
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１またはＭ１−Ｆ２
の構造を有する部分であり、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
ｊは、各出現（すなわち、Ｅ１において、またはＥ２におけるｊ）において、独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
幾つかの実施形態では、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
本発明はまた、その化合物が、式Ｉ
のもの、またはその薬学的に許容される塩である、上に定義される阻害剤も提供し、式中、置換基は、上に定義される通りである。
種々の実施形態では、式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ−Ｂ１の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｂ２の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ１の部分であるときの種々の実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で任意に置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例示的な式Ｍ１−Ｆ１ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ２の部分であるときの種々の実施形態では、式Ｍ１−Ｆ２は、次の式
のうちの１つの構造を有する、アザ置換ベンゾオキサゾリル部分である。
例示的な式Ｍ１−Ｆ２ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｍ１の種々の実施形態では、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、次のうちの１つから選択される：−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
本発明は、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ｍＴｏｒの阻害剤を提供し、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２ ｓで置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニルであるか、あるいはＲ６は、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
式Ｉ−Ｃの化合物の種々の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｃ１または式Ｉ−Ｃ２
の構造、またはその薬学的に（ｐｈａｒｎａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容される塩を有する。
式Ｉ−Ｃ１の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｃ２の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｄの化合物の種々の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｄ１または式Ｉ−Ｄ２
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
式Ｉ−Ｄ１の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｄ２の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
種々の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
種々の実施形態では、ｋは、０である。他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。なおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。依然としてなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。なおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。なおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
本発明はまた、式Ｉ−Ｅ
のｍＴｏｒ阻害剤である化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１または式Ｍ１−Ｆ２
の構造を有する部分であり、式中、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
式Ｉ−Ｅの化合物の種々の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｅ１または式Ｉ−Ｅ２
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
式Ｉ−Ｅ１の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｅ２の幾つかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｍ１が、式Ｉ−Ｅ１の部分であるときの種々の実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されている、ベンゾオキサゾリル部分である。幾つかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例示的な式Ｉ−Ｅ１ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｍ１が、式Ｉ−Ｅ２の部分であるときの種々の実施形態では、式Ｉ−Ｅ２は、次の式
のうちの１つの構造を有する、アザ置換ベンゾオキサゾリル部分である。
例示的な式Ｉ−Ｅ２ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：
Ｍ１の種々の実施形態では、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１の依然としてなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１の更なる実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態では、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、およびその他を含む、式Ｉの化合物の追加的な実施形態は、下で説明する。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｌは、不在である。別の実施形態では、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。更なる実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−である。なおも別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ−である。一実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。なおも別の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−である。別の実施形態では、Ｌは、−ＮＲ３１−である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルである。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−非置換Ｃ１−１０アルキルであり、式中、Ｌは、不在である。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルである。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。更なる実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−アリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−アリールであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、式中、Ｌは、不在である。
式の化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態中では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−アラルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−アラルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−アラルキルである。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−アラルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアラルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアラルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、置換されていない、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の独立したＲ３によって置換されている、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ１は、下に示される置換基である：
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ２は、水素である。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ２は、単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、置換単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、二環式アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、−ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、置換されていない。種々の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したハロで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＦ３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣＦで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＯ２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＮで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ
１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアルケニルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアルキニルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したシクロアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロシクロアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアリールで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したアリールアルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８



シ
クロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロアリールで置換される。別の実施形態では、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したヘテロアリールアルキルで置換される。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３は、水素である。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ３は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、二環式アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、置換されていない。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したハロで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＦ３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣＦで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＯ２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＮで置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、




Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ４は、水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ４は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、置換されていない。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したハロで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＦ３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣＦで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＯ２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＣＮで置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−




１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換される。別の実施形態では、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１つ以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換される。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態では、Ｒ５は、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ７は、水素である。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換（ｕｎｓｂｕｓｔｉｔｕｔｅｄ）Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換アリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、アリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）である。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ３−１０シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ８は、水素である。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換アリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、アリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上の独立したＲ６によって置換されている、Ｃ３−１０シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ６は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＳＨである。別の実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯ２アリールである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）０−２アリールである。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立したハロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立したシアノによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立したニトロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＯＣ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＣＯＯＨによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ９は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＯＲ３１である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＳＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＣＯ２アリールである。別の実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）０−２アリールである。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態では、Ｒ９は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、非置換ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立したハロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立したシアノによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立したニトロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＯＣ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＣＯＯＨによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、１つ以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３１は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１は、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３１が、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該アリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３１が、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアルキル基の各々は、置換されていないか、または１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５置換基（ｓｕｂｔｉｔｕｅｎｔｓ）で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３１が、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロシクリル基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３１が、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３１が置換Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３２は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２は、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３２が、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該アリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３２が、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアルキル基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３２が、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロシクリル基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３２が、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３２が置換Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、Ｒ３３は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３は、置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３は、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３は、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３は、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３は、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３３が、１つ以上のアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該アリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３３が、１つ以上のヘテロアルキルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアルキル基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３３が、１つ以上のヘテロシクリルで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロシクリル基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３３が、１つ以上のヘテロアリールで置換されている、Ｃ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３３が置換Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態では、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
幾つかの実施形態では、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、
を形成する。
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ＮＨ２である。
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−−ＮＨ−Ｒ４であり、式中、−ＮＨ−Ｒ４は、
である。
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｃ１の阻害剤を提供し、式中、Ｒ５は、Ｈである。別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｃ２の阻害剤を提供し、式中、Ｒ５は、Ｈである。
幾つかの実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｃ１ａ
の阻害剤、またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉｃａｌｌｙ）許容される塩を提供し、式中、
Ｅ２は、−Ｈであり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されておらず、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
別の態様では、式Ｉ−Ｃ１の阻害剤は、式Ｉ−Ｃ１ａ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨおよびＸ２は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されておらず、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
本発明は、ｍＴｏｒ阻害剤であり、その化合物が、式Ｉ−Ａ
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾチアゾリルであり、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
ｊは、各出現（すなわち、Ｅ１において、またはＥ２におけるｊ）において、独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各出現において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２ Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
幾つかの実施形態では、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
本発明はまた、上に定義され、その化合物が、式Ｉ−Ｂ
のもの、またはその薬学的に許容される塩である、上に定義される阻害剤も提供し、式中、置換基は、上に定義される通りである。
種々の実施形態では、式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２
の構造を有する阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ−Ｂ１の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｂ２の種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態では、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。なおも別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態では、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態では、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態では、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態では、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態では、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１、およびＩ−Ｂ２の種々の実施形態では、Ｍ１は、
である。
本発明の幾つかの実施形態では、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されている、ベンゾチアゾリルである。Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−（−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−を含むが、これらに限定されない）、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり得る。他の実施形態では、Ｗ１は、−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であり、式中、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等のアルケニルを含むが、これらに限定されない）である。更に、Ｗ２が−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であるとき、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、非置換もしくは置換アリール（フェニルおよびナフチル（ｎａｐｈｔｈｔｙｌ）を含む）である。なおも他の実施形態では、Ｗ２が−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であるとき、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、置換されていないか、または置換されている。Ｒ６およびＲ７ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールであり、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびピリジニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの他の実施形態では、Ｗ２が−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であるとき、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、非置換もしくは置換ヘテロシクリル（それは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換Ｃ３−８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）である。非限定的な例示的Ｗ２には、−ＮＨ−、−Ｎ（シクロプロピル）、および−Ｎ（４−Ｎ−ピペリジニル）が含まれる。
例えば、本発明の例示的ｍＴｏｒ阻害剤は、式
を有する。
反応スキーム−ｍＴｏｒ阻害剤化合物
本明細書に開示されるｍＴｏｒ阻害剤化合物は、下で説明する経路によって調製されてもよい。本明細書で使用される物質は、市販されているか、または当該技術分野で一般に既知である合成方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、列挙される化合物に限定されず、または例示説明の目的のために用いられるいずれの特定の置換基によっても限定されない。付番は、必ずしも特許請求の範囲または他の表のそれらに対応しない。
スキームＡ
一実施形態では、化合物は、官能化ヘテロシクルＡ−１をホルムアミドと縮合して、ピラゾロピリミジンＡ−２を得ることによって合成される。ピラゾロピリミジンを、Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理し、それによりＡ−３にあるように、ピラゾール環においてヨード置換基を導入する。Ｒ１置換基を、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、ピラゾロピリミジンＡ３を式Ｒ１−Ｌｇの化合物と反応させることによって導入して、式Ａ−４の化合物を得る。このステップにおいて使用するのに好適である他の塩基には、水素化ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシドが含まれるが、これらに限定されない。式Ｒ１−Ｌｇの化合物は、式Ｉ−Ａの化合物のＲ１について定義される部分Ｒ１を有し、式中、−Ｌｇは、ハロゲン化物（ブロモ、ヨード、およびクロロを含む）トシル酸塩等の適切な脱離基、または他の好適な脱離基である。
Ｍ１に対応する置換基を、その後、アリールまたはヘテロアリールボロン酸を式Ａ−４の化合物と反応させることによって導入して、化合物Ａ−５を得る。
スキームＡ−１
代替的に、スキームＡ−１に示されるように、光延化学を使用して、アルキル化ピラゾロピリミジンＡ−４を得ることができる。ヨードピラゾロピリミジンＡ−３を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）の存在下で、好適なアルコールと反応させて、ピラゾロピリミジンＡ−４を得る。
スキームＢ
本発明の化合物は、スキームＢに一般に表される反応スキームを介して合成されてもよい。合成は、式Ａの化合物と式Ｂの化合物とのカップリングを介して進んで、式Ｃの化合物をもたらす。カップリングステップは、典型的に、例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、これらに限定されない、パラジウム触媒を使用することによって触媒される。カップリングは、一般に、好適な塩基の存在下で行われ、非限定的例が、炭酸ナトリウムである。反応に好適な溶媒の一例は、含水ジオキサンである。
スキームＢにおいて使用するための式Ａの化合物は、式Ａの構造を有し、式中、Ｔ１は、トリフル酸塩またはハロ（ブロモ、クロロ、およびヨードを含む）であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３１およびＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。式Ｂに図示されるボロン酸および酸誘導体について、Ｍは、Ｍ１またはＭ２のいずれかである。Ｍ１は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。例えば、Ｍ１は、本明細書に開示されるＭ１部分を含むが、これらに限定されない、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分であり得る。Ｍ２は、Ｍ２部分が式Ａの化合物の二環式コアにカップリングされた後に、合成的に転換されて、Ｍ１を形成する部分である。
式Ｂの化合物について、Ｇは、水素またはＲＧ１であり、式中、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、Ｂ（ＯＧ）２は一緒になって、５員または６員環式部分を形成する。幾つかの実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｅ、
の構造を有する化合物であり、式中、Ｇは、ＨまたはＲＧ１であり、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、
は、５員または６員環式部分を形成し、Ｒ２は、ＲＧ２部分であり、式中、ＲＧ２部分は、Ｈ、アシルであるか、またはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等を含むが、これらに限定されないアミノ保護基である。
スキームＣ
幾つかの実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｂ’の化合物であり、式中、Ｇは、ＲＧ１であるか、または式Ｂ”の化合物であり、式中、Ｇは、水素である。スキームＣは、反応スキームＣにおいて使用するための、式Ｂ’、または任意に、式Ｂ’’の化合物を合成するための例となるスキームを図示する。この反応は、式Ｄの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して進んで、式Ｂ’の化合物をもたらす。反応は、典型的にジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒で実行する。ホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリイソプロピルが含まれるが、これらに限定されず、ボロン酸誘導体には、ビス（ピナコラト）ジボロンが含まれるが、これらに限定されない。
反応が、ホウ酸トリアルキルと共に行われるとき、ホウ酸塩の添加前に、ｎ−ブチルリチウム等の塩基を式Ｄの化合物に最初に添加して、陰イオンを生成する。反応が、ビス（ピナコラト）ジボロン等のボロン酸誘導体と共に行われるとき、パラジウム触媒および塩基を使用する。典型的なパラジウム触媒には、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が含まれるが、これらに限定されない。好適な塩基には、酢酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。
スキームＣにおいて使用するための式Ｄの化合物は、Ｔ２がハロまたは別の脱離基であり、ＭがスキームＢにおいて上に定義される通りである、化合物である。式Ｂ’の化合物は更に、塩酸等の酸での処理によって、式Ｂ’’の化合物に変換されてもよい。
式Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、またはＥの化合物の一実施形態では、Ｇ基は、水素である。式Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、またはＥの化合物の別の実施形態では、Ｇ基は、ＲＧ１である。
幾つかの実施形態では、例えば、Ｍ１が２−Ｎ−アセチル−ベンゾオキサゾール−５−イルであるとき、カップリング反応後に、Ｍ１部分の更なる合成転換は行われない。
スキームＣを介して合成することができる、式Ｂの幾つかの例となる化合物には、次の式の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
本発明の他の実施形態では、式Ｅの化合物は、スキームＣ−１に示されるように、式Ｆの化合物から合成される。
スキームＣ−１
スキームＣ−１は、式Ｅの化合物を合成するための例示的スキームを図示する。この反応は、式Ｆの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して進んで、式Ｅの化合物をもたらす。反応の条件は、スキームＣに上述される通りである。
スキームＣ−１において使用するための式Ｆの化合物は、Ｔ２が、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩを含む）または別の脱離基（トリフル酸塩、トシル酸塩、およびメシル酸塩を含むが、これらに限定されない）であり、Ｇｐ部分が、Ｈ、アシルであるか、またはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等を含むが、これらに限定されないアミノ保護基である、化合物である。
Ｇがアルキルである、式Ｅの化合物は更に、塩酸等の酸での処理によって、Ｇが水素である、式Ｅの化合物に変換されてもよい。
所望される場合、ベンゾオキサゾリル部分（すなわち、式ＣのＭ１）上での置換基の脱保護（例えば、アミノ置換基からのＢｏｃ保護の除去）が、式Ｂの化合物と式Ａの化合物とのカップリング後に行われる。
かかる保護基を有する幾つかの例となる化合物には、次の式の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
Ｍ２のＭ１への例となる転換は、下に示されるスキームＤを介して行うことができる。
スキームＤ
ステップ１において、式３−１の化合物を、含水／有機溶媒混合物中、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）および炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、ボロン酸３−２と反応させて、式３−３の化合物を得る。ステップ２において、式３−３の化合物を、溶媒としての酢酸中、約２当量の硝酸と反応させて、式３−４の化合物を得る。２つの代替的な転換を使用して、ステップ３の次の転換を達成してもよい。第１の方法において、式３−４の化合物を、水中、亜ジチオン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムで処理して、式３−５の化合物を得る。代替的には、式３−４の化合物を、水素大気下で、好適な溶媒中、パラジウム炭素を使用して還元して、式３−５の化合物を得る。
ステップ４において、化合物３−５を、メタノール／テトラヒドロフラン混合物等の溶媒中、約１．２当量の臭化シアンと反応させて、式３−６の化合物を得る。式３−６の化合物を、他の置換または誘導体化によって更に転換してもよい。
スキームＤの方法において有用な式３−１の化合物は、式３−１の構造を有する化合物であり、式中、式中、Ｔ１は、トリフル酸塩またはハロ（ブロモ、クロロ、およびヨードを含む）であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３１およびＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。
ピラゾロピリミジンコアを有する例となる化合物は、スキームＥを介して合成することができる。
スキームＥ
スキームＥのステップ１において、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の化合物Ａ−２を、約８０℃のＮ−ハロスクシンイミド（ＮＴ１Ｓ）と反応させて、化合物４−１を得、式中、Ｔ１は、ヨードまたはブロモである。ステップ２において、ＤＭＦ中の化合物４−１を、炭酸カリウムの存在下で、化合物Ｒ１Ｔｘと反応させて、化合物４−２を得る。ステップ４において、化合物４−２を、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）等のパラジウム触媒作用を使用して、炭酸ナトリウムの存在下で、式Ｂの化合物とカップリングさせて、示されるピラゾロピリミジン化合物を得る。
反応スキームＥにおいて使用するのに好適な式Ｒ１Ｔｘの化合物は、Ｒ１が、シクロアルキルまたはアルキルであり、Ｔｘが、ハロ（ブロモ、ヨード、またはクロロを含む）、またはメシル酸塩もしくはトシル酸塩を含むが、これらに限定されない脱離基である、化合物である。
反応スキームＦ〜Ｍは、Ｍ１置換基を導入するための、上の反応スキームＡ、Ｂ、およびＥに記載される本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製する際に有用な、ボラン試薬の合成の方法を例証する。
反応スキームＦ
反応スキームＧ
反応スキームＨ
反応スキームＩ
反応スキームＪ
反応スキームＫ
反応スキームＬ
反応スキームＭ
反応スキームＮ
代替的な合成の方法においては、式Ｎ−１の化合物およびＮ−２の化合物をカップリングして、式Ｃの化合物を得る。カップリングステップは、典型的に、例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、これらに限定されない、パラジウム触媒を使用することによって触媒される。カップリングは、一般に、好適な塩基の存在下で行われ、非限定的例が、炭酸ナトリウムである。反応に好適な溶媒の一例は、含水ジオキサンである。
スキームＮにおいて使用するための式Ｎ−１の化合物は、式Ｎ−１の構造を有し、式中、Ｇは、水素またはＲＧ１であり、式中、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、式Ｎ−１の化合物のＢ（ＯＧ）２は一緒になって、５員または６員環式部分を形成する。式Ｎ−１の化合物のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３１、およびＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。
スキームＮにおいて使用するための式Ｎ−２の化合物は、式Ｎ−２の構造を有し、式中、Ｔ１は、トリフル酸塩またはハロ（ブロモ、クロロ、およびヨードを含む）である。式Ｎ−２の化合物のＭは、Ｍ１またはＭ２のいずれかである。Ｍ１は、式Ｉの化合物についてと同様に定義される。例えば、Ｍ１は、本明細書に開示されるＭ１部分を含むが、これらに限定されない、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分であり得る。Ｍ２は、Ｍ２部分が式Ｎ−１の化合物の二環式コアにカップリングされた後に、合成的に転換されて、Ｍ１を形成する部分である。
スキームＮ−１
式Ｎ−１の化合物は、スキームＮ−１に示されるように合成されてもよい。式Ｎ−１の化合物をホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体と反応させて、式Ｎ−１の化合物を得る。反応は、典型的にジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒で実行する。ホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリイソプロピルが含まれるが、これらに限定されず、ボロン酸誘導体には、ビス（ピナコラト）ジボロンが含まれるが、これらに限定されない。
反応が、ホウ酸トリアルキルと共に行われるとき、ホウ酸塩の添加前に、ｎ−ブチルリチウム等の塩基を式Ｎ−３の化合物に最初に添加して、陰イオンを生成する。反応が、ビス（ピナコラト）ジボロン等のボロン酸誘導体と共に行われるとき、パラジウム触媒および塩基を使用する。典型的なパラジウム触媒には、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が含まれるが、これらに限定されない。好適な塩基には、酢酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。
スキームＮ−１において使用するのに好適な式Ｎ−３の化合物は、Ｔ２がハロ、またはメシル酸塩、トシル酸塩、もしくはトリフル酸塩等の別の脱離基である化合物である。式Ｎ−３の化合物のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３１、およびＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物について定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態では、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物は、塩酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、硝酸塩、硫酸酸、およびボロン酸塩を含むが、これらに限定されない、その塩として提供される。
本発明の幾つかの実施形態では、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、これらに限定されない、パラジウム化合物が、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成において使用される。パラジウム化合物が、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成において存在するとき、それは、約０．００５モル当量〜約０．５モル当量、約０．０５モル当量〜約０．２０モル当量、約０．０５モル当量〜約０．２５モル当量、約０．０７モル当量〜約０．１５モル当量、または約０．８モル当量〜約０．１モル当量の式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｄ、Ｅ、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物の範囲の量で存在する。幾つかの実施形態では、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、これらに限定されない、パラジウム化合物が、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成において、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成のために使用される約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、または約０．１５モル当量の式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の出発物質中に存在する。
上の反応スキームＢ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、またはＮ−１の幾つかの実施形態では、式Ａ、Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１、およびＮ−３の化合物の別の実施形態は、下のスキームＢ’、Ｄ’、Ｅ’、Ｎ’、またはＮ−１’に示される通りである。これらの代替的な合成において、式Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物を産生することは、合成ステップのうちの１つ以上の間に存在するＲＧ２部分を有するアミノ部分を含む、化合物を使用し、式中、ＲＧ２は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等を含むが、これらに限定されないアミノ保護基である。これらの化合物は、Ａ”、Ｃ”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ａ−２”、４−１”、４−２”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物を含む。
ＲＧ２部分が、好適な方法を使用して、所望の任意の時点で除去され、その際、式Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物は、アミノ部分上のＲＧ２部分を置換するＲ３１水素を有する。この転換は、式Ｃ”の化合物のＣの化合物への変換のため（すなわち、スキームＥ’のステップ４にあるように）、および式３−６”の化合物の式３−６の化合物への変換のために（すなわち、スキームＤ’のステップ５にあるようににあるように）、具体的に示される。この例示説明は、ステップの選定に関して決して限定するものではなく、ＮＲ３１ＲＧ２部分を含む化合物が化合物を含むＮＲ３１Ｒ３２部分を含む化合物に変換されてもよい（式中、Ｒ３２部分は、水素である）。
スキームＢ’
スキームＤ’
スキームＮ’およびＮ−１’’
更に、本発明は、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｅ、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物の合成の方法を包含し、そこでは、Ｍ、Ｍ１、またはＲ１のうちの１つ以上は、合成の１つ以上のステップ中に存在する保護基を有する。Ｍ、Ｍ１、またはＲ１部分のために使用するのに好適な保護基は、当該技術分野で周知であり、組み込みおよび除去の方法、ならびにかかる転換に好適な試薬もまた同様である。
Ｘ４がＣ−Ｒ９である、本発明の化合物は、上に示されるスキームに記載される方法に類似した方法によって調製されてもよい。
反応スキームＯ、Ｐ、およびＱは、ベンゾチアゾリル置換基を導入するための、上の反応スキーム１および２に記載される本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製する際に有用な、ボラン試薬の合成の方法を示す。
スキームＯ
式Ｏ−１の化合物を、例えば、硝酸で処理して、式Ｏ−２の化合物を得る。式Ｏ−２の化合物を、塩化第一スズ等の還元剤で処理して、式Ｏ−３の化合物を得る。Ｏ−３の化合物を、酸（ａｃｉｄｅ）中の硝酸ナトリウムおよび臭化銅で処理して、式Ｏ−４の化合物を得る。Ｏ−４の化合物を、ブチルリチウムおよびホウ素トリス−イソプロポキシド等の塩基で処理して、式Ｏ−５の化合物を得る。
スキームＰ
式Ｐ−１の化合物を、例えば、酢酸中、チオシアン酸カリウムおよび臭素で処理して、式Ｐ−２の化合物を得る。式Ｐ−２の化合物を、塩化アセチル等のアセチル化（ａｃｔｅｙｌａｔｉｎｇ）試薬で処理して、式Ｐ−３の化合物を得る。Ｐ−３の化合物を、塩化パラジウム等の触媒の存在下で、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン（化合物Ｐ−４）と反応させて、式Ｐ−５の化合物を得る。
スキームＱ
式Ｐ−２の化合物を、例えば、メチルカルバミン酸クロリドと反応させて、式Ｑ−１の化合物を得る。式Ｑ−１の化合物を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−クロロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル等の触媒、酢酸カリウム等（ｓｕｃｈｙ ａｓ）の塩基の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロン（化合物Ｐ−４）と反応させて、式Ｑ−２の化合物を得る。
ｍＴｏｒ阻害剤である、本発明の幾つかの例となるな化合物を以下に説明する。本発明の化合物は、本明細書に例示説明される化合物に決して限定されない。
本発明の例となる化合物は、サブクラス１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、または１６ｂのものを含み、ここで置換基Ｒ１、Ｘ１、およびＶは、以下説明される通りである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。一実施形態では、Ｒ１は、ｉＰｒであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｖは、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１は、ｉＰｒであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｖは、ＮＨＣＯＭｅである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
言及される実施形態では、ピリジン−２−イルは、

であり、Ｎ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルは、

であり、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルは、

であり、Ｎ−メチルアミノシクロブト−３−イルは、

である。
本発明の例となる化合物は、サブクラス１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、または１６ｂのものを含み、ここで置換基Ｒ１、Ｘ１、およびＶは、後述される通りである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＮであるときであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＣＨであるときであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態では、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
言及される実施形態では、シクロプロパンカルボキサミドは、

であり、シクロプロピルアミノは、

であり、２−モルホリノエチルアミノは、

であり、ヒドロキシエチルアミノは、

であり、Ｎ−モルホリノは、

である。
表１は、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋキナーゼアッセイにおける本発明の幾つかの化合物の生物学的活性を示す。表１において利用される尺度は、次の通りである。＋＋＋＋：１００ｎＭ未満、＋＋＋：１．０μＭ未満、＋＋：１０μＭ未満、および＋：１０μＭ超。
他の実施形態では、本発明は、次の化合物を提供する：
上に示される化合物のいずれも、ｍＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ阻害アッセイにおいて、約０．５ｎＭ〜２５μＭ（ＩＣ５０）の間の生物学的活性を示し得る。
本発明のｍＴｏｒ阻害剤である更なる化合物は、表２に示される。
上の表２において、＋＋＋＋＋＋＋は、５ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋＋＋＋は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋＋＋は、２５ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋＋は、５０ｎｍ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋は、５００ｎＭ超のＩＣ５０を示す。
例となるＰＩ３Ｋα阻害剤化合物
一態様では、本発明は、式Ｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を提供し、式中、
Ｗ１’は、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３であり、Ｗ２’は、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’は、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５であり、Ｗ４’は、Ｎであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、Ｎであり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’およびＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’およびＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
例えば、本発明は、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を提供し、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１’は、Ｎ、ＮＲ３’、ＣＲ３’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ２’は、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’は、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ６’であり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、互変異性体として存在し、かかる互変異性体が本発明によって企図される。
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式

を有する。
例えば、式ＩＩの化合物は、

である。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８であり、Ｗ１’は、Ｎであり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’であるか、またはＷ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｎであり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。かかる実施形態のための式は、下に示される：
幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。他の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１’は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、水素である。他の実施形態では、Ｒ２’は、例えば、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ２’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ２’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ２’が、アルキルに連結される上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、化合物も提供し、そのアルキルは今度は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ２’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ２’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ２’はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ２’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ２’も企図される。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３である。Ｒ３’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ３’が、アルキルに連結される上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３’も企図される。
式ＩＩの化合物のＲ３’はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
本発明はまた、Ｒ３’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）からなる群のメンバーであるとき、Ｒ３’が、次の置換基のうちの１個以上で任意に置換される、式ＩＩの化合物も提供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）。上の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選定される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。
例えば、本発明は、Ｒ３がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、式中、Ｒ’およびＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、化合物を提供する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されている可能性がある。非限定的な例示的環式部分には、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩの化合物の他の例では、Ｒ３’がアルキルであるとき、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されていないか、または置換され得る。
式ＩＩの化合物のなおも他の例では、Ｒ３’がアルキルであるとき、アルキルは、置換されていないか、または置換されている、５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールには、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールには、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３’は、−ＮＨＲ３’’、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３’’、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ３’’、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｒ３’’、または−ＯＲ３’’であり、式中、Ｒ３’’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（その非限定的例としては、４−ＮＨピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−エチルピペリジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル、およびピロリジン−３−イルが挙げられる）、非置換もしくは置換単環式アリール、または非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）である。一例では、Ｒ３’は、−Ｏ−アリール、すなわち、フェノキシである。別の例では、Ｒ３’は、−Ｏ−（４−メチル）ピペリジン−１−イルまたは−Ｏ−（４−イソプロピル）ピペリジン−１−イルである。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、次の部分のうちの１つである：
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＮＲ３’であり、式中、Ｒ３’は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３’は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
さらに他の実施形態では、Ｗ１’は、Ｃ＝Ｏである。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２’は、ＣＲ４’である。Ｒ４’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、Ｒ４’が、アルキルに連結される上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ４’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ４’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ４’はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、または炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ４’も企図される。
式ＩＩの化合物のＲ４’はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルを含む（ｉｎｌｃｕｄｉｎｇ）が、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
本発明はまた、Ｒ４’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）からなる群のメンバーであるとき、Ｒ４’が、次の置換基のうちの１個以上で任意に置換される、式ＩＩの化合物も提供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）。上の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選定される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。
例えば、本発明は、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、式中、Ｒ’およびＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、化合物を提供する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換され得る。非限定的な例となる環式部分には、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩの化合物の他の例では、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されていないか、または置換され得る。
式ＩＩの化合物のなおも他の例では、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルは、置換されていないか、または置換されている、５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールには、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールには、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２’は、ＮＲ４’であり、式中、Ｒ４’は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４’は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
幾つかの実施形態では、一緒になったＲ３’およびＲ４’が、環式部分を形成する。かかる部分は、例えば、３〜８個の環原子を有してもよい。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されている。幾つかの実施形態では、置換基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）；ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）；単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。環式部分は、１個以上の置換基を有してもよく、それらは同じであっても、異なってもよい。
幾つかの実施形態では、Ｒ３’およびＲ４’によって形成される環式部分は、次の置換基うちの少なくとも１個で置換される：
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３’は、ＣＲ５’である。Ｒ５’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ５’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ５’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ５’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ５’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３’は、ＮまたはＮＲ５’であり、式中、Ｒ５’は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ５’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ５’は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ４’は、ＣＲ６’である。Ｒ６’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ６’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ６’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ６’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ６’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ６’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ６’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ４’は、ＮまたはＮＲ６’であり、式中、Ｒ６’は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ６’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ６’は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
他の実施形態では、Ｗ４’は、Ｃ＝Ｏである。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ５’は、Ｎである。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｗ５’は、ＣＲ７’である。Ｒ７’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ７’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ７’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ７’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ７’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ７’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ６’は、Ｎである。式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。Ｒ８’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ８’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ８’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ８’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ８’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式

を有する。
他の実施形態では、式ＩＩの化合物は、

である。
例えば、式ＩＩの化合物は、
である。
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
である。
別の態様では、本発明は、部分式ＩＩａ
の化合物を提供する。
一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ８’は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ５’、およびＲ８’は、水素であり、Ｒ４’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ４’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
別の態様では、本発明は、部分式ＩＩａ’およびＩＩｂ’の化合物を提供し、式中、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は、水素であり、Ｒ３’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ３’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ３’が、アルキルに連結される上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３’も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ３’はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
別の態様では、本発明は、部分式ＩＩｂ
の化合物を提供する。
一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ８’は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ５’、およびＲ８’は、水素であり、Ｒ４’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ４’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
別の態様では、本発明は、部分式ＩＩｃおよびＩＩｄの化合物を提供し、式中、Ｗ１’は、Ｎであり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である：
一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は、水素であり、Ｒ４’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ４’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ４’が、アルキルに連結される上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ４’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ４’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ４’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ４’も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ４’はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
別の態様では、本発明は、部分式ＩＩｅおよびＩＩｆの化合物を提供し、式中、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｎであり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である：
一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は、水素である。別の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は、水素であり、Ｒ３’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ３’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ３’が、アルキルに連結される上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３’も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ３’はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
幾つかの実施形態では、置換基Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、またはＲ８’は、表１に示される置換基のいずれであってもよい：
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を提供し、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ１’は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＮまたはＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、ＮまたはＣであり、Ｗ７’は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
幾つかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、互変異性体として存在し、かかる互変異性体が本発明によって企図される。
幾つかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式
を有する、式ＩＩＩの化合物である。
なおも他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、Ｎであり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。さらに他の実施形態では、Ｗ１’は、ＮＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、Ｓであり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’’は、Ｎであり、Ｗ６’は、Ｎである。
他の実施形態では、式ＩＩＩの阻害剤は、式
のうちの１つによる化合物であり、式中、上の式の各々について、各々それぞれのＲ変数は、「プライム」（’）を含む。
幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。他の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１’は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、水素である。他の実施形態では、Ｒ２’は、例えば、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ２’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ２’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ２’が、アルキルに連結される上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、化合物も提供し、そのアルキルは今度は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ２’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ２’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ２’はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ２’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ２’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ２’も企図される。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３である。Ｒ３’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ３’が、アルキルに連結される上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３’も企図される。
式ＩＩＩの化合物のＲ３’はまた、ＮＲ’Ｒ’’であり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
本発明はまた、Ｒ３’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）からなる群のメンバーであるとき、Ｒ３’が、次の置換基のうちの１個以上で任意に置換される、式ＩＩＩの化合物も提供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）。上の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選定される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。
例えば、本発明は、Ｒ３がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、式中、Ｒ’およびＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、化合物を提供する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換され得る。非限定的な例示的環式部分には、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物の他の例では、Ｒ３’がアルキルであるとき、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されていないか、または置換され得る。
式ＩＩＩの化合物のなおも他の例では、Ｒ３’がアルキルであるとき、アルキルは、置換されていないか、または置換されている、５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールには、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールには、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３’は、−ＮＨＲ３’’、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３’’、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ３’’、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｒ３’’、または−ＯＲ３’’であり、式中、Ｒ３’’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（その非限定的例としては、４−ＮＨピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−エチルピペリジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル、およびピロリジン−３−イルが挙げられる）、非置換もしくは置換単環式アリール、または非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）である。一例では、Ｒ３’は、−Ｏ−アリール、すなわち、フェノキシである。別の例では、Ｒ３’は、−Ｏ−（４−メチル）ピペリジン−１−イルまたは−Ｏ−（４−イソプロピル）ピペリジン−１−イルである。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、次の部分のうちの１つである：
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＮＲ３’であり、式中、Ｒ３’は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式ＩＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３’は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
他の実施形態では、Ｗ１’は、Ｎである。さらに他の実施形態では、Ｗ１’は、Ｓである。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２’は、ＣＲ４’である。Ｒ４’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ４’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、Ｒ４’が、アルキルに連結される上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ４’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ４’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ４’はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ４’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、または炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ４’も企図される。
式ＩＩＩの化合物のＲ４’はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルを含む（ｉｎｌｃｕｄｉｎｇ）が、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
本発明はまた、Ｒ４’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）からなる群のメンバーであるとき、Ｒ４’が、次の置換基のうちの１個以上で任意に置換される、式ＩＩＩの化合物も提供する：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する）。上の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選定される１個以上の置換基で更に置換されてもよい。
例えば、本発明は、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換され、式中、Ｒ’およびＲ’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成するｋ化合物を提供する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換され得る。非限定的な例示的環式部分には、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物の他の例では、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基の全ては、置換されていないか、または置換され得る。
式ＩＩＩの化合物のなおも他の例では、Ｒ４’がアルキルであるとき、アルキルは、置換されていないか、または置換されている、５、６、７、８、９、または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールには、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールには、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ２’は、Ｎである。
幾つかの実施形態では、一緒になったＲ３’およびＲ４’が、環式部分を形成する。かかる部分は、例えば、３〜８個の環原子を有してもよい。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されている。幾つかの実施形態では、置換基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）；ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない）、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）；単環式ヘテロアリール（それは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。環式部分は、１個以上の置換基を有してもよく、それらは同じであっても、異なってもよい。
幾つかの実施形態では、Ｒ３’およびＲ４’によって形成される環式部分は、次の置換基うちの少なくとも１個で置換される：
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３’は、ＣＲ５’である。Ｒ５’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ５’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ５’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ５’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ５’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ３’は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ３’は、Ｓである。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ４’は、Ｃである。他の実施形態では、Ｗ４’は、Ｎである。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ５’は、Ｎである。式ＩＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｗ５’は、ＣＲ７’である。Ｒ７’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ７’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ７’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ７’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ７’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ７’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ６’は、Ｎである。式ＩＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。Ｒ８’は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。一実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ８’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ８’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ８’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ８’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ７’は、Ｃである。他の実施形態では、Ｗ７’は、Ｎである。
本発明はまた、次のサブクラス
によって定義されるように定義される、式ＩＩＩの化合物も提供し、式中、上の式の各々について、各々それぞれのＲ変数は、「プライム」（’）を含む。
サブクラスＩＩＩａ〜ＩＩＩｊの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１’は、水素である。サブクラスＩＩＩａ〜ＩＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ２’は、ＮＨＣＯ（アルキル）のＮＨ２である。サブクラスＩＩＩａ〜ＩＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ４’は、水素である。サブクラスＩＩＩｃ〜ＩＩＩｆおよびＩＩＩｉ〜ＩＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ７’は、水素である。サブクラスＩＩＩａ〜ＩＩＩｈおよびＩＩＩｋ〜ＩＩＩｌの化合物の他の実施形態では、Ｒ８’は、水素である。
サブクラスＩＩＩａ〜ＩＩＩｌの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。Ｒ３’は、例えば、水素、非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含むが、これらに限定されない）である。代替的に、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルに連結された単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されず、ここでアルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない）である。幾つかの他の実施形態では、Ｒ３’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ３’には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ３’には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ３’が、アルキルに連結される上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである、式ＩＩの化合物も提供し、そのアルキルは今度は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびペンチルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。幾つかの更なる実施形態では、Ｒ３’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである。式ＩＩの化合物のなおも他の実施形態では、Ｒ３’は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のＣ１−Ｃ４アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ３’はまた、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシを含むが、これらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アミノであり、その置換アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であるＲ３’も企図される。幾つかの実施形態では、Ｒ３’はまた、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、Ｓ、Ｏ、およびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか、または置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。更なる非限定的な例示的環式部分は、次のものである：
本発明は、式ＩＶ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を更に提供し、式中、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｒ２’で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、Ｗ３’は、Ｓであり、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｒ２’で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、
Ｗ１’は、ＮまたはＮＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであるか、あるいは
Ｗ１’は、ＮまたはＮＲ３’であり、Ｗ２’は、ＮＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｒ２で置換されたＣ−ベンゾオキサゾリルであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は、

であり、式中、Ｗ１’は、ＣＲ３’またはＮＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’である。
別の態様では、本発明は、式Ｖ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を提供し、式中、
Ｗ１’は、Ｎ、ＮＲ３’、ＣＲ３’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ２’は、Ｎ、ＮＲ４’、ＣＲ４’、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ３’は、Ｎ、ＮＲ５’、またはＣＲ５であり、Ｗ４’は、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ６’であり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’およびＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’およびＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８であり、Ｗ１’は、Ｎであり、Ｗ２’’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’であるか、またはＷ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、Ｎであり、Ｗ３’は、ＣＲ５’であり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂ’は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗａ’は、ＣＲ９’であり、Ｒ９’は、アルキルである。
本発明はまた、式ＶＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤も提供し、式中、
Ｗ１’は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ３’、またはＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＮまたはＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ５’であり、Ｗ４’は、ＮまたはＣであり、Ｗ７’は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗ６’は、ＮまたはＣＲ８’であり、
Ｗａ’およびＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’およびＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、および
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態ではであり、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｎであり、Ｗ５’は、Ｎであり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。さらに他の実施形態では、Ｗ１’は、ＮＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、Ｓであり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｎであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’は、ＣＲ７’であり、Ｗ６’は、ＣＲ８’である。他の実施形態では、Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、Ｗ３’は、Ｓであり、Ｗ４’は、Ｃであり、Ｗ５’は、Ｎであり、Ｗ６’は、Ｎである。
式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂ’は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗａ’は、ＣＲ９’であり、Ｒ９’は、アルキルである。
本発明は、式ＶＩ−ＡおよびＶＩ−Ｂ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を更に提供し、式中、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
また、式ＶＩ−ＣおよびＶＩ−Ｄ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤も本明細書に提供され、式中、
Ｗ１’は、ＣＲ３’であり、
Ｗ５’は、ＮまたはＣＲ７’であり、
Ｗａ’およびＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’およびＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ７’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
式Ｖ−ＣまたはＶ−Ｄの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂ’は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗａ’は、ＣＲ９’であり、Ｒ９’は、アルキルである。
また、式ＶＩＩ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤も本明細書に提供され、式中、
Ｗ１’は、ＣＲ３であり、Ｗ２’は、ＣＲ４’であり、
Ｗａ’は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ４’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ１０’およびＲ１１’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
本発明は、式ＶＩＩＩ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＰＩ３Ｋα阻害剤を更に提供し、式中、
Ｘ１は、ＣＲ３’、ＮＲ３’、またはＳであり、
Ｘ２は、
であり、
Ｘ３およびＸ４は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ６’、ＮＲ６’、またはＳであり、
Ｘ４は、
であり、
Ｗａ’およびＷｂ’は独立して、ＮまたはＣＲ９’であり、
Ｗｃ’およびＷｄ’のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ１０’、またはＳであり、
Ｒ１’およびＲ２’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ３’およびＲ４’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ３’およびＲ４’が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ９’は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１０’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
式ＶＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗｂ’は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗａ’は、ＣＲ９’であり、Ｒ９’は、アルキルである。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、米国特許第７，６５１，６８７号もしくは第７，５８５，８６８号に記載されるか、または国際特許出願第ＷＯ ２００７／０７９１６４号、第ＷＯ ２００７／０６１７３７号、第ＷＯ ２００７／１０６５０３号、第ＷＯ ２００７／１３４８２８号、もしくは第ＷＯ２０１１／０２５８８９号に記載される、化合物であり、それらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ）、ＰＫＩ５８７（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＦ０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、またはＧＳＫ２１２６４５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）である。さらに他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、ＣＣ２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＯＳＩ０２７（ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＺＤ８０５５（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ２０１４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、またはＰａｌｏｍｉｄ ５２９（Ｐａｌｏｍａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。
反応スキーム−ＰＩ３Ｋα阻害剤化合物
一般に、本発明の化合物は、次の反応スキームによって調製されてもよい：
スキームＡ’：
例えば、本発明の化合物は、次の反応スキームによって調製されてもよい：
スキームＡ’’：
スキームＢ’：
本発明の化合物は、スキームスキームＡ’、Ａ’’、およびＢ’に一般に表される反応を介して合成されてもよい。合成は、式Ａの化合物と式Ｂの化合物とのカップリングを介して進んで、式Ｃの化合物をもたらす。カップリングステップは、典型的に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、これらに限定されない、パラジウム触媒を使用することによって触媒される。カップリングは、一般に、好適な塩基の存在下で行われ、非限定的例が、炭酸ナトリウムである。反応に好適な溶媒の一例は、含水ジオキサンである。
スキームＡ’またはＡ’’において使用するための式Ａの化合物は、式Ａの構造を有し、式中、Ｔ１は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを含む、ハロであり、残りの置換基は、本発明の化合物の式ＩおよびＩＩについて定義される。式Ｂに図示されるボロン酸および酸誘導体について、Ｘは、ＯまたはＳのいずれかであり、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール部分は、４、５、６、または７位において結合され得る。
式Ｂの化合物について、Ｇは、水素またはＲＧ１であり、式中、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、Ｂ（ＯＧ）２は一緒になって、５員または６員環式部分を形成する。幾つかの実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｅ
の構造を有する化合物であり、式中、Ｇは、ＨまたはＲＧ１であり、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、Ｂ（ＯＧ）２は一緒になって、５員または６員環式部分を形成し、ＲＧ２は、Ｈ、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、またはアシルである。
スキームＣ’：
スキームＣ’は、反応スキームＣ’において使用するための、式Ｂ’、または任意に、式Ｂ’’の化合物を合成するための例となるスキームを図示する。Ｍは、式Ｂによって説明されるベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル部分等の複素環式部分である。この反応は、式Ｄの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して進んで、式Ｂ’の化合物をもたらす。ホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリイソプロピルが含まれるが、これらに限定されず、ボロン酸誘導体には、ビス（ピナコラト）ジボロンが含まれるが、これらに限定されない。反応は典型的に、塩基の存在下で実行され、非限定的例が酢酸カリウムである。反応は、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で実行してもよい。
スキームＣ’において使用するための式Ｄの化合物は、Ｔ２がハロまたは別の脱離基であり、Ｍが上に定義される通りである、化合物である。式Ｂ’の化合物は更に、塩酸等の酸での処理によって、式Ｂ’’の化合物に変換されてもよい。
スキームＣ’を介して合成することができる、式Ｂの幾つかの例となる化合物には、次の式
の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
所望される場合、ベンゾオキサゾリル部分（すなわち、式ＣのＭ１）上での置換基の脱保護（例えば、アミノ置換基からのＢｏｃ保護の除去）が、式Ｂの化合物と式Ａの化合物とのカップリング後に行われる。
かかる保護基を有する幾つかの例となる化合物には、次の式
の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
次の反応スキームは、本発明の幾つかの化合物の調製を示す。
スキームＤ’：５−（７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］
オキサゾール−２−アミンの合成
スキームＥ’：２−アミノ−１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
スキームＦ’：５−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
スキームＧ’：５−（６−モルホリノ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
反応スキームＨ’：
反応スキームＩ’：
反応スキームＪ’：
反応スキームＫ’：
反応スキームＬ’：
反応スキームＭ’：
反応スキームＮ’：
反応スキームＯ’：
反応スキームＰ’：
反応スキームＱ’：
反応スキームＲ’：
反応スキームＳ’：
反応スキームＴ’：
反応スキームＵ’：
反応スキームＶ’：
反応スキームＷ’：
反応スキームＸ’：
反応スキームＹ’：
反応スキームＺ’：
反応スキームＡＡ’：
反応スキームＡＢ’：
反応スキームＡＣ’：
反応スキームＡＤ’：
反応スキームＡＥ’：
反応スキームＡＦ’：
反応スキームＡＧ’：
反応スキームＡＨ’：
反応スキームＡＩ’：
反応スキームＡＪ’：
表３は、本発明の例となるＰＩ３Ｋα阻害剤を示す。































































































表４は、本発明の追加的な例示的ＰＩ３Ｋα阻害剤を示す。














幾つかの実施形態では、本発明は、ｍＴｏｒ阻害剤を含む併用治療を提供し、それは本明細書に提供される化合物、および本明細書に同様に提供されるＰＩ３Ｋα阻害剤であり得る。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。実例として、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｍ１は、例えば、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイミダゾリルを含む、二環式ヘテロアリール系であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｍ１は、式Ｍ１−Ａ、Ｍ１−Ｂ、Ｍ１−Ｃ、またはＭ１−Ｄのものであり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。なおも他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ−Ｂ１のものであり、Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１のものであり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。さらに他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ−Ｃのものであり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。さらに他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ−Ｃ１ａのものであり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩ、部分式ＩＩａ、部分式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、サブクラスＩＩＩｄ、式ＶＩ−Ｂ、式ＶＩ−Ｃ、式ＶＩ−Ｄ、または表３の化合物である。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、部分式ＩＩａまたは部分式ＩＩｂの化合物である。さらに他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＩＩＩ、サブクラスＩＩＩｃ、またはサブクラスＩＩＩｄの化合物である。さらに他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、式ＶＩ−Ｂ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−Ｄの、または表３の化合物である。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｍ１は、式Ｍ１−Ａ、Ｍ１−Ｂ、Ｍ１−Ｃ、またはＭ１−Ｄのものであり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、サブクラスＩＩＩｃまたはサブクラスＩＩＩｄの化合物である。他の実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、式Ｉ−Ｃの化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、サブクラスＩＩＩｃまたはサブクラスＩＩＩｄの化合物である。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒ阻害剤は、表１または２の化合物であり、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、表３の化合物である。
薬学的組成物および投与
本発明は、一態様において、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤を利用する併用治療を提供する。本発明の併用療法において使用するために提供される治療剤（化合物を含む）は、同時にまたは別個に投与することができる。この組み合わせた投与には、例えば、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、および別個の投与が含まれる。例えば、複数の治療剤を、同じ剤形で一緒に製剤化し、同時に投与することができる。代替的に、複数の治療剤を同時に投与することができ、ここで両方の薬剤は、別個の製剤中に存在する。別の代替手段では、本発明の阻害剤を投与し、続いてすぐに、上述の薬剤のうちのいずれかを投与することができ、逆もまた同様である。別個の投与プロトコルでは、本発明の阻害剤および上述の薬剤のうちのいずれかは、数分間離れて、または数時間離れて、または数日間離れて、投与されてもよい。「併用治療」という用語はまた、他の生物学的に活性な化合物または成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線治療）と更に組み合わせた、本明細書に記載される治療剤の投与も包含する。
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。本発明の有効量の阻害剤は、単回または複数回のいずれかの用量で、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路含む、同様の実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、吸入剤として、または例えば、ステント等の浸漬もしくはコーティングされたデバイス、あるいは動脈挿入型円筒ポリマーを介して、投与されてもよい。各阻害剤または治療剤の順次または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通じた直接吸収を含むが、これらに限定されない、上述の任意の適切な経路によって達成することができる。治療剤は、同じ経路によってまたは異なる経路によって投与することができる。例えば、選択される組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい一方で、組み合わせの他の治療剤は、経口で投与されてもよい。代替的に、例えば、全ての治療剤は、経口で投与されてもよく、または全ての治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい。治療剤が投与される順番は、綿密に決定的ではない。
幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤の投与は、治療コース全体を通じて継続的にまたは間欠的に、１回用量で達成することができる。最も有効な手段および投与の投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法に使用される組成物、療法の目的、治療されている標的細胞または組織、および治療されている対象により変動するであろう。単回または複数回投与は、治療医師が用量レベルおよびパターンを選択しながら行うことができる。
投与される各阻害剤または化合物の量は、治療されている哺乳動物、障害または病態の重症度、投与速度、化合物の動態、および処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投薬は、単回または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトに対しては、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になろう。幾つかの実例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルで十分であり得る一方で、他の実例では、更なる多用量が、例えば１日を通して投与するためにかかる多用量を複数の少用量に分割することによって、いずれの有害な副作用を引き起こすことなく用いられ得る。
幾つかの実施形態では、本発明の併用治療は、少なくともＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤を含む単回用量で投与される。典型的に、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われるであろう。しかしながら、他の経路が適宜使用されてもよい。本発明の併用治療の単回用量はまた、急性病態の治療のために使用されてもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の併用治療は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であってもよい。投薬は、１カ月１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤の投与は、約７日未満継続する。なおも別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの実例では、連続投薬は、必要な限り達成および維持される。
本発明の併用治療の投与は、必要な限り継続されてもよい。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果のある治療のために、継続的に慢性的に投与される。
本発明の併用治療が、１つ以上の化合物を含む組成物として投与され、１つの化合物が、別の化合物よりも短い半減期を有するとき、単位剤形は、適宜調整されてもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の併用治療は、薬物動態特性および予想される副作用プロフィールを推定するために試験される。この目的のために、種々のアッセイが当該技術分野で既知である。例えば、経口アベイラビリティは、Ｃａｃｏ−２透過性アッセイを行うことによって、薬物開発の早期中に推定することができる。更に、ヒトにおける経口薬物動態は、マウス、ラット、またはサルにおけるアッセイの結果から外挿することによって、概算することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、生物の複数の種にわたって良好な経口アベイラビリティを示す。
他のアッセイは、肝臓機能および代謝に対する阻害剤の効果を検査する。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質は、哺乳類生物に投与される薬物を代謝することに関与する、主要な酵素である。したがって、薬物候補の所望されない相互作用は、有害な薬物相互作用の重大な源であり得る。一般に、薬物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４等のＣＹＰアイソザイムと相互作用しないことが望ましい。幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４について１０μＭ超のＩＣ５０を示す。更に、ヒト調製物を使用する肝臓ミクロソームおよび肝細胞代謝アッセイを使用して、薬物候補の体外半減期を推定することができる。
心毒性もまた、化合物を評価することにおいて重要な考慮事項である。例えば、ｈＥＲＧは、Ｋｖ１１．１カリウムイオンチャネルをコードする遺伝子であり、タンパク質は、心臓における活動電位の再分極電流を媒介することに関与する。薬物候補によるｈＥＲＧ遺伝子産物の阻害は、突然死の危険性の増加をもたらす可能性があり、したがって望ましくない特性である。幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、好適な濃度で投与されるとき、１０％未満のｈＥＲＧ阻害を示す。
化合物の突然変異原性は、エームズ試験または改変エームズ試験を介して、例えば、肝Ｓ９系を使用してアッセイすることができる。幾つかの実施形態では、化合物は、かかる試験において陰性活性を示す。
阻害剤の他の所望されない相互作用も、受容体パネルスクリーンを介して確認することができる。幾つかの実施形態では、本発明の併用治療について、有意な相互作用は何ら検出されない。対象の薬学的組成物は、治療上有効量の、本発明の治療剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体の組み合わせを提供するために、製剤化することができる。所望される場合、薬学的組成物は、それらの薬学的に許容される塩および／または配位錯体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
主題の薬学的組成物は、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤の組み合わせとして、または同様に典型的に薬学的組成物の形態で投与される１つ以上の他の薬剤と更に組み合わせて、投与することができる。所望される場合、それらを組み合わせて別個にまたは同時に使用するために、対象の組み合わせおよび他の薬剤（複数可）が１つの調製物へと混合されてもよく、または両方の構成成分が別個の調製物へと製剤化されてもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の薬学的組成物において提供される化合物の１つ以上の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、もしくはｖ／ｖ未満である。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、もしくはｖ／ｖ超である。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ．ｖ／ｖの範囲にある。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲にある。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下である。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲にある。
本発明による併用治療は、幅広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人の治療において、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および１日当たり５〜４０ｍｇの投薬量が、使用され得る投薬量の例である。例となる投薬量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。厳密な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療されるべき対象、治療されるべき対象の体重、ならびに主治医の選好および経験に依存するであろう。
本発明の薬学的組成物は、典型的に、活性成分（例えば、本発明の阻害剤またはその薬学的に許容される塩および／もしくは配位錯体）、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含むが、これらに限定されない担体、希釈剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
以下、非限定的な例示的薬学的組成物およびそれらを調製する方法を説明する。
経口投与のための薬学的組成物 幾つかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つの治療剤、および経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための薬学的組成物を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は、（ｉ）ＰＩ３Ｋα阻害剤である化合物、（ｉｉ）ｍＴｏｒ阻害剤である第２の化合物、（ｉｉｉ）経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための固体薬学的組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は、（ｉｖ）第３の薬剤または更に第４の薬剤を更に含有する。幾つかの実施形態では、各化合物または薬剤は、治療上有効量で存在する。他の実施形態では、１つ以上の化合物または薬剤は、治療量より低い量で存在し、化合物または薬剤は、相乗的に作用して、治療上有効な薬学的組成物を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は、ＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含む、薬学的組成物を提供する。ＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、単一の経口剤形としてパッケージ化することができる。他の実施形態では、ＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、錠剤等の別個の剤形としてパッケージ化することができる。
一実施形態では、本発明は、１００ｍｇ〜１．５ｇの本発明の阻害剤を含む、経口剤形を提供する。経口剤形は、即放または徐放形式の、錠剤であり得、液体の形態で製剤化され得る。
幾つかの実施形態では、薬学的組成物は、経口摂取に好適な液体薬学的組成物であってもよい。経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、カプセル、カシェット、もしくは錠剤等の個別の剤形、または各々が粉末としてもしくは顆粒中に既定量の活性成分を含有する液体もしくはエアロゾルスプレー、溶液、または水溶液もしくは非水溶液中の懸濁液、水中油乳剤もしくは油中水液乳剤として提示することができ、液体剤形（例えば、懸濁液またはスラリー）および経口固体剤形（例えば、錠剤またはバルク粉末）を含む。本明細書で使用されるとき、「錠剤」という用語は、一般に、錠剤、カプレット、軟質ゼラチンカプセルを含むカプセル、およびトローチを指す。経口剤形は、治療対象の個人または患者による経口摂取のために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、乳剤、親油性および親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化されてもよい。かかる剤形は、調剤方法のいずれによっても調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と混合するステップを含む。一実施形態では、本発明の阻害剤は、カプセル中に含有される。経口投与に好適なカプセルには、ゼラチン製の押し出し型のカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ）、ならびにゼラチン製の密封軟カプセル（ｓｏｆｔ，ｓｅａｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅｓ）、およびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤が含まれる。押し出し型のカプセルは、乳糖等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ならびに任意に安定剤と混和した、活性成分を含有することができる。任意に、経口使用のための本発明の組成物は、所望される場合、錠剤または糖衣錠コアを得るための好適な補助剤を添加した後に、阻害剤を固体賦形剤と混合し、任意に結果として生じる混合物を研削し、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む、糖類等の充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等である。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化された固体担体または両者と、均一かつ緊密に混和し、次いで、必要な場合、生成物を所望の提示形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、粉末または顆粒等の自由流動性形態の活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤等であるが、これらに限定されない賦形剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
本発明は、水が一部の化合物の分解を促進する可能性があることから、活性成分を含む無水薬学的組成物および剤形を更に包含する。例えば、水は、薬学技術分野において、製剤の経時的な貯蔵寿命または安定性等の特徴を決定するために長期保管をシミュレートする手段として、添加されてもよい（例えば、５％）。本発明の無水薬学的組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。乳糖を含有する本発明の薬学的組成物および剤形は、製造、パッケージ化、および／または保管中の水分および／または湿度への相当の接触が予想される場合、無水にすることができる。無水薬学的組成物は、その無水性質が維持されるように調製および保管されてもよい。したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるような、水への曝露を防止することが知られる物質を使用してパッケージ化されてもよい。好適なパッケージ化の例としては、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の薬学調合技法に従って、薬学的担体と緊密に混和して組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物を調製する際は、例えば、経口液体調製物（懸濁液、溶液、およびエリキシル等）もしくはエアロゾルの場合には、通常の薬学的媒体のいずれかを、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、防腐剤、着色剤等の担体として用いることができ、または経口固体調製物の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の担体を使用することができ、幾つかの実施形態では、乳糖の使用を用いない。例えば、好適な担体には、固体経口調製物と共に、粉末、カプセル、および錠剤が含まれる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
薬学的組成物および剤形において使用するのに好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガント、グアーガム、セルロース、およびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロース酢酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物および剤形において使用するのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物において崩壊剤を使用して、水性環境に曝露されるとき崩壊する錠剤を得てもよい。多すぎる崩壊剤は、瓶中で崩壊し得る錠剤をもたらす場合がある。少なすぎる崩壊剤は、崩壊が生じるのに不十分である場合があり、故に剤形からの活性成分（複数可）の放出の速度および程度を変化させる場合がある。故に、活性成分（複数可）の放出を有害に変化させるほど少なすぎることも多すぎることもない、十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形が形成され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与様式に基づいて変動し得、当業者にとって容易に識別可能であり得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤が、薬学的組成物において使用されてもよい。本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。更なる滑沢剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。薬学的組成物の約１重量パーセント未満の量の滑沢剤を任意に添加することができる。
滑沢剤は、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸を含むが、これらに限定されない組織障壁と併せて使用することもできる。
経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシルが所望されるとき、本明細書の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの種々の組み合わせ等の希釈剤と一緒に、種々の甘味剤もしくは香料剤、着色物質もしくは染料、またそれが所望される場合、乳化剤および／もしくは懸濁化剤と組み合わされてもよい。
錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技法によってコーティングされて、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期にわたる持続作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される、硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される、軟質ゼラチンカプセル剤として、提示することもできる。
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。つまり、親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよい。
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得る一方で、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油中での溶解度がより高いが、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中での溶解度がより高い。親水性界面活性剤は、一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用できない陰イオン性、陽イオン性、または双性化合物であると見なされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業的、薬学的および、化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用される大まかな指針であるにすぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
前述の群の中で、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノール等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油、および水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が含まれてもよいが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、またはサッカリドであってもよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定なしに、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリル酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが含まれる。
好適な親油性界面活性剤には、例にすぎないが、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれるか、またはそれはポリオールと、植物油、水素化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶性および／または溶解性を確実にして、本発明の化合物の沈殿を最小限するための可溶化剤を含んでもよい。これは特に、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとって重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／もしくは界面活性剤等の他の構成成分の可溶性を増加させるため、または組成物を安定なもしくは均質な溶液または分散液として維持するために添加されてもよい。
好適な可溶化剤の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、およびそれらの異性体等のアルコールおよびポリオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ等の約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン等の他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体等のエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水等の当該技術分野で既知の他の可溶化剤。
可溶化剤の混合物がまた使用されてもよい。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に限定され得、それは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの状況では、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を含めて、例えば、薬物の濃度を最大限にし、組成物を対象に提供する前に、蒸留または蒸発等の従来の技法を使用して過剰の可溶化剤を除去することが有利であり得る。故に、存在する場合、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤を組み合わせた重量に基づき、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であり得る。所望される場合、５％、２％、１％、または更にそれ未満等の非常に少量の可溶化剤もまた使用され得る。典型的に、可溶化剤は、約１％〜約１００％の量で、より典型的には約５重量％〜約２５重量％で存在し得る。
組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤を更に含むことができる。かかる添加剤および賦形剤には、限定なしに、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物が含まれる。
加えて、酸または塩基が、プロセスを促進するため、安定性を増大させるため、または他の理由で、組成物に組み込まれてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム等の多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等の任意の好都合な薬学的に許容される陽イオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
注射用薬学的組成物。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物および注射に好適な薬学的賦形剤を含有する、注射用薬学的組成物を提供する。例えば、少なくとも１つのＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤を含む、注射用薬学的組成物が提供される。また、ＰＩ３Ｋα阻害剤を含む薬学的組成物、およびｍＴｏｒ阻害剤を含む薬学的組成物も提供され、そのＰＩ３Ｋα阻害剤は、別個にまたはｍＴｏｒ阻害剤と一緒に投与される。ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤は、別個に製剤化されてもよく、第３の治療剤を更に含んでもよい。組成物中の構成成分および薬剤の量は、本明細書に記載される通りである。
本発明の新規の組成物が、注射による投与のために組み込まれ得る形態は、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルを用いる、水性もしくは油性懸濁液または乳剤が含まれる。
食塩水中水溶液もまた、注射に慣習的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油がまた用いられてもよい。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合には要求される粒径の維持のために、レシチン等のコーティングの使用によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
滅菌注射液は、必要に応じて、要求される量の本発明の化合物を、上に列挙された種々の他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散剤は、種々の滅菌活性成分を、塩基性分散溶媒および上に列挙されたものからの要求される他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、ある種の望ましい調製方法は、活性成分に加えて、事前に滅菌濾過されたその溶液からの任意の追加的な所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥技法である。
局所（例えば、経皮）送達のための薬学的組成物。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物および経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する、経皮送達のための薬学的組成物を提供する。例えば、少なくとも１つのＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤を含む、局所送達用薬学的組成物が提供される。また、ＰＩ３Ｋα阻害剤を含む局所送達用薬学的組成物、およびｍＴｏｒ阻害剤を含む局所送達用薬学的組成物も提供され、そのＰＩ３Ｋα阻害剤は、別個にまたはｍＴｏｒ阻害剤と一緒に投与される。ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤は、別個に製剤化されてもよく、第３の治療剤を更に含んでもよい。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、発泡体、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳剤、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液等の、局所（ｌｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に好適な固体、半固体、または液体形態の調製物へと製剤化することができる。一般に、高密度の担体は、領域を活性成分に長時間曝露することが可能である。対照的に、溶液製剤は、活性成分を選定領域により即時的に曝露し得る。
薬学的組成物はまた、好適な固体またはゲル相担体または賦形剤を含んでもよく、それは皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の増加した浸透を可能にするか、またはその送達を補助する化合物である。局所製剤技術分野の専門家に既知のこれらの浸透増大分子の多くが存在する。かかる担体および賦形剤の例としては、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メンソール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられる。
本発明の方法において使用するための別の例となる製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチを使用して、別の薬剤と共にまたはそれを伴わずに、制御された量の本発明の阻害剤の連続的または非連続的注入を提供し得る。
医薬品の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号、および第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の連続的送達、パルス型送達、または要求に応じた送達用に構成されてもよい。
吸入用薬学的組成物。吸入または吹送用組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の、組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、または噴霧デバイスは、顔用マスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取付けられてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻的に、製剤を適切な様態で送達するデバイスから投与されてもよい。例えば、少なくとも１つのＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤を含む、局所送達用薬学的組成物が提供される。また、ＰＩ３Ｋα阻害剤を含む局所送達用薬学的組成物、およびｍＴｏｒ阻害剤を含む局所送達用薬学的組成物も提供され、そのＰＩ３Ｋα阻害剤は、別個にまたはｍＴｏｒ阻害剤と一緒に投与される。ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤を含む組成物は、別個に製剤化されてもよく、第３の治療剤を更に含んでもよい。
他の薬学的組成物。薬学的組成物はまた、本明細書に記載される組成物、および舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または髄腔内投与に好適な１つ以上の薬学的に許容される賦形剤から調製されてもよい。かかる薬学的組成物のための調製は、当該技術分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照されたく、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の各化合物または薬学的組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む）、局所（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介した、または吸入を通じるものが含まれる。化合物はまた、脂肪内にまたは髄腔内に投与することもできる。
投与される各化合物の量は、治療されている哺乳動物、障害または病態の重症度、投与速度、化合物の動態、および処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投薬は、単回または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトに対しては、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になろう。幾つかの実例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルで十分であり得る一方で、他の実例では、更なる多用量が、例えば１日を通して投与するためにかかる多用量を複数の少用量に分割することによって、いずれの有害な副作用を引き起こすことなく用いられ得る。
幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、単回用量で投与される。典型的に、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われるであろう。しかしながら、他の経路が適宜使用されてもよい。本発明の阻害剤の単回用量はまた、急性病態の治療のためにも使用されてもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回より多くてもよい。投薬は、１カ月１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形態では、本発明の阻害剤および別の薬剤は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の阻害剤および薬剤の投与は、約７日未満継続する。なおも別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの実例では、連続投薬は、必要な限り達成および維持される。
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続されてもよい。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果のある治療のために、継続的に慢性的に投与される。
本発明の有効量の阻害剤は、単回または複数回のいずれかの用量で、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路を含む、同様の実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、または吸入剤として投与されてもよい。
本発明の組成物はまた、例えば、ステント等の浸漬もしくはコーティングされたデバイス、あるいは動脈挿入型円筒ポリマーを介して、投与されてもよい。かかる投与方法は、例えば、バルーン血管形成術等の術後の再狭窄の予防または寛解を補助し得る。理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延させるかまたは阻害し得る。本発明の化合物は、例えばステントの支柱（ｓｔｒｕｔ）から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与されてもよい。幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、マトリックスと混和される。かかるマトリックスは、ポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合させる役目を果たしてもよい。かかる使用に好適なポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）等のラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素化ポリマー、およびセルロースエステルが含まれる。好適なマトリックスは、非分解性であってもよく、または経時的に分解して、化合物（単数または複数）を放出してもよい。本発明の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／または刷毛塗り等の種々の方法によって、ステントの表面に適用されてもよい。化合物は、溶媒中に適用されてもよく、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステント上に形成してもよい。代替的に、化合物は、ステントまたはグラフトの本体内に、例えば、マイクロチャネルまたは細孔内に位置してもよい。埋め込まれるとき、化合物は、ステントの本体から拡散して動脈壁に接触する。かかるステントは、かかる細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製されてもよい。ステントの表面上の過剰薬物は、追加的な簡便な溶媒洗浄を介して除去されてもよい。体内で分解し、本発明の化合物の放出をもたらす、共有結合のリンカーが使用されてもよい。かかる目的のために、エステル、アミド、または無水結合等の、任意の生体不安定性（ｂｉｏ−ｌａｂｉｌｅ）結合が使用されてもよい。本発明の化合物は追加的に、血管形成術中に使用されるバルーンから経脈管的に投与されてもよい。本発明の製剤の心膜または外膜（ａｄｖｅｎｔｉａｌ）適用を介する化合物の血管外投与もまた、再狭窄を減少させるために行われてもよい。
記載される通りに使用され得る多様なステントデバイスが、例えば、次の参考文献に開示され、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号。
本発明の化合物は、複数投薬量で投与されてもよい。化合物の薬物動態の対象者間変動に起因して、最適な治療のために投薬レジメンの個別化が必要であることは、当該技術分野で既知である。本発明の阻害剤のための投薬は、本開示に照らして通例の実験によって見出され得る。
主題の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液として経口投与に好適な、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳剤として非経口注射に好適な、軟膏もしくはクリームとして局所投与に好適な、または坐剤として直腸投与に好適な形態であってもよい。薬学的組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。薬学的組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および活性成分としての本発明による阻害剤を含むであろう。加えて、それは、他の薬用品または医薬品、担体、アジュバント等を含んでもよい。
例となる非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の、活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。かかる剤形は、所望される場合、好適に緩衝することができる。
本発明はまた、キットも提供する。キットは、好適なパッケージ中の本明細書に記載される本発明の阻害剤または化合物、および使用のための説明書、臨床研究の考察、副作用の一覧等を含み得る書面の資料を含む。かかるキットはまた、科学的参考文献、パッケージ添付文書類、臨床試験の結果、および／またはこれらの要約等の情報を含んでもよく、それらは、組成物の活性および／もしくは利点を示すかもしくは確立し、かつ／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療供給者にとって有用な他の情報を記載する。かかる情報は、種々の研究、例えば、体内モデルに関係する実験動物を使用する研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づいてもよい。キットは、別の薬剤を更に含有してもよい。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器中に別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の１つの容器中の単一組成物として提供される。好適なパッケージおよび使用のための追加品（例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限にするためのホイルラッピング等）は、当該技術分野で既知であり、キットに含まれてもよい。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局等を含む医療供給者に、提供、市販、および／または販促することができる。キットはまた、幾つかの実施形態では、消費者に直接販売されてもよい。
幾つかの実施形態では、対象は、癌、または前癌病態もしくは病変のための治療を必要とするヒトであり、その癌は、好ましくはＮＳＣＬ、乳房、結腸、または膵臓癌である。本発明の方法に従って、本発明の併用治療、または治療剤の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体で治療され得る対象には、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌、および炎症性乳癌等の乳癌；卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に転移した腺癌等の上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸部上皮における腺癌等の子宮頸癌；次のもの、すなわち腺癌または骨に転移した腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）から選択される前立腺癌等の前立腺癌：膵臓管組織の類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｄ）癌および膵臓管の腺癌等の膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、および小細胞癌等の膀胱癌；急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺癌、および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ならびに小細胞肺癌等の肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、および時に扁平上皮細胞癌に進展する皮膚病態である日光角化症等の皮膚癌；目網膜芽細胞；皮膚または眼内（目）黒色腫；原発性肝臓癌（肝臓で始まる癌）；腎臓癌；乳頭状、濾胞性、髄質性、および未分化等の甲状腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫、および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫等のＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒトリンパ球好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫、および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫瘍、ならびに神経線維腫およびシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ ｃｙｔｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍等の末梢神経系（ＰＮＳ）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌、および口腔咽頭癌等の口腔および口腔咽頭癌；リンパ腫、胃の間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍等の胃癌；精上皮腫および非精上皮腫を含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）、ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の、精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイド、またはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌；直腸癌；ならびに結腸癌を有すると診断された対象が含まれる。
本発明はまた、哺乳動物に、本発明の治療上有効量の併用治療を施すことを含む、該哺乳動物における糖尿病を治療する方法にも関する。
加えて、本明細書に記載される化合物は、座瘡を治療するために使用されてもよい。
加えて、本明細書に記載される併用治療は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療のために使用されてもよい。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明する一般的用語である。アテローム性動脈硬化症は、具体的には粥状斑に起因する、動脈の硬化である。
更に、本明細書に記載される併用治療は、糸球体腎炎の治療のために使用されてもよい。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎疾患である。それは無症候性の場合も、または血尿症および／もしくはタンパク尿症を呈する場合もある。多くの認識されている型があり、急性、亜急性、または慢性糸球体腎炎に分割される。原因は、感染性（細菌、ウイルス、または寄生性病原体）、自己免疫性、または腫瘍随伴性である。
更に、本明細書に記載される併用治療は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、変形性関節症（ｏｓｔｈｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎の治療のために使用されてもよい。
本発明はまた、哺乳動物に、本発明の治療上有効量の併用治療を施すことを含む、該哺乳動物における心血管疾患を治療する方法にも関する。心血管病態の例としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、頸動脈閉塞性疾患、または虚血性病態が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様では、本発明は、白血球の機能を撹乱するまたは破骨細胞の機能を撹乱する方法を提供する。本方法は、白血球または破骨細胞を、機能を撹乱する量の本発明の併用治療と接触させることを含む。
本発明の別の態様では、対象の眼に対象併用治療のうちの１つ以上を適用することによって眼疾患を治療するための方法が提供される。更に、点眼剤、眼内注射、硝子体内注射を介して局所的に、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、埋込体、もしくはマイクロ流体デバイスの使用を通じて、本発明の併用治療を施すための方法が提供される。幾つかの実例では、本発明の併用治療は、界面膜によって取り囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を用いる油性および水性乳剤等の、化合物の眼球内浸透度を増加させる担体または賦形剤と共に施される。
幾つかの実例では、コロイド粒子は、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、またはステアリン酸ポリオキシル等の少なくとも１つの陽イオン性薬剤および少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む。幾つかの実例では、陽イオン性薬剤は、アルキルアミン、三級アルキルアミン、四級アンモニウム化合物、陽イオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、陽イオン性化合物、またはそれらの混合物である。幾つかの実例では、陽イオン性薬剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、またはそれらの混合物等のビグアニジン塩である。幾つかの実例では、四級アンモニウム化合物は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウム（ｂｅｈｅｎａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテンアミン（ｃｈｌｏｒａｌｌｙｌ ｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ）ハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム（ｒｎｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物、またはそれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実例では、陽イオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニウムクロリド、ベンゾドデシニウムブロミド、ベンゼテニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ）クロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、またはそれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実例では、油相は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油、または水素化大豆油を含む水素化油；ポルオキシル（ｐｏｌｕｏｘｙｌ）−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油、またはポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
本発明は、キナーゼを、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤を含む有効量の組成物と接触させることによって、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴｏｒキナーゼ活性を調節する方法を更に提供する。調節は、キナーゼ活性を阻害することまたは活性化することであり得る。幾つかの実施形態では、本発明は、キナーゼを、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤を含む有効量の組成物と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、対象となるキナーゼを発現する細胞、組織、臓器に接触することによって、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、対象に、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤を含む有効量の組成物を投与することによって、齧歯動物および哺乳動物（例えば、ヒト）を含むが、これらに限定されない対象における、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、阻害の百分率は、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
更なる併用療法
本発明はまた、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤に加えて、他の経路、または同じ経路の他の構成要素、または更に重複した一連の標的酵素を調節することが知られている薬剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体が使用される、更なる併用療法のための方法も提供する。一態様では、かかる療法は、所望される場合、相乗的または相加的治療効果を提供するために、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびｍＴｏｒ阻害剤を含む組成物と、化学療法剤、治療抗体、および放射線治療とを組み合わせることを含むが、これらに限定されない。
自己免疫疾患の治療については、対象化合物または薬学的組成物を、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）を含むが、これらに限定されない一般的な処方薬と併用することができる。呼吸器疾患の治療については、対象化合物または薬学的組成物を、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含むが、これらに限定されない一般的な処方薬と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息、および本明細書に記載される他の疾患等の炎症性病態の症状を軽減するように作用する他の薬剤と併せて製剤化または投与されてもよい。これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチン等が含まれる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。このタイプの最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）もまた、狼瘡を有する幾つかの個体に非常に有用であり得る。それらは、狼瘡の皮膚および関節症状に対して最もよく処方される。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサートおよびシクロスポリンは、狼瘡の症状を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを予防するために用いられる。それらは、血小板が粘着するのを予防する非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマディンにわたる。
別の一態様では、本発明はまた、ある量の抗癌剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせた、ある量の本発明の阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を含む、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するための方法および薬学的組成物にも関する。多くの化学療法薬が、現在、当該技術分野で既知であり、本発明の化合物と併用することができる。
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される。非限定的例としては、化学療法剤、細胞傷害性薬物、ならびにグリベック（イマチニブメシル酸塩）、ベルケード（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシン等の非ペプチド小分子、ならびに多くの化学療法剤が挙げられる。化学療法剤の非限定的例としては、チオテパおよびシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン、およびピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソ尿素類；オキサザフォスフォリン類；窒素マスタード類；トリアゼン類；アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンを含む、アントラサイクリン類、アクチノマイシン類、およびブレオマイシン類等の抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎物質（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸等の葉酸補充物質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（タキソテール（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン類；カペシタビン；ゲムシタビン、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。また、好適な化学療法細胞調節剤として、例えばタモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン等の抗アンドロゲン薬；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金または白金類似体；パクリタキセルおよびドセタキセルを含むジテルペノイド類、またはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、およびビノレフビンを含むビンカアルカロイド類等の微小管阻害薬；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；カンプトテシン類（例えば、カンプトテシン−１１）、トポテカン、イリノテカン、およびエピポドフィロトキシンを含むトポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；エポチロンＡまたはＢ；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬；細胞分化プロセスを誘導する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；抗アンドロゲン薬；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の治療に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０等のＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン等のキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ ＰｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１もしくはＰＤ０３２５９０１等のＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、あるいは他の化学療法化合物等の、腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。所望される場合、本発明の化合物または薬学的組成物は、ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、アービタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、およびベルケード（登録商標）等の一般的に処方される抗癌薬と併用することができる。本発明の化合物と併用され得る化合物についての更なる情報は、下に提供される。
プロテアソーム阻害剤には、プロテアソームの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれる。プロテアソームの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミド（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｄ）（ベルケード（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（「ＭＭＰ「阻害剤）には、コラーゲンペプチド模倣体および非ペプチド模倣体、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣体阻害剤バチマスタット、およびその経口で生物学的に利用可能な類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６が含まれるが、これらに限定されない。血液系腫瘍の治療において使用される化合物には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）、およびビスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびにＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれるが、これらに限定されない。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、およびＭＬＮ５１８である。
Ｈｓｐ９０阻害剤には、Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾ−ロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン等のキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ ＰｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１等のＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、または他の化学療法化合物等の化合物が含まれる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（または「ＨＤＡＣ阻害剤」）には、ヒストンデアセチラーゼを阻害する、および抗増殖性活性を持つ化合物が含まれる。これには、国際公開第０２／２２５７７号に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。それは更に、特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
本発明の化合物と併用するためのビスホスホネートには、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、タンパク質または脂質キナーゼ活性、タンパク質または脂質ホスファターゼ活性、または更なる抗血管新生化合物を標的化または低減する化合物と併用されてもよい。かかる化合物には、タンパク質チロシンキナーゼおよび／もしくはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、血小板由来成長因子−受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１ １１；線維芽細胞成長因子−受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特に、国際公開第０２／０９２５９９号に開示される化合物等もしくはＯＳＩ９０６等の、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＣＰ−７５１８７１、Ｒ１５０７、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６、ＳＣＨ７１７４５４、もしくはその成長因子等の、ＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体；Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−ＡｂＩキナーゼ）および突然変異体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバー、およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、Ｒａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはサイクリン−依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、ならびに特に米国特許第５，０９３，３３０号に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンが含まれるが、これらに限定されず、更なる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；国際公開第００／０９４９５号に開示される化合物等のイソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンを含むタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスクラスの化合物から選択される化合物、更には特にチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である。
本発明の化合物はまた、上皮細胞成長因子受容体ファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、受容体チロシンキナーゼの上皮細胞成長因子ファミリー（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ホモまたはヘテロ二量体として）およびそれらの突然変異体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質、もしくは抗体であり、特に、例えば、実施例３９の化合物等の国際公開第９７／０２２６６号に、あるいは欧州特許第０ ５６４ ４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０ ５６６ ２２６号、欧州特許第０ ７８７ ７２２号、欧州特許第０ ８３７ ０６３号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号、および特に国際公開第９６／３０３４７号（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、国際公開第９６／３３９８０号（例えば、化合物ＺＤ１８３９）、および国際公開第９５／０３２８３号（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的および具体的に開示される化合物、タンパク質、またはモノクローナル抗体；例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、セツキシマブ（アービタックス（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１ １、Ｅ６．３、またはＥ７．６．３、および国際公開第０３／０１３５４１号に開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；ならびにｃ−Ｍｅｔの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物等の、ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、あるいはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨＧＦに結合する抗体と併用されてもよい。更なる抗血管新生化合物には、それらの活性に対する別の機序を有する、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明の化合物と任せて有用であり得る。一般に血管新生は、ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されていることから、ｅｒｂＢ２１ＥＧＦＲシグナル伝達に関連する。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、本発明の化合物と併用されてもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するであろう小分子の阻害剤インテグリン（アルファｖベータ３）；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、開示される化合物と組み合わせて有用であることが判明し得る。（Ｂｒｕｎｓ Ｃ Ｊ ｅｔ ａｌ（２０００），Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ Ａ Ｂ，Ｗｉｎｋｌｅｒ Ｍ Ｅ，ａｎｄ Ｄｅｒｙｎｃｋ Ｒ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３、Ｙｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：３４６０−３４６９を参照されたい）。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物には、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体が含まれる。細胞分化プロセスを誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−、γ−、もしくはδ−トコフェロール、またはα−、γ−、もしくはδ−トコトリエノールである。シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブ等の５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、およびルミラコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
ヘパラナーゼ阻害剤には、ＰＩ−８８を含むが、これらに限定されない、ヘパリン硫酸分解を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれる。生体応答修飾物質には、リンフォカインおよびインターフェロン、例えば、インターフェロンγが含まれる。Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤には、Ｒａｓの発癌性活性を標的とする、減少させる、または阻害するＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、および他の化合物が含まれる。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤には、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、およびＲ１１５７７７（ザーネストラ）が含まれるが、これらに限定されない。
テロメラーゼ阻害剤には、テロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれる。テロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤は、例えば、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物である。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
抗増殖性抗体には、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、および２Ｃ４抗体が含まれるが、これらに限定されない。抗体とは、例えば、それらが望ましい生物学的活性を示す限り、少なくとも２つの無傷の抗体、および抗体断片から形成される、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異的抗体を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療薬と併用、特にＡＭＬの治療のために使用される治療薬と併用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、およびＰＫＣ４１２等の、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物と併用するための抗白血病性化合物には、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジン類似体が含まれる。また、ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、およびリン酸フルダラビンも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）等の、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（かつてのＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、および米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物、特に、Λ／−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびΛ／−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１／−／−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、例えば、乳酸塩が含まれる。
ソマトスタチン受容体アンタゴニストには、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０（パシレオチド）等のソマトスタチン受容体を標的とする、治療する、または阻害する化合物が含まれる。腫瘍細胞損傷アプローチには、電離放射線、例えば、電磁線（Ｘ線およびガンマ線等）または粒子（アルファおよびベータ粒子等）のいずれかとして生じる電離放射線等のアプローチが含まれる。電離放射線は、放射線療法において提供されるが、これらに限定されず、当該技術分野で既知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照されたい。ＥＤＧ結合剤には、リンパ球再循環現象を調節する、ＦＴＹ７２０等の免疫抑制剤が含まれる。
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤には、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特にＡＬＬに対するａｒａ−Ｃと組み合わせて）、および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体が含まれる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、例えば、Ｎａｎｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．８，ｐｐ．９５３−９６１（１９９４）に言及されるＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７、またはＰＬ−８等の、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１／−／−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。。
Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤には、米国特許第５，４６１，０７６号に開示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
また特に、国際公開第９８／３５９５８号に開示されるＶＥＧＦの化合物、タンパク質、もしくはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンもしくはその薬学的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、または国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、および欧州特許第０ ７６９ ９４７号に開示されるもの；Ｐｒｅｗｅｔｔ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ．５２０９−５２１８（１９９９）、Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．１４７６５−１４７７０（１９９６）、Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，Ｖｏｌ．５８，ｐｐ．３２０９− ３２１４（１９９８）、およびＭｏｒｄｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐｐ．１４−２１（１９９９）によって説明されるもの；国際公開第００／３７５０２号および国際公開第９４／１０２０２号に開示されるもの；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９，ｐｐ．３１５−３２８（１９９４）によって説明されるアンジオスタチン（ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ）；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．８８，ｐｐ．２７７−２８５（１９９７）によって説明されるエンドスタチン（ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；アンスラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；あるいは抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（ＲＰＩ４６１０）、およびベバシズマブ（アバスチン（商標））も含まれる。
本発明の化合物はまた、抗炎症性、気管支拡張性、または抗ヒスタミン原薬等の他の原薬と併用するための共同療法化合物として、特に以上に言及された閉塞性または炎症性気道疾患等の治療において、例えば、かかる薬物の治療上の活性の増強物質として、またはかかる薬物の要求される投薬量もしくは可能性のある副作用を低減する手段として有用である。本発明の阻害剤は、固定された薬学的組成物中で他方の原薬と混合されてもよく、またはもう他方の原薬の前に、それと同時に、もしくはその後に別個で投与されてもよい。したがって、本発明は、記載される本発明の阻害剤と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、または鎮咳性原薬との組み合わせを含み、本発明の該化合物および該原薬は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。好適な抗炎症薬には、ステロイド、特にブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、もしくはフロ酸モメタゾン等の糖質コルチコステロイド、または国際公開第０２／８８１６７号、国際公開第０２／１２２６６号、国際公開第０２／１００８７９号、国際公開第０２／００６７９号（特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９、および１０１のもの）、国際公開第０３／０３５６６８号、国際公開第０３／０４８１８１号、国際公開第０３／０６２２５９号、国際公開第０３／０６４４４５号、国際公開第０３／０７２５９２号に記載されるステロイド、国際公開第００／００５３１号、国際公開第０２／１０１４３号、国際公開第０３／０８２２８０号、国際公開第０３／０８２７８７号、国際公開第０３／１０４１９５号、国際公開第０４／００５２２９号に記載されるもの；ＬＹ２９３１１ １、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７等の非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニストおよび米国特許第５４５１７００号に記載されるもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカスト等のＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１ １２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（（商標））ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）等のＰＤＥ４阻害剤、ならびに国際公開第９２／１９５９４号、国際公開第９３／１９７４９号、国際公開第９３／１９７５０号、国際公開第９３／１９７５１号、国際公開第９８／１８７９６号、国際公開第９９／１６７６６号、国際公開第０１／１３９５３号、国際公開第０３／１０４２０４号、国際公開第０３／１０４２０５号、国際公開第０３／３９５４４号、国際公開第０４／０００８１４号、国際公開第０４／０００８３９号、国際公開第０４／００５２５８号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１８４３１号、国際公開第０４／０１８４４９号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１９９４４号、国際公開第０４／０１９９４５号、国際公開第０４／０４５６０７号、および国際公開第０４／０３７８０５号に開示されるもの；欧州特許第４０９５９５Ａ２号、欧州特許第１０５２２６４号、欧州特許第１２４１１７６号、国際公開第９４／１７０９０号、国際公開第９６／０２５４３号、国際公開第９６／０２５５３号、国際公開第９８／２８３１９号、国際公開第９９／２４４４９号、国際公開第９９／２４４５０号、国際公開第９９／２４４５１号、国際公開第９９／３８８７７号、国際公開第９９／４１２６７号、国際公開第９９／６７２６３号、国際公開第９９／６７２６４号、国際公開第９９／６７２６５号、国際公開第９９／６７２６６号、国際公開第００／２３４５７号、国際公開第００／７７０１８号、国際公開第００／７８７７４号、国際公開第０１／２３３９９号、国際公開第０１／２７１３０号、国際公開第０１／２７１３１号、国際公開第０１／６０８３５号、国際公開第０１／９４３６８号、国際公開第０２／００６７６号、国際公開第０２／２２６３０号、国際公開第０２／９６４６２号、国際公開第０３／０８６４０８号、国際公開第０４／０３９７６２号、国際公開第０４／０３９７６６号、国際公開第０４／０４５６１８号、および国際公開第０４／０４６０８３号に開示されるもの等のＡ２ａアゴニスト；国際公開第０２／４２２９８号に記載されるもの等のＡ２ｂアンタゴニスト；ならびにアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特にホルモテロール等の、ベータ−２アドレノセプターアゴニスト、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、ならびに国際公開第００７５１１４号（この書類は、参照により本明細書に組み込まれる）の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和形態で）、好ましくはその実施例の化合物、ならびに国際公開第０４／１６６０１号の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和形態で）、また国際公開第０４／０３３４１２号の化合物が含まれる。好適な気管支拡張性薬物には、抗コリン作働性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが含まれるが、また、国際公開第０１／０４１ １８号、国際公開第０２／５１８４１号、国際公開第０２／５３５６４号、国際公開第０３／００８４０号、国際公開第０３／８７０９４号、国際公開第０４／０５２８５号、国際公開第０２／００６５２号、国際公開第０３／５３９６６号、欧州特許第４２４０２１号、米国特許第５１７１７４４号、米国特許第３７１４３５７号、国際公開第０３／３３４９５号、および国際公開第０４／０１８４２２号に記載されるものも含まれる。
好適な抗ヒスタミン原薬には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、および塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）、ならびに国際公開第０３／０９９８０７号、国際公開第０４／０２６８４１号、および日本特許第２００４１０７２９９号に開示されるものが含まれる。
本発明の化合物と抗炎症薬との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特に、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００、およびＳＣＨ−Ｄ等のＣＣＲ−５アンタゴニスト、ＴＡＫ−７７０等の武田のアンタゴニスト、ならびに米国特許第６１６６０３７号（特に請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号（特に請求項８）、国際公開第００／６６５５９号（特に請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号、および国際公開第０４／０２６８７３号に記載されるＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
抗微小管または抗有糸分裂薬剤には、細胞周期のＭ期または有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的薬剤が含まれる。抗微小管薬剤の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。天然源に由来する、ジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期において作動する期特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定化させると考えられる。このタンパク質の脱会合は次いで、糸分裂が停止され、細胞死が結果として起きることにより阻害されると思われる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイから単離される天然ジテルペン産物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。それはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。その活性についての１つの機序は、パクリタキセルの、チューブリンに結合し、それによって癌細胞成長を阻害する能力に関する。パクリタキセルは、米国における不応性卵巣癌の治療における臨床使用のために、および乳癌の治療のために認可されている。それは皮膚の新生物ならびに頭部および頚部癌の治療のための可能性ある候補である。化合物はまた、多嚢胞腎臓病、肺癌、およびマラリアの治療に対する可能性を示す。パクリタキセルによる対象の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬の持続期間（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−２３，１９９５）に関連する、骨髄抑制（多数の細胞系譜、Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｐｏｃｋｅｔ Ｇｕｉｄｅ，１９９８）をもたらす。ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１−１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート、三水和物との、（２Ｒ，３Ｓ）−−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルは、注射液として、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応がある。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針から抽出される天然前駆体、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、パクリタキセル（その項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。
アポトーシスを調節し得る他の化合物（例えば、ＢＣＬ−２阻害剤）を併用することができる。
ビンカアルカロイドには、ニチニチソウ植物に由来する期特異的抗腫瘍剤が含まれる。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって、細胞周期のＭ期（有糸分裂）において作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、微小管へと重合することができない。有糸分裂は、中期で停止され、細胞死が結果として起きると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。ビンブラスチン、すなわち硫酸ビンカロイコブラスチンは、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として、注射液として市販されている。それは種々の固形腫瘍の第２選択療法として適応がある可能性を有するが、主には、精巣癌、またホジキン病、ならびにリンパ性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において適応がある。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として、注射液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応があり、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療レジメンにおいても使用されている。脱毛症および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程度では骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。ビノレルビン、すなわち酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射液として市販されている、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において、単一薬剤として、またはシスプラチン等の他の化学療法剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
白金配位錯体には、ＤＮＡと相互作用する非期特異的抗癌剤が含まれる。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化を経、ＤＮＡとの鎖内および鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して生物学的有害作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。シスプラチン、すなわちシス−ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として、注射液として市販されている。シスプラチンは主に、転移性精巣および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療において適応がある。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和および利尿によって制御され得る腎毒性、および聴器毒性である。カルボプラチン、すなわち白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））として、注射液として市販されている。カルボプラチンは主に、進行性卵巣癌の第１および第２選択治療において適応がある。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
アルキル化剤には、非期抗癌特異的薬剤および強力な求電子剤が含まれる。典型的に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸塩、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核性部分を通じてＤＮＡに対する共有結合を形成する。かかるアルキル化は、核酸機能を撹乱して、細胞死を招く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル等の窒素マスタード；ブスルファン等のアルキルスルホネート；カルムスチン等のニトロソ尿素；およびダカルバジン等のトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロホスファミド、すなわち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサオキサザフォスフォリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤として、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適応がある。脱毛症、吐き気、嘔吐、白血球減少が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤として、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可能な卵巣の上皮癌の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。クロラムブシル、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病等の悪性リンパ腫の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。ブスルファン、すなわち１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。カルムスチン、すなわち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、凍結乾燥物質の単一バイアルとして、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、単一薬剤として、または他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫に対する一時緩和治療に適応がある。遅延性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン、すなわち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、物質の単一バイアルとして、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、およびホジキン病の第２選択治療のための他の薬剤と組み合わせて適応がある。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
抗腫瘍抗生物質には、ＤＮＡに結合またはインターカレートする非期特異的薬剤が含まれる。典型的に、かかる作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、それは核酸の通常の機能を破壊して、細胞死を招く。抗腫瘍性抗生物質薬剤の例としては、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｓ）；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用形態で、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として、市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応がある。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン、すなわち（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンヒドロクロリドは、リポソーム注射用形態として、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射用として、ＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において、寛解誘導に適応がある。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン、すなわち（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンヒドロクロリドは、注射用形態として、ＲＵＢＥＸ（登録商標）として、またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に適応があるが、幾つかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療において有用な構成成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の株から単離される細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物である、ブレオマイシンは、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の一時緩和治療として、単一薬剤として、または他の薬剤と組み合わせて適応がある。肺および皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピポドフィロトキシンが含まれるが、これらに限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物に由来する期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的に、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡとの三元複合体を形成することによって、細胞周期のＳおよびＧ２期における細胞に影響を及ぼして、ＤＮＡ鎖切断を引き起こす。鎖切断が蓄積し、細胞死が結果として起きる。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。エトポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセルとして、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、ＶＰ−１６として一般的に知られる。エトポシドは、精巣および非小細胞肺癌の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少よりも重症である傾向がある。テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液として、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、ＶＭ−２６として一般的に知られる。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘発する可能性がある。他のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、およびロソキサントロンが含まれる。
悪性腫瘍性代謝拮抗剤には、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）において作用し、それによってＤＮＡ合成を制限する、期特異的抗腫瘍剤が含まれる。結果として、Ｓ期は進行せず、細胞死が結果として起きる。抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を招き、それはまたＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。結果は典型的に、細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃、および膵臓の癌の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制および粘膜炎が、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が含まれる。シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られる。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖中にシタラビンの末端を組み込むことによりＤＮＡ鎖伸長を阻害することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、急性白血病の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。他のシチジン類似体には、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、すなわち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点で未だに明示されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点で未だに明示されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が生じ、用量制限となる可能性がある。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが含まれる。ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を通じる細胞の進行を遮断することによって、Ｓ期における細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺癌の治療において、シスプラチンと組み合わせて、および局所進行性膵臓癌の治療において単独で適応がある。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキサート、すなわちＮ−［４−［［（２，４−ｄｉアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通じてＤＮＡ合成、修復、および／または複製を阻害することによって、Ｓ期において特異的に細胞期作用を示す。メトトレキサートは、絨毛腫、髄膜性白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頚部、卵巣、および膀胱の癌の治療において、単一薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
トポイソメラーゼＩ阻害剤には、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体等のカンプトテシンが含まれる。カンプトテシン細胞傷害性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられるが、これらに限定されない。イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２時間）−ジオンヒドロクロリドは、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、その活性代謝物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合する。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる、修復不可能な２本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸、または直腸の転移性癌の治療に適応がある。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制および下痢を含む胃腸作用である。トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２時間）−ジオンモノヒドロクロリドは、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる１本鎖切断の再連結を防止する。トポテカンは、卵巣および小細胞肺癌の転移性癌の第２選択治療に適応がある。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと、癌の成長および／または成長の欠如との間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、悪性リンパ腫および小児急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボラゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ホルメスタン、アタメスタン、およびエクセメスタン等のアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール等のプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用な、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等のエストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、ならびにフィナステリドおよびデュタステリド等の５α−レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌および他の感受性の高い癌の治療に有用な、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号、および第６，２０７，７１６号に記載されるもの等の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、およびルプロリド等のＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、多様な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗癌薬のための標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），ＪｏｕｒｎａＬのＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２に考察される。セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤には、キナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含む、ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）のブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカーが含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼ。かかるセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），ＪｏｕｒｎａＬのＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３、Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｎａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７、Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４、Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７、Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６、米国特許第６，２６８，３９１号、およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載される。
また、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体等のミオ−イノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明の化合物と共に使用するための対象となる。かかるシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ Ａ．，（１９９４）Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｅｄ．，Ｐａｕｌ Ｗｏｒｋｍａｎ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載される。
阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤等のシグナル伝達経路阻害剤である。かかる阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法が含まれる。かかる阻害剤は、野生型突然変異体ｒａｓを含有する細胞中のｒａｓ活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８、Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２、およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０に考察される。
本発明は更に、外科手術、電離放射線、光力学療法、または移植を含む、他の腫瘍治療アプローチと組み合わせて、例えば、コルチコステロイド、ホルモンと共に、または放射線増感剤として使用される、化合物または薬学的組成物を使用するための方法に関する。
１つのかかるアプローチは、例えば、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するまたは過剰増殖性障害を治療する際の放射線療法であってもよい。放射線療法を施すための技法は、当該技術分野で既知であり、これらの技法は、本明細書に記載される併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。
放射線療法（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）は、限定なしに外部照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）および半永久的または一時的な間質近接照射療法を含む、複数の方法のうちの１つ、または方法の組み合わせを通じて施すことができる。本明細書で使用されるとき、「近接照射療法」という用語は、腫瘍または他の増殖性の組織疾患部位でまたはその近くで体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定なしに、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図される。本発明の細胞調節剤として使用するのに好適な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的例として、放射線源は、固体源としてＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてＩ−１２５等の放射性核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から作製される流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０等の固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを用いて生成され得る。更に、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中で具体化され得る。
いかなる理論にも制限されるものではないが、本発明の化合物は、かかる細胞を死滅させるおよび／またはかかる細胞の成長を阻害する目的のために、異常な細胞を放射線による治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は更に、哺乳動物に、ある量の本発明の阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞を放射線による治療に対して感作するための方法に関し、異常な細胞を放射線による治療に対して感作する量が有効である。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量は、本明細書に記載されるかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することできる。
光力学療法は、癌を治療または予防するために、光感作性化合物として知られるある種の化学物質を使用する療法を含む。光力学療法の例としては、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウム等の化合物での治療が挙げられる。血管新生抑制ステロイドには、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、およびデキサメタゾン等の、血管新生を遮断または阻害する化合物が含まれる。
コルチコステロイドを含有する移植物には、例えば、フルオシノロンおよびデキサメタゾン等の化合物が含まれる。他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物、およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくはリンフォカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいはその他の化合物または他のもしくは未知の機序を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物または薬学的組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される、ある量の１つ以上の物質と併用することができる。
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテアーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗血管新生剤は、本明細書に記載される本発明の阻害剤および薬学的組成物と併用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月１８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３、９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載され、それらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有さないか、あるいはその他のマトリックス−メタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害する。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの具体的例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
本発明はまた、ある量の本発明の阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体、または同位体標識された誘導体を含む、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法および哺乳動物における心血管疾患を治療する薬学的組成物、ならびに心血管疾患の治療のための、ある量の１つ以上の治療剤の使用に関する。
心血管疾患用途において使用するための例示的薬剤は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリンおよびサリチル酸、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤、インターカレート剤、インターロイキン等の成長調節因子、トランスフォーミング成長因子−ベータおよび血小板由来成長因子の同類物、成長因子に対して向けられたモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド性および非ステロイド性の両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化症、および介入後の血管または臓器損傷に対する治癒反応を調節することができる他の薬剤である。抗生物質はまた、組み合わせでまたは本発明によって含まれるコーティング内に含まれてもよい。更に、コーティングを使用して、血管壁内に限局して治療薬送達を達成することができる。活性剤を膨潤性ポリマー中に組み込むことによって、活性剤は、ポリマーの膨潤時に放出されることになる。
本明細書に記載される化合物と任せて投与され得る薬には、吸入によって有用に送達される任意の好適な薬物、例えば、鎮痛剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、もしくはモルヒネ；狭心症用調製物、例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、もしくはネドクロミル；抗感染薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、もしくはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えば、メタピリレン；抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、もしくはフルチカゾン；鎮咳剤、例えば、ノスカピン；気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、もしくは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿剤、例えば、アミロライド；抗コリン作動薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピン、もしくはオキシトロピウム；ホルモン剤、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、もしくはプレドニゾロン；キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、もしくはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えば、インスリンもしくはグルカゴンが含まれる。適切な場合、薬の活性および／または安定性を最適化するために、薬が塩の形態（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用され得ることは当業者には明白であろう。
併用療法に有用な他の例示的治療剤には、上述の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、および膵臓内分泌部の薬理、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤：カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥ等のビタミン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬剤；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経模倣薬、およびアドレナリン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。
治療剤はまた、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンス、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛−解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞性免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、膜安定化物質およびロイコトリエン阻害剤等の、疼痛および炎症に対する薬剤を含むことができる。
本明細書において企図される更なる治療剤には、利尿剤、バソプレッシン、腎臓の水保持能に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血症の治療に有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療のための薬剤、および脂質代謝異常の治療のための薬剤が含まれる。
企図される他の治療剤には、胃酸度の調節に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬剤、胃食道逆流病の治療のための薬剤、運動促進剤、鎮吐剤、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノゾーマ病、および／もしくはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法において使用される薬物。他の治療剤には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、および尿路感染症に対する薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、およびその他、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウムアビウム複合疾患、およびハンセン病の化学療法において使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス薬剤が含まれる。
対象化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブ等の他の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
更に、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原、および免疫刺激薬等の、免疫調節に使用される治療剤が本明細書における方法によって企図される。加えて、血液および造血臓器に対して作用する治療剤、造血薬剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝血剤、血栓溶解剤、および抗血小板薬。
主題化合物と組み合わせることができる更なる治療剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ著、Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌｉｍｂｉｒｄ、およびＧｉｌｍａｎ編集、第１０版「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」ならびに医師用添付文書集に見出されてもよく、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
下に提供される実施例および調製物は、本発明の化合物およびかかる化合物を調製する方法を更に例証および例示する。本発明の範囲が次の実施例および調製物の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別途注記のない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別途注記のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得られてもよい。
（実施例１）
ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、およびｐ１１０γの発現および阻害アッセイ
ＰＩ３−Ｋ活性をアッセイするための商用のキットまたは体系が入手可能である。市販のキットまたは体系を使用して、ＰＩ３キナーゼα、β、δ、およびγを含むが、これらに限定されないＰＩ３−Ｋの阻害剤および／またはアゴニストをスクリーニングすることができる。例となる体系は、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＰＩ３キナーゼ（ヒト）ＨＴＲＦ（商標）アッセイである。このアッセイは、製造業者によって示唆される手順に従って行うことができる。手短に述べると、アッセイは、ＰＩ３−Ｋの活性によって形成されたＰＩＰ３産物を間接的に測定する時間分解ＦＲＥＴアッセイである。キナーゼ反応を、マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルのマイクロタイタープレート）中で行う。総反応容量は、１ウェル当たりおよそ２０μＬである。第１のステップでは、各ウェルは、２０％ジメチルスルホキシド中２μＬの試験化合物を受容して、２％ＤＭＳＯの最終濃度を得る。次に、１ウェル当たりおよそ１４．５μＬのキナーゼ／ＰＩＰ２混合物（１倍反応緩衝液中に希釈）を添加して、０．２５〜０．３μｇ／ｍＬキナーゼおよび１０μＭ ＰＩＰ２の最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始するために、１ウェル当たり３．５μＬのＡＴＰ（１倍反応緩衝液中に希釈）を添加して、１０μＭ ＡＴＰの最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり５μＬの停止液を添加することによって反応を停止させ、次いで１ウェル当たり５μＬの検出ミックスを添加する。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してＩＣ５０を生成する。ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγに対して、ＩＣ５０に到達する阻害剤のｎＭ濃度が提供される。β、δ、およびγに対する濃度よりも低い濃度でのＰＩ３Ｋαの阻害は、この群のキナーゼにおける特異性の証拠となる。同様のアッセイ、および当該技術分野で既知の他のアッセイを使用して、ＰＩ３ＫクラスＩＩキナーゼ、ホスホイノシチド４キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）、およびホスホイノシチド５キナーゼ（ＰＩ５Ｋ）を含むが、これらに限定されない他のキナーゼの阻害パーセントを測定することができる。
（実施例２）
Ａｂｌの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、Ａｂｌキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して三重でアッセイすることができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例３）
Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、Ｈｃｋキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長Ｈｃｋに対して三重でアッセイすることができる。最適化されたＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例４）
インスリン受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＩＲ受容体キナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して三重でアッセイすることができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例５）
Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、Ｓｒｃキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して三重でアッセイすることができる。最適化されたＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例６）
ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＤＮＡＫキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順に従って測定することができる。ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入することができ、製造業者の指示に従ってＤＮＡ−ＰＫアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してアッセイすることができる。
（実施例７）
ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ｍＴｏｒに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭ ＡＴＰ （２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは体系は、市販されている。例えば、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａスクリーン（商標）キナーゼアッセイを使用して、本明細書に開示されるｍＴＯＲの阻害剤を試験することができる。このアッセイは、ｍＴＯＲキナーゼによるＧＦＰ標識された４ＥＢＰ１のリン酸化を測定する時間分解ＦＲＥＴプラットフォームである。キナーゼ反応は、白色の３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。総反応容量は、１ウェル当たり２０μＬであり、反応緩衝液の組成は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、および２ｍＭ ＤＴＴである。第１のステップでは、各ウェルは、２０％ジメチルスルホキシド中２μＬの試験化合物を受容して、２％ＤＭＳＯの最終濃度を得る。次に、反応緩衝液中に希釈された１ウェル当たり８μＬのｍＴＯＲを添加して、６０ｎｇ／ｍＬの最終濃度にする。反応を開始するために、１ウェル当たり１０μＬのＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応緩衝液中に希釈）を添加して、１０μＭ ＡＴＰおよび０．５μＭ ＧＦＰ−４ＥＢＰ１の最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり１０μＬのＴｂ−抗ｐＴ４６ ４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液中に希釈）を添加することによって反応を停止させて、１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭ ＥＤＴＡの最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａスクリーン（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ用に設定されたプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してＩＣ５０を生成する。
（実施例８）
血管内皮成長受容体の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＶＥＧＦ受容体に対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例９）
エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＥｐｈＢ４に対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えエフリン受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例１０）
表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＥＧＦＲキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例１１）
ＫＩＴアッセイの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＫＩＴキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＫＩＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例１２）
ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＲＥＴキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例１３）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＰＤＧＦＲキナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例１４）
ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＦＬＴ−３キナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化されたＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例１５）
ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
本発明の１つ以上の化合物の、ＴＩＥ２キナーゼに対する交差活性またはその欠如は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０μＭ ＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換えＴＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１Ｍ ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
（実施例１６）
Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
１つ以上の対象化合物の、Ｂ細胞活性化および増殖を阻害する能力を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定する体外細胞増殖アッセイを確立する。アッセイは、アラマーブルー還元を使用して９６ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞をＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配により精製し、続いてＭＡＣＳ Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ）を使用して磁気細胞分離を行う。細胞を、Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０μＭ ｂＭＥ＋５ｍＭ ＨＥＰＥＳ）中に、９０μＬ中５０，０００細胞／ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物をＢ細胞培地中にで希釈し、１０μＬ体積で添加する。プレートを３０分間、３７℃および５％ＣＯ２（０．２％ＤＭＳＯ最終濃度）でインキュベートする。Ｂ細胞培地中、１０μｇ／ｍＬ ＬＰＳ、または５μｇ／ｍＬ Ｆ（ａｂ’）２ロバ抗マウスＩｇＭのいずれかに加えて、２ｎｇ／ｍＬ組換えマウスＩＬ４を含有する、５０μＬのＢ細胞刺激カクテルを次いで添加する。プレートを７２時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。１５μＬの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを５時間、３７Ｃで、および５％ＣＯ２でインキュベートする。アラマーブルー蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してＩＣ５０またはＥＣ５０値を算出する。
（実施例１７）
腫瘍細胞株増殖アッセイ
１つ以上の対象化合物の、腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、体外細胞増殖アッセイを行って、生細胞の代謝活性を測定することができる。アッセイは、アラマーブルー還元を使用して９６ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。ヒト腫瘍細胞株を、ＡＴＣＣ（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７ｍｇ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）から得、Ｔ７５フラスコ中の培養密度まで増殖させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中に、９０μＬ中５，０００細胞／ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物を腫瘍細胞培地中で希釈し、１０μＬ体積で添加する。プレートを３７℃で７２時間、および５％ＣＯ２でインキュベートする。１０μＬの容量のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを３時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。アラマーブルー蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いてＩＣ５０値を算出する。結果は、試験される条件下で、本発明の化合物の幾つかが腫瘍細胞株増殖の強力な阻害剤であることを示すことが予想される。
（実施例１８）
体内の抗腫瘍活性
本明細書に記載される化合物は、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルにおいて評価することができる。
パクリタキセル不応性腫瘍モデル
１．臨床由来卵巣癌モデル。
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を患者から採取する。
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールを使用して、病期分類した腫瘍を有するヌードマウスに投与する。
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植片（突然変異チューブリン）。
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。それは、ＭＤＲ拮抗薬であるパクリタキセルおよびベラパミルとの細胞の共インキュベーションによる感受性親Ａ２７８０株に由来する。その耐性機序は、非ＭＤＲ関連であり、ベータ−チューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因することが示されている。
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を有するマウスに投与することができる。
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植片（多剤耐性）。
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親株から発達させたＭＤＲ耐性結腸癌である。体内で、ヌードマウスにおいて成長させられて、ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセルに対する高い耐性を一貫して示している。
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を有するマウスに投与することができる。
５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、体内でパクリタキセルに対して本質的に不応性であるマウス線維肉腫である。
本明細書に記載される化合物を、２日毎、５回のスケジュールで、病期分類した腫瘍を有するマウスに投与することができる。
１つ以上の本発明の化合物は、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片ＨＣＴ／ＶＭ４６または本明細書に記載されるモデルを含む当該技術分野で既知の任意の他のモデルにおいて、体内で他の治療剤と併用することができる。
結果は、試験される条件下で、本発明の１つ以上の化合物が体内での腫瘍成長の強力な阻害剤であることを示すことが予想される。
（実施例１９）
ミクロソーム安定性アッセイ
１つ以上の対象化合物の安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、１つ以上の対象化合物の安定性を、体外アッセイによって確立する。具体的には、肝臓由来のマウス、ラット、またはヒトミクロソームと反応させたときの１つ以上の対象化合物の安定性を測定する、体外ミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物とのミクロソーム反応を、１．５ｍＬエッペンドルフ管中で行う。各管は、０．１μＬの１０．０ｍｇ／ｍＬ ＮＡＤＰＨ、７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍＬマウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム、０．４μＬの０．２Ｍリン酸塩緩衝液、および４２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含有する。陰性対照（ＮＡＤＰＨを含まない）管は、７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍＬマウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム、０．４μＬの０．２Ｍリン酸塩緩衝液、および５２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含有する。１．０μＬの１０．０ｍＭ試験化合物を添加することによって反応を開始する。反応管を３７℃でインキュベートする。１００μＬ試料を、３００μＬ冷メタノールを含有する新たなエッペンドルフ管中に収集し、０、５、１０、１５、３０、および６０分間反応させる。試料を１５，０００ｒｐｍで遠心分離してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新たな管に移す。ミクロソームとの反応後の上清中の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定する。
（実施例２０）
血漿安定性アッセイ
血漿中の１つ以上の対象化合物の安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１０：１０１９−１０２６を参照されたい。次の手順は、ヒト血漿を使用するＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイであるが、サル、イヌ、ラット、およびマウスを含む他の種もまた利用可能である。凍結し、ヘパリン化したヒト血漿を、使用前に冷水浴中で解凍し、４℃で１０分間、２０００ｒｐｍでスピンする。主題化合物を、４００μＭストック溶液から事前に加温した血漿のアリコートに添加して、５μＭ試験化合物および０．５％ＤＭＳＯを含有する、４００μＬ（または半減期決定のために８００μＬ）の最終アッセイ体積を得る。反応物を、振盪しながら、３７℃で０分間および６０分間、または半減期決定のために３７℃で０、１５、３０、４５、および６０分間インキュベートする。５０μＬのインキュベーション混合物を２００μＬの氷冷アセトニトリルに移すことによって反応を停止させ、５分間振盪することによって混合する。試料を６０００ｘｇで、４℃で１５分間遠心分離し、１２０μＬの上清を清潔な管中に除去する。試料を次いで蒸発乾固させ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析に供す。
所望される場合、次の１つ以上の対照または参照化合物（５μＭ）を、試験化合物と同時に試験する：１つの化合物、すなわち低い血漿安定性を有するプロポキシカイン、および別の化合物、すなわち中間的な血漿安定性を有するプロパンテリン。
試料をアセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）中で再構成し、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを介して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを用いるバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×２０ｍｍカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残っていた量に対する６０分後に残った親化合物の比率を、血漿安定性として報告する。半減期決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物（％）対時間の、対数曲線の最初の線形範囲の勾配から半減期を推定する。
（実施例２１）
化学安定性
１つ以上の対象化合物の化学安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。以下は、対象化合物の化学安定性を確認するための例示的手順を詳述する。化学安定性アッセイに使用するデフォルト緩衝液は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）であるが、他の好適な緩衝液を使用することができる。対象化合物を１００μＭストック溶液からＰＢＳのアリコートに添加して（二重に）、５μＭ試験化合物および１％ＤＭＳＯ（半減期決定のために７００μＬの総試料体積を調製する）を含有する、４００μＬの最終アッセイ容量を得る。反応物を振盪しながら、３７℃で０分間および２４時間インキュベートし、半減期決定のためには、試料を０、２、４、６、および２４時間インキュベートする。１００μＬのインキュベーション混合物を１００μＬのアセトニトリルに即座に添加することによって反応を停止させ、５分間ボルテックスする。試料を次いで、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析するまで−２０℃で保管する。この化合物は、２４時間の経過にわたって大部分が加水分解されるため、所望される場合、クロラムブシル（５μＭ）等の対照化合物または参照化合物を目的の対象化合物と同時に試験する。（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを介して、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して試料を分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを使用するバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×２０ｍｍカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に相当するピーク面積をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残っていた量に対する２４時間後に残った親化合物の比率を、化学安定性として報告する。半減期決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物（％）対時間の、対数曲線の最初の線形範囲の勾配から半減期を推定する。
（実施例２２）
Ａｋｔキナーゼアッセイ
Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞（Ｐｈ＋）、およびマウス胚性線維芽細胞を含むが、これらに限定されない、Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の構成要素を含む細胞を、典型的に、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補充したＤＭＥＭ等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
本明細書に開示される１つ以上の化合物の、Ａｋｔ活性化に対する効果を比較するために、該細胞に一晩、血清飢餓処置を行い、本明細書に開示される１つ以上の化合物または約０．１％ＤＭＳＯで約１分間〜約１時間インキュベートしてから、インスリン（例えば、１００ｎＭ）で約１分間〜約１時間刺激する。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウム等の洗浄剤およびプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解緩衝液中にこすり入れることによって溶解させる。細胞を溶解緩衝液と接触させた後、溶液を手短に超音波で分解し、遠心分離によって清澄化し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解し、ニトロセルロースまたはＰＶＤＦに移し、ホスホ−Ａｋｔ Ｓ４７３、ホスホ−Ａｋｔ Ｔ３０８、Ａｋｔ、およびβ−アクチンに対する抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して免疫ブロットする。
（実施例２３）
血液中のキナーゼシグナル伝達
ホスフロー法（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７；４３４：１３１−５４）を使用して、血液細胞中のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達を測定する。この方法の利点は、それが本来の性質として、集団平均よりもむしろ細胞の異質性が検出され得るような単一細胞アッセイであることである。これは他のマーカーによって定義される異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別を可能にする。ホスフローはまた、非常に定量的である。本明細書に開示される１つ以上の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、または末梢血単核球を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を開始させる。細胞を次いで固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質について染色する。試験される条件下で、本明細書に開示される阻害剤がＡｋｔ−Ｓ４７３およびＳ６の抗ＣＤ３媒介型リン酸化を阻害する一方で、ラパマイシンがＳ６リン酸化を阻害し、Ａｋｔリン酸化を増大させることが予想される。
同様に、全血のアリコートを種々の濃度のビヒクル（例えば、０．１％ＤＭＳＯ）またはキナーゼ阻害剤と共に１５分間インキュベートした後、刺激物質を添加して、抗カッパ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２断片）を使用してＴ細胞受容体（ＴＣＲ）（二次抗体を有する抗ＣＤ３）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋する。およそ５分および１５分後、試料を固定し（例えば、冷４％パラホルムアルデヒドで）、ホスフローに使用する。表面染色を使用して、当該技術分野で既知の細胞表面マーカーに向けられた抗体を使用してＴ細胞およびＢ細胞を識別する。固定した細胞を、これらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化した抗体と共にインキュベートすることによって、ＡｋｔおよびＳ６等のキナーゼ基質のリン酸化のレベルを次いで測定する。細胞の集団を次いでフローサイトメトリーによって分析する。
結果は、試験される条件下で、本発明の化合物の１つ以上が血液細胞中のＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、およびＡｋｔシグナル伝達のうちの１つ以上のうちの１つ以上のメンバーの強力かつ選択的な阻害剤であることを示すことが予想される。
（実施例２４）
コロニー形成アッセイ
ｐ１９０ ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新たに形質転換されたマウス骨髄細胞（本明細書でｐ１９０形質導入細胞と称される）を、Ｍ３６３０メチルセルロース培地中、種々の薬物組み合わせの存在下で、約３０％血清中の組換えヒトＩＬ−７と共に約７日間プレートする。形成されたコロニーの数を顕微鏡下での目視検査によって計数する。
代替的に、ヒト末梢血単核球を、初期診断または再発時に、フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）患者から得る。生細胞を単離し、ＣＤ１９＋ＣＤ３４＋Ｂ細胞前駆体のために濃縮する。一晩の液体培養後、細胞を、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３ リガンド、およびエリスロポエチン）および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた種々の濃度の既知の化学療法剤を補充したメトカルト（Ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ）ＧＦ＋Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）中にプレートする。１２〜１４日後、コロニーを顕微鏡によって計数する。この方法を使用して、相加的活性または相乗活性の証拠について試験することができる。
結果は、試験される条件下で、ｐ１９０形質導入細胞コロニー形成の強力かつ選択的な阻害剤であることを示すことが予想される。
（実施例２５）
白血病細胞に対するキナーゼ阻害剤の体内効果
メス受容マウスに、約４時間空けた２回の線量で、各々およそ５Ｇｙにより、γ源からの致死的照射を行う。２回目の放射線量の約１時間後、マウスに約１×１０６個の白血病細胞（例えば、Ｐｈ＋ヒトもしくはマウス細胞、またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）を静脈内注射する。これらの細胞を、３〜５週齢の供与マウス由来の約５×１０６個の正常な骨髄細胞の放射線防護量と一緒に投与する。受容対象に水中の抗生物質を与え、毎日監視する。約１４日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器を分析のために採取する。白血病細胞注射の約１０日後、キナーゼ阻害剤処置を開始し、マウスが病気になるまで、または最長で移植後およそ３５日間、毎日継続する。阻害剤は、経口洗浄（ｏｒａｌ ｌａｖａｇｅ）によって与える。
およそ１０日目（処置前）、および安楽死時（処置後）に、末梢血液細胞を収集し、標識された抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって計数する。この方法を使用して、試験される条件下で、既知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示される１つ以上の化合物の相乗効果が、既知の化学療法剤（例えば、グリベック）のみでの処置と比較して、白血病血液細胞数を有意に低減することを実証することができる。
（実施例２６）
狼瘡疾患モデルマウスの処置
Ｂ細胞中のＰＩ３Ｋシグナル伝達に対抗する阻害受容体ＦｃγＲＩＩｂを欠くマウスは、高浸透度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者がＦｃγＲＩＩｂの減少した発現または機能を示すことから、ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２ＫＯ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）は、ヒト疾患の有効なモデルであると見なされる（Ｓ．Ｂｏｌｌａｎｄ ａｎｄ Ｊ．Ｖ．Ｒａｖｔｅｃｈ ２０００．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １２：２７７−２８５）。
Ｒ２ＫＯマウスは、約４〜６月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎、およびタンパク尿症を伴う狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００１（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）をベンチマーク化合物として使用し、経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおいて狼瘡症状を寛解させることが示されている（Ｔ．Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ１１７：２１８６−２１９６）。
Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢ、またはＭＬＲ／ｌｐｒ等の狼瘡疾患モデルマウスを、約２月齢時点で、約２ヶ月間処置する。マウスに次の用量を与える：約１０ｍｇ／ｋｇのビヒクル、ＲＡＤ００１、またはおよそ１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの本明細書に開示される化合物。試験期間およそ全体を通じて血液および尿試料を得、抗核抗体（血清の希釈液中）またはタンパク質濃度（尿中）について試験する。血清もまた、ＥＬＩＳＡによって抗ｓｓＤＮＡおよび抗ｄｓＤＮＡ抗体について試験する。６０日目、動物を安楽死させ、組織を脾臓重量および腎臓疾患の測定のために採取する。糸球体腎炎は、Ｈ＆Ｅで染色された腎臓切片において査定する。処置の休止後、同じエンドポイントを使用して他の動物を約２ヶ月間研究する。
当該技術分野で確立されたこのモデルを使用して、本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤が狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症状の発症を抑制または遅延させ得ることを試験することができる。
（実施例２７）
マウス骨髄移植アッセイ
メス受容マウスに、γ線源からの致死的照射を行う。放射線量の約１時間後、マウスに初期継代ｐ１９０形質導入培養物（例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５ Ａｕｇ；１６１（１）：５１−６に記載されるような）由来の約１×１０６個の白血病細胞を注射する。これらの細胞を、３〜５週齢の供与マウス由来のおよそ５×１０６個の正常な骨髄細胞の放射線防護量と一緒に投与する。受容対象に水中の抗生物質を与え、毎日監視する。約１４日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器をフローサイトメトリーおよび／または磁気濃縮のために採取する。およそ１０日目に処置を開始し、マウスが病気になるまで、または最長で移植後約３５日後まで、毎日継続する。薬物は、強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって与える。パイロット実験では、治癒的ではないが、白血病発症を約１週間以下遅延させる化学療法剤の用量を特定し、対照を、ビヒクル処置するか、またはこのモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが治癒的でないことが以前に示された化学療法剤（例えば、約７０ｍｇ／ｋｇ、１日２回のイマチニブ）で処置する。第１段階については、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、検死分析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、およびリンパ節（ＬＮ）中の白血病細胞の割合の列挙に限定する。第２段階では、ヒトＣＤ４の尾なし型を発現するｐ１９０細胞を使用し、検死分析には、ｈＣＤ４＋細胞の脾臓からの磁気選別、続いて次の主要なシグナル伝達エンドポイントの免疫ブロット分析を含める：ｐ Ａｋｔ−Ｔ３０８およびＳ４７３、ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１。免疫ブロット検出の対照として、選別した細胞を、溶解前に本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在または不在下でインキュベートする。任意に、「ホスフロー」を使用して、事前選別を行わずにｈＣＤ４開口型細胞中のｐ Ａｋｔ −Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置マウスが３５日時点で臨床的白血病を発症していない場合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを生成し、当該技術分野で既知の方法に従って統計分析を行う。ｐ１９０細胞からの結果を別個にならびに累積的に分析する。
処置を開始する直前の１０日目から開始し、末梢血液（１００〜２００μＬ）の試料を全てのマウスから毎週得る。血漿を薬物濃度の測定に使用し、細胞を、白血病マーカー（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）および本明細書に記載されるシグナル伝達バイオマーカーについて分析する。
当該技術分野で既知のこの一般的アッセイを使用して、本明細書に開示される化合物の有効な治療用量が白血病細胞の増殖を阻害するために使用できることを試験し得る。
（実施例２８）
ラットで発症する２型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
本発明の化合物の、自己免疫疾患関節炎に対する効果を研究するために、コラーゲン誘発性発症関節炎モデルを使用する。０日目、メスのルイスラットにコラーゲン注射を与える。ウシ２型コラーゲンを０．０１Ｎ酢酸中の４ｍｇ／ｍＬ溶液として調製する。等容量のコラーゲンおよび不完全フロイントアジュバントを、乳化物質のビーズが水中でその形態を保持するまで手混合によって乳化する。各齧歯動物は、混合物の３００μＬ注射を、各注射時に、背部の３つの皮下部位にわたって受容する。
０日目、ビヒクル（５％ＮＭＰ、８５％ＰＥＧ ４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ）またはビヒクルもしくは対照（例えば、メトトレキサート）中の本発明の化合物を使用して経口化合物投与を開始し、毎日１２時間間隔で１６日目まで継続する。０、３、６、９〜１７日目、ラットを計量し、９〜１７日目に足首のカリパス測定を行う。最終体重をとり、次いで１７日目に動物を安楽死させる。安楽死後、血液を採取し、後足および膝を除去する。血液を薬物動態実験ならびに抗ＩＩ型コラーゲン抗体ＥＬＩＳＡアッセイのために更に加工する。後足を計量し、次いで、膝と共に、１０％ホルマリン中に保存する。足および膝をその後、顕微鏡検査のために加工する。肝臓、脾臓、および胸腺を計量する。坐骨神経を病理組織診断のために調製する。
膝および足首関節を１〜２日間固定し、４〜５日間脱灰する。足首関節を縦方向に半分に切断し、膝を前額面に沿って半分に切断する。関節を加工し、包埋し、分割し、トルイジンブルーで染色する。関節のスコア化は、次の基準に従って行う：
膝および足首炎症
０＝正常
１＝滑膜／関節周囲組織における炎症性細胞の最小の浸潤
２＝軽度の浸潤
３＝中程度の浮腫を伴う中程度の浸潤
４＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
５＝重度の浮腫を伴う重度の浸潤
足首パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
２＝軽度の浸潤（辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４未満）
３＝中程度の浸潤（辺縁帯で脛骨または小足根骨の１／４〜１／３が侵されている）
４＝顕著な浸潤（辺縁帯で脛骨または足根骨の１／２〜３／４が侵されている）
５＝重度の浸潤（辺縁帯脛骨または足根骨の３／４超が侵されている、全体的構造の重度の歪み）
膝パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
２＝軽度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨下面積の最大１／４にわたって拡大）
３＝中程度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨下面積の１／４超だが１／２未満にわたって拡大）
４＝顕著な浸潤（脛骨または大腿骨表面の１／２〜３／４にわたって拡大）
５＝重度の浸潤（表面の３／４超に及ぶ）
軟骨損傷（足首、特に小足根骨）
０＝正常
１＝最小＝明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小から軽度の喪失
２＝軽度＝巣性の軽度の（表面的）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の軽度の喪失
３＝中程度＝多巣性の中程度の（中間層までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失、１／２〜３／４深度までの小足根骨が侵されている
４＝顕著＝多巣性の顕著な（深層までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失、１つ以上の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する
５＝重度＝多巣性の重度の（石灰化線までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
軟骨損傷（膝、特に大腿顆）
０＝正常
１＝最小＝明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小から軽度の喪失
２＝軽度＝巣性の軽度の（表面的）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の軽度の喪失
３＝中程度＝多巣性からびまん性の中程度の（中間層までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失
４＝顕著＝多巣性からびまん性の顕著な（深層までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊あるいは完全にまたはほぼ完全に喪失した単一の大腿骨表面を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失
５＝重度＝両方の大腿骨および／または脛骨における、多巣性の重度の（石灰化線までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
骨吸収（足首）
０＝正常
１＝最小＝小さい吸収面積、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
２＝軽度＝より多数の吸収面積、低倍では容易に明白でない、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４未満が吸収されている
３＝中程度＝皮質の全層欠陥を伴わない髄小柱および皮質骨の明白な吸収、一部の髄小柱の喪失、低倍で明白な病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／４〜１／３が侵されている
４＝顕著＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の１／２〜３／４が侵されている
５＝重度＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で超脛骨または足根骨の３／４が侵されている、全体的構造の重度の歪み
骨吸収（膝）
０＝正常
１＝最小＝小さい吸収面積、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
２＝軽度＝より多数の吸収面積、脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４を含む軟骨下骨の明確な喪失
３＝中程度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４超だが１／２未満を含む軟骨下骨の明白な吸収
４＝顕著＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／２以上だが３／４未満を含む軟骨下骨の明白な吸収
５＝重度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の３／４超を含む破壊に起因する関節全体の歪み
スチューデントのｔ検定、または他の適切な検定（事後検定を用いるＡＮＯＶＡ）を使用して、有意性を５％の有意水準に設定し、体重／足重量統計分析、足ＡＵＣパラメータおよび病理組織学的パラメータを評価した。足重量およびＡＵＣの阻害パーセントは、次の式を使用して算出した：
阻害％＝Ａ−Ｂ／Ａ×１００
Ａ＝平均疾患対照−平均正常
Ｂ＝平均処置−平均正常
結果は、ビヒクルのみの対照またはメトトレキサート対照に比べて、本発明の化合物が関節炎誘発性の経時的な足首直径増における有意な低減、ならびに上述の炎症、パンヌス、軟骨損傷、および骨吸収のカテゴリーのうちの少なくとも１つ以上における足首病理組織診断の低減を呈することを示すことが予想される。結果は、本発明の１つ以上の化合物が関節炎疾患症状の治療および低減に有用であり得ることを示すことが予想される。
結果は更に、選択された試験化合物について、１０、２０、および６０ｍｇ／ｋｇ投薬量レベルでの血清抗ＩＩ型コラーゲンレベルの低減を示すことが予想され、本発明の１つ以上の化合物が関節炎疾患症状の治療および低減に有用であり得るだけでなく、自己免疫反応自体の阻害にもまた有用であり得ることが示唆される。
（実施例２９）
ラット確立型２型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
ラットにおける１０日間確立型２型コラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨破壊、および骨吸収の阻害における本発明の化合物の用量反応性有効性を検査するために、化合物を毎日または１日２回、６日間経口投与する。
０日目、メスのルイスラットに麻酔をかけ、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り投与する。６日目、動物に麻酔をかけ、第２のコラーゲン注射を与える。９日目、正常な（前疾患）左右足首関節のカリパス測定を行う。１０〜１１日目、関節炎が典型的に生じ、ラットを処置群に無作為化する。無作為化は、足首関節膨潤が明白に確立され、両側性疾患の証拠が存在した後に行う。
動物を研究への登録のために選択した後、処置を経口経路によって開始する。動物にビヒクル、対照（エンブレル）、または化合物の用量を、１日２回または１日１回（それぞれＢＩＤまたはＱＤ）与える。１〜６日目、経口溶液について２．５ｍＬ／ｋｇ（ＢＩＤ）または５ｍＬ／ｋｇ（ＱＤ）の容量を使用して投与を行う。関節炎の確立後の１〜７日目、ラットを計量し、足首のカリパス測定を毎日とる。７日目、最終体重をとり、動物を安楽死させる。
結果は、試験される条件下で、選択された試験化合物について、経時的な平均足首直径増の低減を示すことが予想される。
（実施例３０）
アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル挿入
イソフルラン麻酔したルイスラット（２００〜２５０ｇ）に、髄腔内（ＩＴ）カテーテルを移植する。６日間の回復期間後、感覚または運動異常を有すると思われた動物（一般に総数の５％未満）を除く全ての動物を実験に使用する。髄腔内投与後、カテーテルを通じて１０μＬの薬物または食塩水、続いて１０μＬの等張食塩水を注射する。
アジュバント関節炎および薬物処置
カテーテル移植の数日後である０日目、ルイスラットを、尾基部において、０．１ｍＬの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）で免疫化する（ｎ＝６／群）。薬物（例えば、１つ以上の本発明の化合物またはまたはビヒクル）処置は、一般に８日目に開始し、２０日目まで毎日継続する。関節炎の臨床徴候は、一般に１０日目に始まり、足膨潤を、水変動測定法によって２日毎に決定する。
結果は、本発明の１つ以上の化合物が、本明細書に記載される疾患または病態のうちの１つ以上の治療に有用であり得ることを示すことが予想される。
（実施例３１）
齧歯類薬物動態アッセイ
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、一組の４〜１０週齢のマウスを次の表に従って群に分ける：
本発明の化合物を適切なビヒクル（例えば、５％の１−メチル−２−ピロリジノン、８５％のポリエチレングリコール４００、１０％のＳｏｌｕｔｏｒ）中に溶解させ、１２時間間隔で毎日経口投与する。最終化合物を投与した２時間後、全ての動物をＣＯ２中で安楽死させる。血液を即座に収集し、血漿単離のために氷上に保つ。血漿を、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって単離する。採取された血漿を薬物動態検出のために凍結する。
結果は、本発明の化合物についての吸収、分布、代謝、排泄、および毒性等の薬物動態パラメータを実証することが予想される。
（実施例３２）
バソテスト（Ｂａｓｏｔｅｓｔ）アッセイ
Ｏｒｐｅｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｂａｓｏｔｅｓｔ試薬キットを使用してバソテストアッセイを行う。ヘパリン化した全血を、試験化合物または溶媒と、３７℃で２０分間プレインキュベートする。血液を次いで、アッセイキット刺激緩衝液（反応のために細胞を予備刺激する）、続いてアレルゲン（ダストダニ抽出物または草抽出物）で２０分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることによって、脱顆粒プロセスを停止する。細胞を次いで抗ＩｇＥ−ＰＥで標識して好塩基性顆粒球を検出、および抗ｇｐ５３−ＦＩＴＣで標識してｇｐ５３（活性化好塩基球上で発現する糖タンパク質）を検出する。赤血を染色した後、細胞を溶解溶液の添加によって溶解させる。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。試験化合物は、このアッセイで評価されるとき、マイクロモル以下の範囲で好塩基性顆粒球のアレルゲン誘発性活性化を阻害する。結果は、試験される条件下で、本発明の１つ以上の化合物が好塩基球のアレルゲン誘発性活性化を阻害可能であることを実証することが予想される。
（実施例３３）
腫瘍成長の阻害のための本発明の化合物の使用
細胞株
対象となる細胞株（Ａ５４９、Ｕ８７、ＺＲ−７５−１、および７８６−Ｏ）をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得る。細胞を早期継代（例えば、継代３）において増殖させ、低温貯蔵で保存する。１つのアリコートを更なる増殖に使用して、１つのＴＧＩ研究に十分な細胞を得る（約継代９で）。
動物
メスの胸腺欠損ヌードマウスは、Ｈａｒｌａｎによって供給される。マウスを４〜６週齢で受け取る。取扱い前に約１日〜２週間、全てのマウスを順応させる。マウスをマイクロアイソレーターケージに収容し、特定病原体除去条件下で維持する。マウスに照射されたマウスチャウ（ｍｏｕｓｅ ｃｈｏｗ）を給餌し、自由に摂取可能なオートクレーブ処理水を提供する。
腫瘍異種移植片モデル
マウスに０．０１〜０．５ｍＬの腫瘍細胞（およそ１．０×１０５〜１．０×１０８個の細胞／マウス）を右脇腹から皮下接種する。接種の５〜１０日後、カリパスを用いて腫瘍を測定し、腫瘍重量を、例えば、Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｖ．１．６．７０（Ｓｔｕｄｙ Ｌｏｇ）等の動物研究管理ソフトウェアを使用して算出する。約１２０ｍｇの腫瘍サイズを有するマウスを、Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒを使用して所望の群にペアマッチする（１日目）。マウスをペアマッチするときに体重を記録する。腫瘍体積および体重測定を週１〜４回とり、粗観測を少なくとも１日１回行う。１日目、本発明の化合物および参照化合物ならびにビヒクル対照を、示されるように強制経口投与または静脈内投与する。実験の最終日、最終投薬の１〜４時間後にマウスを屠殺し、それらの腫瘍を収集する。腫瘍を切除し、２つの切片に切り分ける。腫瘍の３分の１をホルマリン中に固定し、パラフィンブロックで包埋し、腫瘍の残りの３分の２を急速凍結し、−８０℃で保管する。
データおよび統計分析
次の式を利用して平均腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を算出する：
１日目の出発サイズから退行する腫瘍は、算出から除去する。１日目の腫瘍重量と比べて退行を示す腫瘍については、下の式を使用して個々の腫瘍縮小（ＴＳ）を算出する。各群の平均腫瘍縮小を算出し、報告する。
モデルを用いて、試験される条件下で、本発明の化合物が腎癌細胞成長、乳癌細胞成長、肺癌細胞成長、または膠芽腫細胞成長等の腫瘍細胞成長を阻害し得るかどうかを示すことができる。
（実施例３４）
ＰＩ３Ｋα突然変異を有する腫瘍細胞のＰＩ３Ｋ経路および増殖の阻害
乳癌細胞（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、Ｔ４７Ｄ、ＳＫＯＶ−３）を含むが、これらに限定されないＰＩ３Ｋαにおける１つ以上の突然変異を含む細胞、および前立腺癌細胞（例えば、ＰＣ３）を含むが、これらに限定されないＰＴＥＮにおける１つ以上の突然変異を含む細胞を、典型的に、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補充したＤＭＥＭ等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。細胞を次いで種々の濃度の試験化合物で約２時間処理し、その後、細胞溶解緩衝液中で溶解させる。溶解産物をＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いてウェスタンブロット分析に供して、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）、ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）、ｐＳ６、およびｐ４Ｅ−ＢＰ１を含むが、これらに限定されない下流シグナル伝達マーカーを検出する。増殖の度合い（および増殖阻害）はまた、化合物Ａ（表３の化合物５４）または化合物Ｂ（表１の化合物１）等の本発明の化合物の種々の用量での細胞についても測定することができる。β−アクチンをハウスキーピングタンパク質として使用して、適切な負荷を確認することができる。図７は、ＰＣ３モデルにおける、化合物Ｂ（最上部パネル）による、スレオニン３０８を上回るセリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の示差的阻害を図示するウェスタンブロットを示す。また、ＳＫＯＶ−３モデルにおける、Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤対化合物Ｂについての、Ａｋｔリン酸化阻害の比較も示される。図１２は、ＰＣ３細胞と比べたＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞における、化合物Ａによるセリン４７３におけるＡｋｔリン酸化の阻害を図示するウェスタンブロットを示し、本発明の化合物が、ＰＴＥＮ経路における突然変異を有する細胞と比べて、ＰＩ３Ｋα経路における突然変異を有する細胞の腫瘍増殖を優先的に阻害することが可能であることを示す。化合物Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞に対しての約１０００ｎＭのＩＣ５０に対し、ＰＣ３細胞に対して約１０，０００ｎＭのＩＣ５０で、ｐＡＫＴを阻害した。同様に、化合物Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞に対しての約１９００のＩＣ５０に対し、ＰＣ３細胞に対して１０，０００ｎＭ超のＩＣ５０で、細胞増殖を阻害した。
亢進されたＰＩ３Ｋα活性を有する細胞株中での、化合物ＡによるＰＩ３Ｋ経路の阻害を図示するウェスタンブロットが図１１に示される。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（ＰＩＫ３ＣＡ−Ｅ５４５Ｋ）、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（ＰＩＫ３ＣＡ−Ｈ１０４７Ｒ）、およびＳＫ−Ｂｒ３（Ｈｅｒ２）細胞を、種々の濃度の化合物で２時間処理し、その後溶解させた。溶解産物をＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、続いて上述のウェスタンブロット分析を行って、下流シグナル伝達マーカーを検出した。左列は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を含有するＭＤＡ−ＭＢ−３６１乳癌細胞からのデータを示す。中央列は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を含有するＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞からのデータを示す。右列は、ＨＥＲ２突然変異を含有するＳＫＢｒ３乳癌細胞からのデータを示す。
ＰＩ３Ｋα突然変異を含有する腫瘍細胞の増殖に対する化合物Ａの効果が、図１３に示される。細胞を、１ウェル当たり５０００〜１０，０００で、９６ウェルの平底プレート９０μＬ増殖培地中に播種した。事前希釈された化合物（最終濃度の１０倍で）またはＤＭＳＯ（対照）を添加した。化合物を、３倍連続希釈を介して用量範囲が３０μＭ〜１４ｎＭの最終濃度に及ぶように調製した（８点曲線）。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．３％であった。細胞を、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＰＲ−Ｇ７５７３）を使用して増殖を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を、各ウェル中に存在する培養培地の容量に等しい、１ウェル当たり１００μＬで添加した。内容物をオービタルシェーカー上で３０分間混合して、細胞を溶解させた。蛍光をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー上で読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、シグモイド用量反応非線形回帰当てはめを使用して、曲線およびＩＣ５０値を生成した。阻害％を次のように算出した：１−（細胞＋阻害剤）−バックグラウンドシグナル）／（細胞＋ＤＭＳＯ）−バックグラウンドシグナル）×１００。
（実施例３５）
血管新生の体外阻害
管形成アッセイキット（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販されている）を使用することによって等で、管形成アッセイを使用して、試験化合物の存在下での血管新生の阻害を評価する。血管新生能は、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）等の内皮細胞株を使用して体外で測定することができる。キット指示書に従って、化合物の存在または不在下でアッセイを行う。手短に述べると、ゲルマトリックスを細胞培養表面に適用し、細胞を成長因子とともにマトリックス被覆表面に添加し、このうち幾つかの試料はまた阻害剤化合物も受容しており、細胞を３７oＣおよび５％ＣＯ２で、対照試料（化合物が添加されていない）が管構造を形成するのに十分に長く（一晩等）インキュベートし、細胞透過染料（例えば、カルセイン）を使用して細胞を染色し、細胞を可視化して、管形成の度合いを特定する。阻害されていない対照細胞と比べた管形成におけるいずれの減少も、血管新生阻害を示す。試験される用量および対応する管形成阻害の度合いに基づいて、管形成についてのＩＣ５０値を算出する。細胞生存能についてのＩＣ５０値は、生細胞を死滅細胞から識別する染色法（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販されているＩｍａｇｅ−ｉＴ ＤＥＡＤ Ｇｒｅｅｎ生存能染色等の、当該技術分野で既知の任意の数の方法を使用して測定することができる。
（実施例３６）
乳癌の異種マウスモデルにおける体内有効性
ヒト乳腺癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（ＰＩ３Ｋα／ＨＥＲ２癌）の移植に由来する腫瘍（１５０〜２５０ｍｍ３）を含有するヌードマウスを、無処置対照群（ビヒクルのみ）および処置群に分けた。処置群におけるマウスを、６０ｍｇ／ｋｇ（６０ｍｐｋ）のＰＩ３Ｋα阻害剤（化合物Ａ）、０．３ｍｇ／ｋｇのｍＴｏｒ阻害剤（化合物Ｂ）、または化合物Ａもしくは化合物Ｂの組み合わせを受容するマウスに更に分割した。５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（静脈内）を単独でまたは化合物Ｂと組み合わせて受容する群もまた含めた。処置群におけるマウスは、規定用量を毎日、経口洗浄によって３０日間受容し、その時間中、腫瘍重量を上述のように算出した（例えば、２〜５日毎）。処置の投与に続いて血糖を周期的に監視した。最終処置の２時間後、腫瘍を採取し、タンパク質を上述のウェスタンブロットによって分析した。処置の終わりに、脾臓における辺縁帯Ｂ細胞の局在性／生存能に対する化合物の効果もまた評価する。前臨床乳癌モデルにおける腫瘍重量に対する、化合物Ａおよび化合物Ｂでの併用治療の相乗効果は、図２に示される。これらの結果は、キナーゼ活性の種々のマーカーのレベルについてのウェスタンブロット結果を更に示す、図３によって更に支持される。
同様の実験を行い、そこでは、ヒト乳腺癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（ＰＩ３Ｋα／ＨＥＲ２癌）の移植に由来する腫瘍を含有するヌードマウスを、無処置対照群（ビヒクルのみ）および処置群に分けた。処置群におけるマウスを次いで、６０ｍｇ／ｋｇ（６０ｍｐｋ）のＰＩ３Ｋα阻害剤（化合物Ａ）、ラパマイシン（０．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）であるｍＴｏｒ阻害剤、または化合物Ａもしくはラパマイシンの組み合わせを受容するマウスに更に分割した。３０日目、腫瘍（ＭＤＡ−ＭＢ−３６１）の化合物での処置を中止した。腫瘍を２〜５日毎に測定した。図４は、この前臨床乳癌モデルにおける、化合物Ａおよびラパマイシンでの併用治療の相乗効果を示す。
ＭＤＡ細胞の代わりに、７８６−Ｏ細胞、すなわち非突然変異ＰＩ３Ｋαを有するヒト腎臓癌細胞株を使用した同様の実験を使用して、試験化合物の特異性を更に実証した。化合物Ａを６０および１２０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、化合物Ａを１ｍｇ／ｋｇの溶液（ＱＤ）として経口投与した。例えば、ＰＩ３Ｋα阻害剤を、ｍＴｏｒに対する特異性を有するキナーゼ阻害剤と比較する。ｍＴｏｒに対する親和性を有する阻害剤（化合物Ｂ）は、このモデルにおけるキナーゼ活性（下流マーカーのウェスタンブロット分析によって測定）および腫瘍成長を阻害することにおいて有効である一方で、ＰＩ３Ｋα阻害剤（化合物Ａ）は、さらに幾つかの抗腫瘍活性を示しながら、ＭＤＡ由来腫瘍において見られる活性と比較して、活性を減少させた（図２および図６を比較されたい）。図６Ｃはまた、２つの比較された阻害剤についての生化学的効力データも提供する。ＰＩ３キナーゼα、β、γ、およびδ活性を、ＰＩ３キナーゼＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用してアッセイした。精製された組換えＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得た。精製された組換えＰＩ３Ｋを使用して、１０μＭ ＡＴＰの存在下で、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸塩（ＰＩＰ２）の、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）へのリン酸化を触媒した。放出比を阻害パーセントに変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにインポートした。５０％（ＩＣ５０）の酵素活性の阻害を達成するために必要な化合物ＡまたはＢの濃度を、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲の濃度（１２点曲線）を使用して算出した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５において利用可能な非線形回帰モデルを使用して決定した。
図９は、７０ｍｇ／ｋｇ Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤および６０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａを使用した、乳癌モデルの腫瘍重量における低減（左パネル）、ならびに６０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａと比較した、７０ｍｇ／ｋｇ Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤についての、マウス脾臓におけるＭＺＢ細胞の低減された存在（右パネル）を図示するグラフを示す。脾臓を最後の容量の２時間後に採取し、加工し、適切な抗体（辺縁帯Ｂ細胞：Ｂ２２０＋、ＣＤ２３−、ＣＤ２１ｈｉ）で染色し、Ｇｕａｖａ Ｃｙｔｏｓｏｆｔ ５．２ソフトウェアを使用してＧＵＡＶＡ ＥａｓｙＣｙｔｅ ＦＡＣＳ機器上で染色について分析した。このデータは、Ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤とは対照的に、化合物Ａ等の選択的ＰＩ３Ｋα阻害剤である化合物が、辺縁帯Ｂ細胞の局在化／生存能に影響を及ぼさないことを示す。
（実施例３７）
ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ Ｔ細胞非依存性Ｂ細胞活性化アッセイ
Ｔ細胞非依存性抗体産生を抑制することにおける、本発明の化合物の効果を試験するために、ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ Ｂ細胞活性化アッセイを本明細書に記載されるように使用する。本発明の化合物を適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレングリコール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）中に溶解させる。化合物を、ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ処置のおよそ１時間前に、４〜１０週齢のマウスに経口投与する。化合物のＢ細胞活性化に対する効果を研究するために、一連のマウスを次の表に従って群に分ける：
７日目、最後の化合物投与の２時間後に、群１における４匹の動物、および群２〜７における８匹の動物をＣＯ２中で安楽死させる。血液を心穿刺によって即座に収集し、３７℃で１時間保って凝固させ、続いて４℃で一晩のインキュベーションを行って、凝固を縮小させる。翌日、血清をデカントおよび３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって収集する。収集された血清を次いで−８０℃で後の分析のために凍結させる。
血清試料を、本明細書に記載されるようにＥＬＩＳＡによって、抗ＴＮＰ抗体力価について分析する。ＴＮＰ−ＢＳＡを、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｂマイクロタイタープレート上に１００μＬ／ウェルで、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中１０μｇ／ｍＬの濃度でコーティングする。Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートを室温で１．５時間インキュベートし、溶液を除去する。２００μＬ／ウェルのブロッキングバッファー（例えば、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）を各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートする。プレートを、２００μＬ／ウェルのＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液）で１回洗浄する。ブロッキングバッファー中の、各マウスからの血清の１：２希釈物を、マイクロタイタープレートの第１カラム（１）の各ウェルに添加する。カラム１の各ウェルの血清を次いで、ブロッキングバッファー中で３倍希釈し、カラム２に添加する。カラム２の各ウェル中の血清を、ブロッキングバッファー中で３倍希釈し、カラム３に添加する。この手順を、マイクロタイタープレートの１２のカラムにわたって反復する。マイクロタイタープレートを室温で１時間インキュベートする。血清をプレートから除去し、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄する。ブロッキングバッファー中で１：２５０希釈した１００μＬ／ウェルのヤギ抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰを各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートする。抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰをマイクロタイタープレートから除去し、プレートを洗浄緩衝液で６回洗浄する。ＨＲＰ基質（２００μＬ ＡＢＴＳ溶液＋３０％Ｈ２Ｏ２＋１０ｍＬクエン酸緩衝液）を、１００μＬ／ウェルで各ウェルに添加し、暗所で２〜２０分インキュベートし、抗ＴＮＰ ＩｇＧ３の量を、分光光度法によって４０５ｎｍで決定する。同様に、抗ＴＮＰ ＩｇＧおよび総抗ＴＮＰ Ａｂを、それぞれ抗マウスＩｇＭ−ＨＲＰおよび抗マウスＩｇ−ＨＲＰを使用して決定する。
汎ＰＩ３Ｋ阻害剤は、体内でＢ細胞機能を遮断するが、化合物Ａ等のＰＩ３Ｋα阻害剤は遮断しないことを示すグラフが、図８に示される。マウスをＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌで免疫化し、１）ビヒクル、２）７０ｍｇ／ｋｇ ＧＤＣ０９４１、３）３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ、４）６０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ、または５）１２０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａで、７日間処置した。抗体産生を、ＥＬＩＳＡを使用して測定し、ビヒクルで処置された対照群に対する百分率としてとして測定した。
（実施例３８）
ｍＴＯＲ経路に対する体外効果
種々の濃度の化合物のＢまたはラパマイシンで処理された７８６−Ｏ細胞を使用した体外実験を、実施例３４に記載されるように行なった。細胞をその後溶解させ、溶解産物をＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いてウェスタンブロット分析に供して、下流経路マーカーのｐＮＤＲＧ１を検出した。図５に示される結果は、化合物Ｂと比べた、ラパマイシンについてのｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２に対する示差的効果を示す。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されたが、かかる実施形態が例として提供されるにすぎないことは当業者に明白であろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換が今では当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が、本発明を実践するにあたり用いられてもよいことが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されたが、かかる実施形態が例として提供されるにすぎないことは当業者に明白であろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換が今では当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が、本発明を実践するにあたり用いられてもよいことが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
対象におけるＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するため
の方法であって、前記対象に、同時にまたは順次に、治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻
害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを投与することを含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻
害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイ
ノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示
し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およ
びＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される、方法。
（項２）
前記組み合わせは、相乗的に有効な治療量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻
害剤を含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ｍＴＯＲ阻害剤は、治療量
より低い量で存在する、上記項１に記載の方法。
（項３）
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する前記病状は、腫瘍病態、自己免疫
疾患、炎症性疾患、線維性疾患、および腎臓病からなる群から選択される、前述の上記項
のいずれか１項に記載の方法。
（項４）
前記腫瘍病態は、ＮＳＣＬＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、乳房、および卵巣癌、腎
細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、上記
項３に記載の方法。
（項５）
細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害する方法であって、細胞を、細胞ベースのアッセイまたは体外キナーゼアッセイによって確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害する、有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤と接触させることを含み、前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαの選択的阻害を示し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される、方法。
（項６）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３
キナーゼδからなる全ての他のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナ
ーゼ）と比べて、ＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する、前述の上記項のいずれか１項に
記載の方法。
（項７）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１
００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、前述の上記項のいずれか１項
に記載の方法。
（項８）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１
０ｎＭ以下のＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼαを阻害する、前述の上記項のいずれか１項に
記載の方法。
（項９）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナ
ーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナー
ゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩＣ５０値で選択的に阻害する、前
述の上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項１０）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、約２００ｎＭ未満であるＩＣ５０値でＰＩ３キナーゼ
αを選択的に阻害し、前記ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、および
ＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するその
ＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、前述の上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項１１）
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直
接阻害する、前述の上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項１２）
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ
以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、前述の上記項の
いずれか１項に記載の方法。
（項１３）
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する、前述の上記項のい
ずれか１項に記載の方法。
（項１４）
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１０ｎＭ以
下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、前記ｍＴＯＲ阻害剤
は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδ
からなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である
、前述の上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項１５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約１００ｎＭ
以下のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害し、前記ＩＣ５０値は
、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδか
らなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少
なくとも５倍低い、前述の上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項１６）
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、式Ｉ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ １ は、ＮまたはＣ−Ｅ １ であり、Ｘ ２ は、ＮまたはＣであり、Ｘ ３ は、Ｎまたは
Ｃであり、Ｘ ４ は、Ｃ−Ｒ ９ またはＮであり、Ｘ ５ は、ＮまたはＣ−Ｅ １ であり、Ｘ ６ は
、ＣまたはＮであり、Ｘ ７ は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接するこ
とはなく、
Ｒ １ は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ １−１０ アルキル、−Ｌ−Ｃ ３−８ シクロアルキル、−Ｌ−
Ｃ １−１０ アルキル−Ｃ ３−８ シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール
、−Ｌ−Ｃ １−１０ アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ １−１０ アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ
１−１０ アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ ２−１０ アルケニ
ル、−Ｌ−Ｃ ２−１０ アルキニル、−Ｌ−Ｃ ２−１０ アルケニル−Ｃ ３−８ シクロアルキ
ル、−Ｌ−Ｃ ２−１０ アルキニル−Ｃ ３−８ シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−
Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアル
キル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ ３−８ シク
ロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリル
であり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ ３ によって
置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ３
１ ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ３１ ）−、または
−Ｎ（Ｒ ３１ ）−であり、
Ｅ １ およびＥ ２ は独立して、−（Ｗ １ ） ｊ −Ｒ ４ であり、
Ｍ １ は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、前記環系は、Ｒ ５ で置換
され、更に、１つ以上の−（Ｗ ２ ） ｋ −Ｒ ２ で任意に置換される、単環式または二環式で
あり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ １ におけるｊまたはＥ ２ におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ １ は、−Ｏ−、−ＮＲ ７ −、−Ｓ（Ｏ） ０−２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ ７ ）−、−Ｎ（Ｒ ７ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ７ ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ７ ）Ｓ（Ｏ）
２ −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ ）−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（Ｃ
（Ｏ）Ｒ ８ ）−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（ＳＯ ２ Ｒ ８ ）−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（Ｒ ８ ）−、−
ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ
７ ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｓ（Ｏ） ２ −であり、
Ｗ ２ は、−Ｏ−、−ＮＲ ７ −、−Ｓ（Ｏ） ０−２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ ７ ）−、−Ｎ（Ｒ ７ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ７ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）−、−Ｎ（Ｒ ７
）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ７ ）Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（Ｃ（Ｏ
）ＯＲ ８ ）−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ ）−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（ＳＯ ２ Ｒ ８ ）
−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（Ｒ ８ ）−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）−、−ＣＨ（Ｒ ７
）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ ７ ）Ｎ（Ｒ ８ ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ ７ ）
Ｎ（Ｒ ８ ）Ｓ（Ｏ） ２ −であり、
Ｒ ２ は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１
、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０−
２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３
１ Ｓ（Ｏ） ０−２ Ｒ ３２ 、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｃ
（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（
＝ＮＲ ３２ ）ＳＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ３１ 、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３１ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ３１ ＯＲ ３２ 、−ＳＣ（
＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置
換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ １
−１０ アルキル−Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル−Ｃ １−１０ アルキ
ル、Ｃ ３−８ シクロアルキル−Ｃ ２−１０ アルケニル、Ｃ ３−８ シクロアルキル−Ｃ ２−
１０ アルキニル、Ｃ １−１０ アルキル−Ｃ ２−１０ アルケニル、Ｃ １−１０ アルキル−Ｃ
２−１０ アルキニル、Ｃ １−１０ アルキルアリール（例えば、Ｃ ２−１０ アルキル−単環
式アリール、Ｃ １−１０ アルキル−置換単環式アリール、またはＣ １−１０ アルキルビシ
クロアリール）、Ｃ １−１０ アルキルヘタリール、Ｃ １−１０ アルキルヘテロシクリル、
Ｃ ２−１０ アルケニル、Ｃ ２−１０ アルキニル、Ｃ ２−１０ アルケニル−Ｃ １−１０ アル
キル、Ｃ ２−１０ アルキニル−Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ２−１０ アルケニルアリール、Ｃ
２−１０ アルケニルヘタリール、Ｃ ２−１０ アルケニルヘテロアルキル、Ｃ ２−１０ アル
ケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ ２−１０ アルケニル−Ｃ ３
−８ シクロアルキル、Ｃ ２−１０ アルキニルアリール、Ｃ ２−１０ アルキニルヘタリール
、Ｃ ２−１０ アルキニルヘテロアルキル、Ｃ ２−１０ アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ ２−１０ アルキニル−Ｃ ３−８ シクロアルケニル、Ｃ １−１０ アル
コキシＣ １−１０ アルキル、Ｃ １−１０ アルコキシ−Ｃ ２−１０ アルケニル、Ｃ １−１０
アルコキシ−Ｃ ２−１０ アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル
−Ｃ １−１０ アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ ２−１０ アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ ２
−１０ アルキニル、アリール−Ｃ １−１０ アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ ２−１
０ アルキル、置換単環式アリール−Ｃ １−１０ アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ
１−１０ アルキル）、アリール−Ｃ ２−１０ アルケニル、アリール−Ｃ ２−１０ アルキニ
ル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ １−１０ アルキル、ヘタリール−Ｃ ２−
１０ アルケニル、ヘタリール−Ｃ ２−１０ アルキニル、ヘタリール−Ｃ ３−８ シクロアル
キル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二
環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または二環式
アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々は、１つ以上の独立
したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｎ
Ｒ ３４ Ｒ ３５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０−２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３
１ Ｒ ３２ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０ − ２ Ｒ ３２ 、
−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ
３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＳＲ ３３ 、−
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ ３１ 、−Ｓ
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３１ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ３１ ＯＲ ３２ 、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ
３２ で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテ
ロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のアルキル、ヘテロアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、
−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−Ｏ−アリール、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３４ Ｒ
３５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、もしくは−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ で置換されており、
Ｒ ３ およびＲ ４ は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−Ｏ
ＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ
２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ
Ｎ、−Ｓ（Ｏ） ０−２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−Ｎ
Ｒ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３
２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０ − ２ Ｒ ３２ 、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ
３１ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３
３ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＳＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ ３１ Ｒ ３２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ ３１ 、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３１ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ３１
ＯＲ ３２ 、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、アリール、ヘタリール、Ｃ １−４ アルキル、
Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ １−１０ アルキル−Ｃ ３−８ シクロア
ルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル−Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル−Ｃ ２
−１０ アルケニル、Ｃ ３−８ シクロアルキル−Ｃ ２−１０ アルキニル、Ｃ １−１０ アルキ
ル−Ｃ ２−１０ アルケニル、Ｃ １−１０ アルキル−Ｃ ２−１０ アルキニル、Ｃ １−１０ ア
ルキルアリール、Ｃ １−１０ アルキルヘタリール、Ｃ １−１０ アルキルヘテロシクリル、
Ｃ ２−１０ アルケニル、Ｃ ２−１０ アルキニル、Ｃ ２−１０ アルケニル−Ｃ １−１０ アル
キル、Ｃ ２−１０ アルキニル−Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ２−１０ アルケニルアリール、Ｃ
２−１０ アルケニルヘタリール、Ｃ ２−１０ アルケニルヘテロアルキル、Ｃ ２−１０ アル
ケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ ２−１０ アルケニル−Ｃ ３
−８ シクロアルキル、Ｃ ２−１０ アルキニル−Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ ２−１０ アル
キニルアリール、Ｃ ２−１０ アルキニルヘタリール、Ｃ ２−１０ アルキニルヘテロアルキ
ル、Ｃ ２−１０ アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ ２−１０ アルキ
ニル−Ｃ ３−８ シクロアルケニル、Ｃ １−１０ アルコキシＣ １−１０ アルキル、Ｃ １−１
０ アルコキシ−Ｃ ２−１０ アルケニル、Ｃ １−１０ アルコキシ−Ｃ ２−１０ アルキニル、
ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ １−１０ アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ ２−１０ ア
ルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ ２−１０ アルキニル、アリール−Ｃ １−１０ アルキル、ア
リール−Ｃ ２−１０ アルケニル、アリール−Ｃ ２−１０ アルキニル、アリール−ヘテロシ
クリル、ヘタリール−Ｃ １−１０ アルキル、ヘタリール−Ｃ ２−１０ アルケニル、ヘタリ
ール−Ｃ ２−１０ アルキニル、ヘタリール−Ｃ ３−８ シクロアルキル、ヘテロアルキル、
ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記アリール
もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立した
ハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｎ
Ｒ ３４ Ｒ ３５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０−２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３
１ Ｒ ３２ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｓ（Ｏ） ０ − ２ Ｒ ３２ 、
−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ
３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＳＲ ３３ 、−
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ ３１ 、−Ｓ
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３１ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ３１ ＯＲ ３２ 、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ
３２ で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテ
ロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ ３
１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１ 、−Ｏ−アリール、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３
４ Ｒ ３５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、もしくは
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ で置換されており、
Ｒ ５ は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ ３１ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＲ ３１
、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０−
２ Ｒ ３１ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＮＲ ３
１ Ｓ（Ｏ） ０ − ２ Ｒ ３２ 、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ ３１ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ３１ 、−ＮＲ ３１ Ｃ
（＝ＮＲ ３２ ）ＮＲ ３３ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（＝ＮＲ ３２ ）ＯＲ ３３ 、−ＮＲ ３１ Ｃ（
＝ＮＲ ３２ ）ＳＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３３ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ ３１ 、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ ３１ 、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ ３１ ＯＲ ３２ 、または−
ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ であり、
Ｒ ３１ 、Ｒ ３２ 、およびＲ ３３ の各々は独立して、ＨまたはＣ １−１０ アルキルで
あり、前記Ｃ １−１０ アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘ
テロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、前記アリール
、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていない
か、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ １−１０ アルキル、−ＣＦ ３ 、−Ｏ−アリール
、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣ １−１０ アルキル、−ＮＨ ２ 、−Ｎ（Ｃ １−１０ アルキル）（Ｃ １
−１０ アルキル）、−ＮＨ（Ｃ １−１０ アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ ３４ Ｒ
３５ 、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ １−１０ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ １−１０ アルキル−アリール
）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ ２ −Ｃ １−１０ アルキル、−ＣＯ ２ −Ｃ １−１０ ア
ルキルアリール、−ＣＯ ２ −アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ １−１０ アルキル）（Ｃ １−
１０ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ １−１０ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３４ Ｒ ３
５ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＯＣＦ ３ 、−Ｏ（Ｃ １−１０ アルキル）、−Ｏ−アリール、
−Ｎ（アリール）（Ｃ １−１０ アルキル）、−−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０−２ Ｃ
１−１０ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ０−２ Ｃ １−１０ アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ） ０ − ２
アリール、−ＳＯ ２ Ｎ（アリール）、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｃ １−１０ アルキル）（Ｃ １−１０ ア
ルキル）、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ １−１０ アルキル）、もしくは−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５ で
置換されており、
−ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、または−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５
におけるＲ ３４ およびＲ ３５ は、それらに結合する窒素と一緒になって、３〜１０員の飽
和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の
−−ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ １−
６ アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員の飽和また
は不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を
含有し、
Ｒ ７ およびＲ ８ の各々は独立して、水素、Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ２−１０ アルケ
ニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ ３−１０ シクロアルキルで
あり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ ６
によって置換されており、
Ｒ ６ は、ハロ、−ＯＲ ３１ 、−ＳＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＲ ３１ Ｒ
３２ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０−２ Ｃ １−１０ アルキル、−Ｓ（Ｏ）
０−２ アリール、−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １−１０ アルキ
ル、Ｃ ２−１０ アルケニル、Ｃ ２−１０ アルキニル；アリール−Ｃ １−１０ アルキル、ア
リール−Ｃ ２−１０ アルケニル、アリール−Ｃ ２−１０ アルキニル、ヘタリール−Ｃ １−
１０ アルキル、ヘタリール−Ｃ ２−１０ アルケニル、ヘタリール−Ｃ ２−１０ アルキニル
であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシ
クリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立し
たハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ １−１０ アルキル、Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ２−１０ ア
ルケニル、Ｃ ２−１０ アルキニル、ハロＣ １−１０ アルキル、ハロＣ ２−１０ アルケニル
、ハロＣ ２−１０ アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｒ ３２
、もしくは−ＮＲ ３４ Ｒ ３５ で置換されており、
Ｒ ９ は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ ３１ 、−ＳＨ、−ＮＨ ２ 、−ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＲ ３
１ Ｒ ３２ 、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−ＣＯ ２ アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ０−２ Ｃ １−１０ アルキル、−Ｓ（
Ｏ） ０−２ アリール、−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、Ｃ １−１０ ア
ルキル、Ｃ ２−１０ アルケニル、Ｃ ２−１０ アルキニル；アリール−Ｃ １−１０ アルキル
、アリール−Ｃ ２−１０ アルケニル、アリール−Ｃ ２−１０ アルキニル、ヘタリール−Ｃ
１−１０ アルキル、ヘタリール−Ｃ ２−１０ アルケニル、ヘタリール−Ｃ ２−１０ アルキ
ニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテ
ロシクリル、もしくはヘタリール基の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独
立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ １−１０ アルキル、Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ２−１
０ アルケニル、Ｃ ２−１０ アルキニル、ハロＣ １−１０ アルキル、ハロＣ ２−１０ アルケ
ニル、ハロＣ ２−１０ アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３４ Ｒ ３５ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ３１ Ｒ ３２ 、−ＮＲ ３１ Ｒ
３２ 、もしくは−ＮＲ ３４ Ｒ ３５ で置換されている、上記項１〜１５のいずれか１項に記
載の方法。
（項１７）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ １’ は、Ｎ、ＮＲ ３’ 、またはＣＲ ３ であり、Ｗ ２’ は、Ｎ、ＮＲ ４’ 、
ＣＲ ４’ 、またはＣ＝Ｏであり、Ｗ ３’ は、Ｎ、ＮＲ ５’ 、またはＣＲ ５ であり、Ｗ ４’
は、Ｎであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣接することはなく、
Ｗ ５’ は、Ｎであり、
Ｗ ６’ は、ＮまたはＣＲ ８’ であり、
Ｗ ａ’ およびＷ ｂ’ は独立して、ＮまたはＣＲ ９’ であり、
Ｗ ｃ’ およびＷ ｄ’ のうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｏ、ＮＲ １０’ 、
またはＳであり、
Ｒ １’ およびＲ ２’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキ
シ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、
ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であ
り、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ３’ およびＲ ４’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキ
シ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、
ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であ
り、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ ３’ およびＲ ４’ が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ５’ 、Ｒ ６’ 、Ｒ ７’ 、およびＲ ８’ は独立して、水素、アルキル、ヘテ
ロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロ
シクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、また
はＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形
成し、
Ｒ ９’ は、アルキルまたはハロであり、
Ｒ １０’ は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ
、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒド
ロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およ
びＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、上記項１〜１５のいずれか１項
に記載の方法。
（項１８）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、式


の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ＯまたはＳまたはＮであり、
Ｗ １’ は、Ｓ、Ｎ、ＮＲ ３’ 、またはＣＲ ３’ であり、Ｗ ２’ は、Ｎまたは
ＣＲ ４’ であり、Ｗ ３’ は、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ ５’ であり、Ｗ ４’ は、ＮまたはＣであ
り、Ｗ ７’ は、ＮまたはＣであり、２個を超えるＮ原子および２個を超えるＣ＝Ｏ基が隣
接することはなく、
Ｗ ５’ は、ＮまたはＣＲ ７’ であり、
Ｗ ６’ は、ＮまたはＣＲ ８’ であり、
Ｒ １’ およびＲ ２’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキ
シ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、
ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であ
り、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ３’ およびＲ ４’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキ
シ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、
ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’Ｒ’’であ
り、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはＲ ３’ およびＲ ４’ が一緒になって、環式部分を形成し、
Ｒ ５’ 、Ｒ ７’ 、およびＲ ８’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロア
ルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホ
ンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはＮＲ’
Ｒ’’であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、
上記項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項１９）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ｍＴＯＲ阻害剤は、非経口で、経口で
、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもし
くはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌ
ｌｙ）、または髄腔内に投与される、前述の上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項２０）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ｍＴＯＲ阻害剤は、前記対象に同じ製
剤中で共投与される、前述の上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項２１）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および／または前記ｍＴＯＲ阻害剤は、前記対象に異なる
製剤中で共投与される、前述の上記項のいずれか１項に記載の方法。
（項２２）
ＰＩ３キナーゼα阻害剤のある量およびｍＴＯＲ阻害剤のある量の組み合わせを含む、
薬学的組成物であって、前記組み合わせは、治療を必要とする対象における相乗治療効果
を提供する、薬学的組成物。
（項２３）
経口投薬において製剤化される、上記項２２に記載の薬学的組成物。
（項２４）
前記量のうちの少なくとも１つは、治療量より低い量として投与される、上記項２２に
記載の薬学的組成物。
（項２５）
錠剤またはカプセルに製剤化される、上記項２２に記載の薬学的組成物。
（項２６）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および前記ｍＴＯＲ阻害剤は、別個の錠剤としてパッケー
ジ化される、上記項２２に記載の薬学的組成物。
（項２７）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤および前記ｍＴＯＲ阻害剤は、単一の経口剤形として製剤
化される、上記項２２に記載の薬学的組成物。
（項２８）
方法であって、 （ａ）ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、対象に
おけるＰＩ３キナーゼαの突然変異の存在を決定することと、（ｂ）前記対象に、上記項
２２に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
（項２９）
前記突然変異は、ＰＩ３キナーゼαをコードするヌクレオチド配列内にある、上記項２
８に記載の方法。
（項３０）
前記突然変異は、ＰＩ３キナーゼαのアミノ酸配列内にある、上記項２８に記載の方法
。
（項３１）
前記対象または細胞は、ＰＩ３キナーゼαによって媒介される病状に関連する、ＰＩ３
キナーゼαをコードする前記ヌクレオチド配列における突然変異を含む、上記項１〜２１
に記載の方法。
（項３２）
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する、上記項１〜４、６〜１０、
および１７〜２７に記載の方法。
（項３３）
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、体外キナーゼにおいて確認されるとき、約１０００ｎＭ以下の
ＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１を阻害する、上記項３２に記載の方法。
（項３４）
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、上記項３２
に記載の方法。
（項３５）
前記ｍＴｏｒ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ｄｅｆｏｒｏ
ｌｉｍｕｓ）（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、
テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、またはバイオリ
ムスＡ９（ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ））である、上記項３４に記載の方法。
（項３６）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３
キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低いＩ
Ｃ５０値で選択的に阻害する、上記項１〜５に記載の方法。
（項３７）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼβを、ＰＩ３
キナーゼγまたはＰＩ３キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低い
ＩＣ５０値で選択的に阻害する、上記項１〜５に記載の方法。
（項３８）
前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、ＰＩ３キナーゼαを、ＰＩ３キナーゼγまたはＰＩ３
キナーゼδに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０値で選択的に阻
害する、上記項１〜５に記載の方法。

Claims (13)

  1. 治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤および治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤を含む、癌を治療するための組み合わせ物であって、ここで、該ｍＴＯＲ阻害剤は、
    またはその薬学的に許容される塩であり、そして該ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、
    またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、該癌は乳癌、腎細胞癌、または子宮内膜癌であり、該組み合わせ物はそれを必要とする対象に投与されることを特徴とする、
    組み合わせ物。
  2. 前記癌が乳癌である、請求項１に記載の組み合わせ物。
  3. 前記癌が腎細胞癌である、請求項１に記載の組み合わせ物。
  4. 前記癌が子宮内膜癌である、請求項１に記載の組み合わせ物。
  5. 前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が前記対象に同時にまたは順次に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
  6. 前記ｍＴＯＲ阻害剤および／または前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、前記対象に、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
  7. 前記ｍＴＯＲ阻害剤および／またはＰＩ３キナーゼα阻害剤が経口で前記対象に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
  8. 前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が単一の経口剤形で前記対象に共投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
  9. 前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＰＩ３キナーゼα阻害剤が別個の剤形で前記対象に共投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
  10. 治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤および治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤の組み合わせを含む、癌を治療するための薬学的組成物であって、ここで、該ｍＴＯＲ阻害剤は、

    またはその薬学的に許容される塩であり、そしてここで、該ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、

    またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、該組み合わせは、それを必要とする対象における相乗治療効果を提供し、ここで、該癌は、乳癌、腎細胞癌、または子宮内膜癌である、
    薬学的組成物。
  11. 請求項１０に記載の薬学的組成物であって、ここで、該薬学的組成物が製剤化されて前記ｍＴＯＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩およびＰＩ３キナーゼα阻害剤またはその薬学的に許容される塩を同じ製剤中で放出する、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. 治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤および治療上有効量のＰＩ３キナーゼα阻害剤を含む、癌を治療するための別個の製剤の組み合わせ物であって、ここで、該ｍＴＯＲ阻害剤は、

    またはその薬学的に許容される塩であり、そしてここで、該ＰＩ３キナーゼα阻害剤は、

    またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、該組み合わせ物は、それを必要とする対象における相乗治療効果を提供し、ここで、該癌が乳癌、腎細胞癌、または子宮内膜癌である、
    組み合わせ物。
  13. 経口投薬において製剤化される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
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