CN1756735A - α－氨羰基化合物的制备方法 - Google Patents

α－氨羰基化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1756735A
CN1756735A CNA2004800056694A CN200480005669A CN1756735A CN 1756735 A CN1756735 A CN 1756735A CN A2004800056694 A CNA2004800056694 A CN A2004800056694A CN 200480005669 A CN200480005669 A CN 200480005669A CN 1756735 A CN1756735 A CN 1756735A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
ring
compound
represent
optional replacement
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800056694A
Other languages
English (en)
Inventor
戴维·约翰·赫耶特
丹尼尔·米恩科
奎林纳斯·伯纳德斯·布罗克斯特曼
伯纳德斯·卡普特因
休伯图斯·约瑟夫斯·马莉亚·泽格尔斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of CN1756735A publication Critical patent/CN1756735A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups

Abstract

本发明涉及在碱存在下通过亚胺起始材料与适当的亲电子试剂反应来制备α－氨羰基化合物的方法。该方法具有亚胺起始材料可以由通常是便宜且易得的水合乙醛酸酯或其衍生物与含α－氢的伯胺来制备的优点。这些亚胺起始材料的制备通常具有高收率和/或几乎不产生任何副产物。

Description

α-氨羰基化合物的制备方法
本发明涉及式(1)的α-氨羰基化合物的制备方法，
其中R1和R2各自独立地代表可选取代(环)烷基、可选取代(环)烯基、可选取代(杂)芳基、CN或C(O)R6，其中R6代表OR12，其中R12代表可选取代(环)烷基、可选取代芳基或其中R6代表NR13R14，其中R13和R14各自独立地选自H、可选取代(环)烷基和可选取代(杂)芳基的组以及其中R13和R14可以和与它们相连的N原子一起成环，并且其中R1和/或R2可以是通过连接R1和R2、R1和E、R2和E、R1和X或R2和X所形成的环状体系的一部分，其中X和E定义如下，
其中E代表H、可选取代(环)烷基、卤素、三取代甲硅烷基、可选取代(环)烯基、可选取代(杂)芳基或其中E代表C(O)R40，其中R40代表H、可选取代(环)烷基、可选取代(杂)芳基或代表OR41，其中R41代表可选取代(环)烷基或可选取代(杂)芳基或其中R40代表NHR42，其中R42代表H、可选取代(环)烷基或可选取代芳基，
以及其中X代表OR5，其中R5代表可选取代(环)烷基、可选取代芳基或其中X代表NR3R4，其中R3和R4各自独立地代表H、可选取代(环)烷基或可选取代(杂)芳基并且其中R3和R4可以和与它们相连的N原子一起成环，
以及其中X和E一起可以形成连同有与它们相连的多个C原子的内酯或内酰胺环状体系的一部分。
其中R1和R2代表苯基的式(1)的化合物的制备方法已经被O’Donnell公开并在O’Donnell等，Aldrichimica Acta(2001)vol.34，pp 3-15中被评述。在O’Donnell的方法中，通过起始材料去质子化后与亲电子试剂反应来制备α-氨羰基化合物。O’Donnell方法中的起始材料是由二苯甲酮和甘氨酸酯或由二苯甲酮和甘氨酰胺衍生而来的亚胺。
然而，该方法的一个缺点是这些亚胺起始材料的制备缺乏商业吸引力。一个可能的合成路线包括甘氨酸酯与二苯甲酮的直接反应。但是，由于二苯甲酮的活性低，此方法需要使用强Lewis酸催化剂(例如BF3·Et2O)。除这些试剂具有毒性外，该方法还导致低的产品收率(由于副产物的生成)和致使产品纯化困难。另一条制备这些亚胺起始材料的可能路线是经由转亚胺(transimination)反应。在此情况下，甘氨酸酯的盐酸盐与二苯甲酮亚胺反应。然而，二苯甲酮亚胺本身必须通过将有机金属试剂加到苯基氰中来制备，这使得此方法成为商业吸引力较低的替代方法。因此对于大规模商业生产，涉及使用这些亚胺起始材料的方法并不太适合。
本发明的目的是提供一种由一种起始材料制备式(1)的α-氨羰基化合物的方法，其中该起始材料可由一条具有商业吸引力的路线来制备。
此目的通过本方法而达到，在本方法中，式(2)的亚胺(其中R1、R2和X定义如前)与适当的亲电子试剂在碱存在下反应而生成相应的式(1)的α-氨羰基化合物，
Figure A20048000566900081
若R1和/或R2代表可选取代(杂)芳基，则优选的是，(杂)芳基包括取代基包含1-20个C原子，例如，可选取代苯基或可选取代萘基，更优选的是，(杂)芳基包括取代基包含3-15个C原子，例如苯基。杂芳基优选含一个或更多选自N、O和S的杂原子的芳香系。若R1和/或R2代表可选取代(环)烷基，则(环)烷基包括取代基优选包含1-10个C原子、更优选含1-8个C原子，例如甲基。若R1和/或R2代表可选取代(环)烯基，则(环)烯基包括取代基优选包含2-10个C原子、更优选含2-8个C原子，例如乙烯基。R1和R2可以和与它们相连的C原子一起形成优选含3-8个原子、更优选5-6个原子的环，例如，R1和R2和与它们相连的C原子一起可以形成环己基，或9-芴基。
若R12和/或R13和/或R14代表可选取代(环)烷基，则(环)烷基包括取代基优选包含1-10个C原子。
若R12代表可选取代芳基，则芳基包括取代基优选包含1-20个C原子、更优选含3-15个C原子、最优选含3-10个C原子。
优选的是，R1和R2各自独立地代表可选取代(环)烷基、可选取代(环)烯基、可选取代(杂)芳基，其中R1和/或R2可以是通过连接R1和R2、R1和E、R2和E、R1和X或R2和X所形成的环状体系的一部分，其中X和E的定义如前，
更优选的是，R1和R2各自独立地代表可选取代(环)烷基或可选取代(杂)芳基，并且其中R1和R2可以是通过连接R1和R2所形成的环状体系的一部分。
优选地，X代表OR5，其中R5代表优选1-10个C原子、更优选1-8个C原子(包括取代基)的可选取代(环)烷基或X代表NR3R4，其中R3和R4各自独立地代表H、优选1-10个C原子、更优选1-8个C原子(包括取代基)的可选取代(环)烷基或优选5-6个C原子的可选取代芳基，其中R3和R4可以和与它们相连的N原子一起形成优选含3-8个原子、更优选5-6个原子的环，以及其中X和E一起可以形成连同有与它们相连的多个C原子的优选5～6个原子的内酯或内酰胺环状体系的一部分。
优选地，E代表H或优选1-30个C原子的可选取代(环)烷基，并且E和X一起可以形成连同有与它们相连的多个碳原子的优选5-6个原子的内酯或内酰胺环状体系的一部分。
若R40和/或R42代表可选取代(环)烷基，则(环)烷基包括取代基优选包含1-20个C原子。若R40和/或R42代表可选取代(杂)芳基，则(杂)芳基包括取代基优选包含1-20个C原子。
若R41代表可选取代(环)烷基，则(环)烷基包括取代基优选包含1-10个C原子。若R41代表可选取代(杂)芳基，则(杂)芳基包括取代基优选含3-10个C原子。
E和R40的可选取代基的例子包括：(杂)芳基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、碳酸酯基、氰基、(掩蔽)酮基(优选(环)缩酮)、(掩蔽)醛基(优选(环)缩醛)、羧酸酯基、羧酸酰胺基、氨基、(二)烷基氨基、(二)芳基氨基、(芳基)(烷基)氨基、卤素、三取代甲硅烷基、甲硅氧基、膦酸酯基、磺酸酯基、硫醚基、亚砜基、砜基、羟基、酰氧基、酰氨基、硝基、氨基甲酰基、胍基或硫醇基。
三取代甲硅烷基可以是被烷基(优选1-6个C原子)和/或芳基(优选3-6个C原子)取代的甲硅烷基，例如三取代甲硅烷基是三甲基甲硅烷基。
R1、R2、R3、R4、R13、R14和R42的可选取代基的例子包括：(杂)芳基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、氰基、(掩蔽)酮基(优选(环)缩酮)、(掩蔽)醛基(优选(环)缩醛)、羧酸酯基、羧酸酰胺基、氨基、(二)烷基氨基、(二)芳基氨基、(芳基)(烷基)氨基、卤素、硫醚、羟基、酰氧基、酰氨基、氨基甲酰基、胍基、硝基或硫醇基。
R5、R12和R41的可选取代基的例子包括：(杂)芳基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、氰基、酮基、(掩蔽)醛基(优选(环)缩醛)、羧酸酯基、羧酸酰胺基、二烷基氨基、二芳基氨基、(芳基)(烷基)氨基、卤素、硫醚基、羟基、酰氧基、酰氨基、氨基甲酰基、胍基、硝基或硫醇基。
将E引入式(2)的化合物的合适的亲电子试剂包括，例如，质子源如H2O或甲醇；未活化的卤烷，特别是未活化的烷基碘如正丁基碘；炔丙基卤化物如炔丙基溴；烯丙基卤化物如烯丙基溴；1-芳烷基卤化物如苯甲基溴；迈克尔受体(Michael acceptor)(其可定义为在吸电子基存在下活化而具有亲核攻击性的烯烃)，例如丙烯腈、丙烯酸甲酯和查耳酮；氯化羧酸，如乙酰氯；羧酸酐，如乙酸酐；活化羧酸酯，如五氟苯酚酯，N-羟基丁二酰亚胺酯或N-羟基苯并三唑酯；环氧化物和氮丙啶；已进行取代活化的醇基，如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯和甲萘磺酸酯(nosylate)；卤素的亲电子源，例如N-氯或N-溴丁二酰亚胺；甲硅烷基化试剂，例如三甲基甲硅烷基氯；(掩蔽)醛；酮；醛亚胺；酮亚胺；异氰酸酯；氯甲酸酯。
式(2)的化合物转化为式(1)的化合物时的温度选择原则上并不关键，例如，采用的温度范围可以是-80℃-80℃。所述转化的温度优选是-5℃～35℃。
本发明包括不同条件下的各种实施例，这些实施例可以应用于式(1)的α-氨羰基化合物的制备。例如，在本发明的一个方面，可以由式(2)的化合物通过在无水的有机溶剂中，在碱存在下，将式(2)的化合物与合适的亲电子试剂反应来制备式(1)的化合物。
在无水有机溶剂中由式(2)的化合物制备式(1)的化合物所使用的碱的例子包括：碱金属烷氧化物，例如叔丁氧化钾；碱金属氢化物，例如氢化钠；有机锂，例如正丁基锂；氨基碱金属，例如二异丙胺锂或六甲基二硅氮锂、六甲基二硅氮钾或六甲基二硅氮钠；胍，例如四甲基胍；磷腈，例如Schwesinger P1-叔丁-三(四亚甲基)磷腈碱(BTPP)(Schweshinger Phosphazene Base P1-t-butyl-tris(tetramethylene)。优选地，在无水有机溶剂中由式(2)的化合物制备式(1)的化合物使用的碱对应其共轭酸的pKa＞10、更优选pKa＞13、最优选pKa＞15。
原则上，无水有机溶剂的具体选择并不关键。在由式(2)的化合物至式(1)的化合物的转化中可以使用的溶剂的例子包括：二烷基醚，例如甲基叔丁醚或四氢呋喃；卤化溶剂，例如二氯甲烷；碳氢化合物，例如甲苯；醇，例如叔丁醇。
在本发明的另一方面，由式(2)的化合物制备式(1)的化合物可以通过在两相体系中在碱和相转移催化剂存在下将式(2)的化合物与合适的亲电子试剂反应来完成。最常用的两相体系是液-液体系或固-液体系。液-液体系的例子包括：有机溶剂-(浓的)NaOH溶液，其中有机溶剂可以是例如碳氢化合物，如甲苯；卤化溶剂，例如CH2Cl2或氯苯；或二烷基醚，例如二乙基醚。固-液体系的例子包括：K2CO3-乙腈；CsOH.H2O在卤化溶剂中；Cs2CO3在卤化溶剂中，例如CH2Cl2或氯苯；Cs2CO3在二烷基醚中，例如二乙基醚；Cs2CO3在碳氢化合物中，例如甲苯。
合适的相转移催化剂包括例如季铵或鏻盐，冠醚或穴状化合物，如EV Demhlow & SS Demhlow；“Phase Transfer Catalysis”，3rd edition，WileyVCH Verlag，1993中所述。
在本发明的一个特别方面，本发明涉及通过在两相体系中、在碱和手性且对映体富集的相转移催化剂存在下，将式(2)的化合物与合适的亲电子试剂进行反应，由式(2)的化合物制备式(1)的对映体富集化合物的方法，。对映体富集相转移催化剂的对映体过量(e.e.)优选大于90％，更优选大于95％，最优选大于98％。许多对映体富集化合物在药物合成中是重要的组成部分。
手性且对映体富集的相转移催化剂是本领域公知的，包括，例如，N-烷基化的金鸡纳碱衍生物(如WO95/06029中所述)。适合此类反应的手性且对映体富集的相转移催化剂的合适的例子在如下列的参考文献中有所描述：M.O’Donnell，Aldrichimica Acta(2001)34，3-15；B.Lygo，TetrahedronLett.(1997)38，8597-8600；E.J.Corey，J.Am.Chem.Soc.(1997)119，12414-12415；M.Shibasaki，Tetrahedron Lett.(2002)43，9539-9543。
在本发明的一个特别方面，式(1)的非对映体富集化合物可以通过式(2)的具有一个或更多手性基团的化合物与合适的亲电子试剂在碱存在下进行反应来制备。手性基团可以在其完成非对映体诱导后除去。在式(2)的具有(多个)手性基团的化合物为对映体富集的情况下，合成的式(1)的化合物可以以非对映体富集和对映体富集的方式获得。式(2)的对映体富集化合物的对映体过量优选大于90％，更优选大于95％，最优选大于98％。若式(2)的化合物具有多于一个的手性基团，则优选所有的手性基团都是对映体富集的。特别值得注意的是式(2)的化合物是对映体富集的并且X代表手性基团的情况，其中手性基团衍生自手性醇R5OH或手性胺HNR3R4，其中R3、R4和R5的定义如前。
为得到非对映体富集和对映体富集的化合物，对带手性基团的对映体富集化合物的使用在如下参考文献中有描述：C.Nájera.Angew.Chem.(1997)36，995-997；A Lopez，Tetrahedron Asymm.(1998)9，1967-1970；C.Nájera，Tetrahedron Asymm.(1998)9，3935-3938；和Y.S.Park，Bull.KoreanChem.Soc.(2001)22，958-962。
式(2)的化合物(其中X代表OR5，其中R5的定义如前)可以通过式(3)的水合乙醛酸酯(衍生物)与式(4)的胺反应来容易地制备，
Figure A20048000566900131
其中式(3)中Z是CHO或掩蔽醛基，
Figure A20048000566900132
其中式(4)中R1和R2的定义如前。式(2)的化合物(其中X代表OR5，其中R5的定义如前)的这种制备方法便宜而且具有商业吸引力，原因是它结合了如下有利因素，例如，式(3)的水合乙醛酸酯及其衍生物便宜且易得和/或该方法的收率高和/或几乎不生成任何副产物。
式(2)的化合物(其中X代表NR3R4，其中R3和R4的定义如前)可以例如通过式(2)的水合乙醛酸化合物的亚胺(其中X代表OR5，其中R5的定义如前)与式(5)的胺进一步反应容易地制备，
Figure A20048000566900133
其中式(5)中R3和R4的定义如前。
进行此酰胺化反应的容易性体现了本发明特别令人惊讶的一方面，因为，胺与羧酸酯的反应通常是一个缓慢的过程而且经常需要例如使用高浓度的胺(若是氨气的话，需要与之相当的高压)，和/或高温和/或活化剂和/或催化剂。此酰胺化反应和随后的与亲电子试剂反应的组合在肽合成中是特别有利的(在式(1)中，X代表NR3R4，其中NR3R4代表氨基酸酯、氨基酸酰胺、氨基腈或代表肽的N-末端。肽可以和例如固相树脂结合。)。这是特别有利的，因为氨基酸衍生物或肽的氨基与羧酸酯的反应通常进行得特别缓慢。
在本发明的一个特别方面，式(4)的化合物与式(5)的化合物是相同的。在此情况下，式(2)的化合物(其中X代表NR3R4，其中R3代表H和R4代表HCR1R2，其中R1和R2的定义如前)可以直接通过式(3)的化合物与式(4)的化合物反应来制备。
在式(2)的化合物的制备中，掩蔽醛基定义为在此制备中实现与醛基相似功能的基团或者可以就地形成醛基的基团。掩蔽醛基的例子包括：水合物、半缩醛、(环)缩醛和二硫化物加合物。
制备式(2)的化合物(其中X代表OR5和R5的定义如前)的溶剂的例子包括烃类溶剂，例如甲苯；卤化溶剂，例如二氯甲烷；二烷基醚，例如甲基叔丁醚(MTBE)、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷；羧酸酯，例如乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯；酮，例如丁酮或甲基异丁基甲酮(MIBK)；醇，例如叔丁醇。制备式(2)的化合物(其中X代表OR5和R5的定义如前)的温度优选为0-150℃，更优选为0-120℃，最优选为0-60℃。
式(1)的α-氨羰基化合物(其中X代表OR5，其中R5的定义如前)可以与例如式(5)的胺(其中R3和R4的定义如前)进一步反应而生成相应的式(1)的α-氨羰基化合物(其中X代表NR3R4，其中R3和R4的定义如前)。由于通常几乎不生成任何副产物，所以该反应十分有利。优选地，在此转化中，R5代表甲基，因为这可使转化容易进行。
Figure A20048000566900141
由式(2)的化合物(其中X代表OR5，其中R5的定义如前)或式(1)的化合物(其中X代表OR5，其中R5的定义如前)分别地至式(2)的化合物或式(1)的化合物(其中X代表NR3R4，其中R3和R4的定义如前)的转化可以在式(5)的纯胺或合适的溶剂中进行。合适的溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；羧酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸正丁酯；酮，例如丁酮或MIBK；醚，例如甲基叔丁醚；卤化溶剂；烃，例如甲苯。这些转化过程的温度优选为0-120℃。
式(1)的α-氨羰基化合物可以以本身已知的方式被进一步地转化，例如生成相应的式(6)的化合物或其盐
其中A代表OH或X且其中X和E的定义如前。
存在几种将式(1)的α-氨羰基化合物转化为相应的式(6)的化合物或其盐的对于本领域的技术人员是公知的方法。例子包括在酸性、中性和碱性条件下进行的反应。酸性条件下的转化可以例如在含水无机酸中进行，例如环境温度下0.2-1M的HCl溶液、丙酮中的含水浓HCl溶液或在有机酸水溶液中进行，例如15％的柠檬酸水溶液。碱性条件下的转化可以例如通过转亚胺进行，例如采用羟胺HCl溶液。每个过程的例子均可以在M.O’Donnell，Aldrichimica Acta(2001)34，3-15及其参考文献中找到。若R1和/或R2代表芳基，则中性条件下的转化例如可以通过氢解进行，例如在氢气或甲酸铵存在下使用Pd/C催化剂。在后一种情况下，式(1)的化合物至式(6)的相应氨基酸衍生物的转化例如可以(当R1和/或R2代表芳基时)通过两步法完成，例如通过利用NaBH4(可选地与CoCl2结合)还原亚胺和随后进行氢解。E.J.Corey，Org，Lett.(2000)2，1097-1100中描述了此两步法的例子。
可以有利地用本发明的方法制备的式(6)的化合物及其盐的例子包括：烯丙基甘氨酸；炔丙甘氨酸；δ-(1，3-二氧戊环-2-基)正缬氨酸；取代苯丙氨酸，例如4-氟-、4-氯-、4-溴-、2-溴-、3，4-二氯-、3，4-二羟基-、3-羟基-4-甲基-和4-芳基-取代苯丙氨酸；取代丝氨酸；取代苏氨酸或取代苯丝氨酸，例如4-甲硫基-、4-甲基磺酰基-和4-氟-取代的苯丝氨酸；β-单取代丝氨酸、β，β-二取代丝氨酸；低聚肽，例如天冬氨酰苯丙氨酸甲基酯、N-3-氟代苯甲基-甘氨酰-叔亮氨酸和亮氨酰基-叔亮氨酸N-甲胺(leucinyl-tert-leucine N-methylamide)；3-取代-2，3-二氨基羧酸；4-单取代高丝氨酸、4，4-二取代高丝氨酸；取代天冬氨酸(衍生物)；取代谷氨酸(衍生物)；γ-氰基-α-氨基丁酸。取代γ-氰基-α-氨基丁酸是一个值得特别注意的化合物，因为它可以转化成鸟氨酸或脯氨酸。鸟氨酸可以随后转化为瓜氨酸或精氨酸。
式(1)或式(6)的化合物形成了用于拆分过程的优异底物。拆分过程是指为得到对映体富集化合物而进行的对映体分离的过程。
本领域公知的各种方法可以应用于式(1)或式(6)的化合物的拆分。例如，式(1)或式(6)的化合物可以通过结晶诱导拆分、经由非对映体盐形成(经典拆分)或夹带(entrainment)的拆分而被拆分，如J.Jacques，A.Collet，S.H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolution”，Wiley Interscience，New York(1981)中所描述的。拆分也可以例如通过物理分离方法例如手性受激移动床来完成，手性受激移动床在下列参考文献中有描述：“Chiral Separation Techniques”，G.Subramanian(Ed.)，Wiley，New York(2001)，pp 221-251 and 253-285；A.Vande Wouwer，AIChEJournal(2000)46，247-256；M.Morbidelli，J Chromatography A(2001)919，1-12；和E.Francotte，Chirality(2002)14，313-317。拆分也可例如通过酶促拆分完成。
可用于式(6)的化合物(其中X代表OR5，其中R5的定义如前)的酶促拆分的酶的例子是立体选择性脂肪酶，例如酯酶，如α-糜蛋白酶和枯草菌溶素(枯草杆菌蛋白酶)(如Can.J.Biochem.(1971)49，877和“Enzym Catalysis in Organic Synthesis”，vol II，K.Drauz，H.Waldmann(Eds.)，VCH，Weinheim(2002)，pp 398-412中所述。)
可用于式(6)的化合物(其中X代表NR3R4，其中R3和R4的定义如前)的酶促拆分的酶的例子是立体选择性氨基肽酶或立体选择性酰胺酶。例如，来自Pseudomonas putida ATCC 12633的氨基肽酶或来自Ochrobactrum anthropi MIBC 40321的酰胺酶(如“StereoselectiveBiocatalysis”，R.N.Patel(ed.)，Marcel Dekker Inc.，New York(2000)，pp 23-58中所述)，可用于式(6)的化合物(其中R3代表H和R4代表H或1-4个C原子的烷基，所述烷基可任选地被取代或其中R4代表氨基酸、氨基酸酰胺或肽的N-末端。肽例如可与固相树脂结合。例如，R4代表甲基、乙基、丙基、羟乙基。
酶促拆分也可通过式(6)的化合物的立体选择性N-酰化作用来进行。或者，式(6)的化合物可以被酰化，然后生成的式(6)的化合物的酰化形式通过立体选择性酰基水解酶反应进行酶促拆分。此情况下适合的酶包括例如酰基水解酶(也称为酰基转移酶)，如青霉素G酰基转移酶和酰基转移酶I(如A.Romeo，J.Org.Chem.(1978)43，2576-2581和“EnzymCatalysis in Organic Synthesis”，vol II，K.Drauz，H.Waldmann(Eds.)，VCH，Weinheim(2002)，pp716-760中所述)，肽脱甲酰酶(如EP 1141333中所述)和氨基甲酰酶(如“Enzym Catalysis in Organic Synthesis”，vol II，K.Drauz，H.Waldmann(Eds.)，VCH，Weinheim(2002)，pp777-792中所述)。
优选的是，式(1)的化合物或式(6)的化合物的拆分与外消旋过程结合(例如，如E.Ebbers等，Tetrahedron(1997)53，9417-9476中所述)以获得高收率。外消旋可作为分离过程进行，但是优选(在不对称变换或动力学拆分情况下)就地进行。式(6)的化合物的拆分与外消旋过程结合的例子在下列参考文献中有描述：D.Kozma，“通过立体异构盐生成进行光学拆分的CRC手册”(‘CRC Handbook of Optical Resolution viadiastereomeric Salt Formation’)，CRC Press，Boca Raton(2002)，pp 40-46；R.S.Ward，Tetrahedron Asymm.(1995)6，1475-1490；和S.Caddick，K.Jenkins，Chem Soc.Rev.(1996)28，447-456。
现在通过下面的实施例来阐述本发明，然而本发明并不限于此。
实施例
实施例1-3表明了下述反应：
Figure A20048000566900171
实施例4-6表明了下述反应：
Figure A20048000566900181
实施例7、10和17表明了下述反应：
Figure A20048000566900182
实施例8表明了通过
与 反应直接制备
Figure A20048000566900185
其中R1(R2)CH(NH2)与HN(R3)R4是相同的。
实施例9、11-15、16、17、20、18、21和22表明了下述反应：
Figure A20048000566900186
实施例10、16、17、19、20和22表明了下述反应：
Figure A20048000566900187
或其盐
实施例1：二苯甲基胺与水合乙醛酸甲酯半缩甲醇的反应
向水合乙醛酸甲酯半缩甲醇(13.21g，110mmol)在甲苯中(110ml，1M溶液)的溶液中逐滴加入二苯甲基胺(19ml，110mmol，1摩尔当量)。将反应混合物加热至50℃并在氮气中搅拌。1小时后，将反应混合物冷却至室温并除去所形成的水层。有机层用Na2SO4干燥，过滤有机层并除去溶剂从而得到无色油状物。与庚烷一起研磨，得到23.84g(94.1mmol，85.6％)白色固体产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.70(s，1H，N＝CH)，7.20(m，10H，2C6H5)，5.60(s，1H，Ph2CH)，3.79(s，3H，OCH3)。
实施例2：DL-α-甲基苯甲胺与水合乙醛酸甲酯半缩甲醇的反应
向50℃的水合乙醛酸甲酯半缩甲醇(66g，0.55mol)在甲苯中(500ml，1.1M溶液)的溶液中用10分钟加入DL-α-甲基苯甲胺(66.7g，0.55mol，1摩尔当量)。反应混合物在50℃下在氮气中搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至室温并除去所形成的水层。在真空下浓缩有机层，得到100g(0.52mol，95％)红色油状产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.75(s，1H，N＝CH)，7.36-7.25(m，5H，C6H5)，4.61(q，1H，Ph(CH3)CH)，3.88(s，3H，OCH3)，1.63(d，3H，CH3CHPh)。
实施例3：异丙胺与水合乙醛酸甲酯半缩甲醇的反应
Figure A20048000566900201
向水合乙醛酸甲酯半缩甲醇(21.15g，176.1mmol)在CH2Cl2中(175ml，1M溶液)的溶液中加入异丙胺(10.41g，15ml，176.1mmol，1摩尔当量)。然后将反应混合物加热至40℃并在氮气中搅拌。2小时后，将反应混合物冷却至室温并除去所形成的水层。有机层用Na2SO4干燥，过滤有机层并除去溶剂从而得到19.75g(152.9mmol，87％)黄色油状产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.72(s，1H，N＝CH)，3.88(s，3H，OCH3)，3.60(m，1H，(CH3)2CH)，1.27(d，6H，(CH3)2C)。
实施例4：N-二苯甲基水合乙醛酸亚胺甲酯的酰胺化
向N-二苯甲基水合乙醛酸亚胺甲酯(20.00g，78.9mmol)中加入氨在甲醇(230ml，1.61mol，20摩尔当量)中的7M的溶液。将得到的悬浮液搅拌10分钟。在此期间，可观察到固体起始材料迅速溶解，2分钟后出现白色固体产品沉淀。10分钟后，将悬浮液过滤，得到16.16g(70.8mmol，90％)白色固体N-二苯甲基水合乙醛酸亚胺酰胺。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.68(s，1H，N＝CH)，7.37-7.27(m，10H，2C6H5)，7.08(br s，1H，NH)，5.67(s，1H，Ph2CH)，5.41(br s，1H，NH)。
实施例5：N-异丙基水合乙醛酸亚胺甲酯的酰胺化
Figure A20048000566900203
向N-异丙基水合乙醛酸亚胺甲酯(2.00g，15.5mmol)中加入氨在甲醇(77ml，0.539mol，35摩尔当量)中的7M的溶液。搅拌溶液50分钟。在减压下除去溶剂，得到1.48g(13.0mmlo，84％)黄色油状产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.56(s，1H，N＝CH)，6.95(br s，1H，NH)，5.42(br s，1H，NH)，3.61(m，1H，(CH3)2CH)，1.22(d，6H，2CH3)。
实施例6：N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亚胺甲酯的酰胺化
Figure A20048000566900211
向N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亚胺甲酯(2.01g，10.5mmol)中加入浓度为7M的氨在甲醇(39ml，0.273mol，26摩尔当量)中的溶液。为定量转化将溶液搅拌2小时(30分钟后转化率为91％)。然后在减压下除去溶剂，得到棕色油状产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.73(s，1H，N＝CH)，7.39-7.22(m，5H，C6H5)，6.99(br s，1H，NH)，5.50(br s，1H，NH)，4.60(m，1H，PhCH)，1.56(d，6H，CH3)。
实施例7：甘氨酸甲酯的二苯甲酮亚胺的酰胺化
Figure A20048000566900212
将甘氨酸甲酯的二苯甲酮亚胺(2.02g，7.9mmol)在7M的NH3/MeOH溶液中(39ml，0.2M溶液)搅拌20小时。在减压下蒸发反应混合物，并且在与正戊烷研磨后，得到1.57g(6.6mmol，83％)白色固体产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.67-7.14(m，10H，2C6H5，1H，CONH2)，5.78(s，1H，CONH2)，3.99(s，2H，αCH2)。
实施例8：水合乙醛酸甲酯半缩甲醇与过量异丙胺的反应
向水合乙醛酸甲酯半缩甲醇(6.60g，55mmol)在甲苯中(27.5ml，2M溶液)的搅拌溶液中逐滴加入异丙胺(23.4ml，275mmol，5摩尔当量)。将溶液温度升至40℃。2小时后，加入额外部分的异丙胺(18.7ml，220mmol，4摩尔当量)。再搅拌反应混合物3小时，然后在减压下除去溶剂，得到橙色油状物。静置油状物之后，产品结晶成黄色固体，将其从溶液中分离并用庚烷洗涤。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.56(s，1H，N＝CH)，6.86(br s，1H，CONH)，4.10(m，1H，CONHCH)，3.56(m，1H，CHN＝CH)，1.21(dd，12H，(CH3)2CH)。
实施例9：N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亚胺甲酯的烯丙基化
将N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亚胺甲酯(2.00g，10.4mmol)溶解于MTBE(30ml，0.3M溶液)，并加入烯丙基溴(1.52g，1.1ml，12.5mmol，1.2摩尔当量)。向此溶液中用10分钟分批加入KOtBu(叔丁氧基钾)(1.29g，11.5mmol，1.1摩尔当量)。发生放热反应使温度升至40℃。在氮气中搅拌反应混合物3.5小时。然后用水洗涤两次。有机层用Na2SO4干燥，过滤有机层并在减压下浓缩。得到1.36g(5.9mmol，56％)收率的红色油状产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.76-7.72(m，2H，邻C6H5)，7.32-7.20(m，3H，间和对C6H5)，5.82-5.68(m，1H，CH2＝CH)，5.10-4.95(m，2H，CH2＝CH)，4.35(m，1H，α-CH)，3.65(s，3H，OCH3)，2.78-2.52(2m，2H，β-CH2)，2.20(s，3H，CH3CPh)。
实施例10：DL-烯丙基甘氨酰胺的合成
Figure A20048000566900231
将N-α-甲基亚苄基-DL-烯丙甘氨酸甲酯(0.70g，3mmol)溶解于7M的NH3/MeOH溶液(15ml，0.2M溶液)中，搅拌29小时。然后将反应混合物在减压下蒸发，残余物溶解于甲苯(10ml)并加入1M的HCl水溶液(7ml，7mmol，2.3摩尔当量)。将混合物剧烈搅拌2小时。分离水层并通过加入1M NaOH溶液调节pH至10。用甲苯萃取水层以除去苯乙酮。蒸发水层，残余物悬浮于AcOEt中。过滤掉NaCl盐后，通过在减压下蒸发有机层而得到DL-烯丙基甘氨酰胺。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.12(br s，1H，CONH)，5.96(br s，1H，CONH)，5.69(m，1H，CH＝CH2)，5.08(m，2H，CH＝CH2)，3.36(m，1H，α-CH)，2.52和2.24(2m，2H，β-CH2)。
实施例11：N-二苯甲基乙醛酰亚胺酰胺的烯丙基化
将N-二苯甲基水合乙醛酸亚胺酰胺(0.95g，4.2mmol)悬浮于CH2Cl2中(20ml，0.2M溶液)，并加入烯丙基溴(0.60g，0.43ml，5.0mmol，1.2摩尔当量)。向此溶液中加入KOtBu(0.52g，4.6mmol，1.1摩尔当量)。在室温下，将反应混合物在氮气中搅拌3.5小时。反应混合物用水洗涤两次。水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤有机层并在减压下浓缩。得到1.02g(3.7mmol，88％)收率的黄色油状产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.83-7.11(m，10H，2C6H5)，6.83(br s，1H，CONH2)，5.74-5.65(m，1H，乙烯基CH＝CH2)，5.54(br s，1H，CONH2)，5.08-5.02(m，2H，乙烯基CH＝CH2)，4.07(t，1H，α-CH)，2.55(m，2H，β-CH2)
实施例12：N-异丙基水合乙醛酸亚胺甲酯的烯丙基化
向N-异丙基水合乙醛酸亚胺甲酯(1.00g，7.74mmol)在MTBE中(30ml，0.26M)的溶液中加入烯丙基溴(1.12g，0.8ml，9.29mmol，1.1摩尔当量)和KOtBu(0.95g，8.5mmol，1.1摩尔当量)。在室温下，混合物在氮气氛中搅拌15分钟。减压下除去溶剂。残余物溶于CH2Cl2，在硅藻土(decalite)上过滤剩余的盐(KBr)(on decalite)。减压蒸发有机溶液，得到1.18g(7.0mmol，90％)收率的褐色油状产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：5.78(m，1H，CH＝CH2)，5.10(m，2H，CH＝CH2)，4.17(m，1H，α-CH)，3.72(s，3H，OCH3)，2.66和2.48(2m，2H，β-CH2)，2.09和1.88(2s，6H，(CH3)2C＝N)。
实施例13：N-异丙基水合乙醛酸亚胺甲酯与丁基碘的烷基化
Figure A20048000566900242
向N-异丙基水合乙醛酸亚胺甲酯(1.00g，7.7mmol)在MTBE中(30ml，0.25M溶液)的溶液中加入丁基碘(4.27g，2.64ml，23.2mmol，3摩尔当量)，之后加入KOtBu(0.96g，8.5mmol，1.1摩尔当量)。搅拌反应混合物40分钟，然后在减压下除去溶剂。残余物溶于CH2Cl2并在硅藻土上过滤以除去KI。减压下干燥有机溶液。得到1.22g(6.6mmol，85％)收率的褐色油状产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：4.05(m，1H，α-CH)，3.65(s，3H，OCH3)，2.01和1.80(2s，6H，(CH3)2C＝N)，1.90-1.60(m，2H，β-CH2)，1.3-1.1(m，4H，γ和δCH2)，0.82(t，3H，ω-CH3)。
实施例14：N-异丙基水合乙醛酸亚胺甲酯同溴甲苯的烷基化
向N-异丙基水合乙醛酸亚胺甲酯(1.00g，7.7mmol)在MTBE中(30ml，0.26M溶液)的搅拌溶液中加入溴甲苯(1.02ml，8.5mmol，1.1摩尔当量)。向得到的反应混合物中加入一份KOtBu(0.87g，7.7mmol，1摩尔当量)。在室温下，反应物在氮气氛中搅拌45分钟。减压蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2，过滤掉KBr。蒸发有机溶液，得到1.55g(7.1mmol，91％)黄色油状粗产物的产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.23(m，5H，C6H5)，4.30(m，1H，α-CH)，3.73(s，3H，OCH3)，3.25和2.98(m，2H，β-CH2)，2.00和1.43(2s，6H，(CH3)2C＝N)。
实施例15：N-二苯甲基水合乙醛酸亚胺甲酯的氰乙基化
Figure A20048000566900252
向N-二苯甲基水合乙醛酸亚胺甲酯(1.27g，5mmol)在无水MTBE中(20ml，0.25M溶液)的搅拌溶液中加入丙烯腈(0.33ml，5mmol，1摩尔当量)。向反应混合物中加入KOtBu(56mg，0.5mmol，0.1摩尔当量)。搅拌1小时后，加入另外一份丙烯腈(0.33ml，5mmol，1摩尔当量)和KOtBu(0.22g，2mmol，0.4摩尔当量)。将反应混合物搅拌18小时，然后减压蒸发，得到收率约90％的粗产品。反应混合物未进行最后处理。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.68-7.19(m，10H，2C6H5)，4.21(m，1H，CHCO2CH3)，3.73(s，3H，OCH3)，2.63-2.23(m，4H，CH2CH2CN)。
实施例16：N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亚胺甲酯的氰乙基化
Figure A20048000566900261
在35℃下，用1小时将N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亚胺甲酯(100g，0.52mol)和丙烯腈(32g，0.60mol，1.15摩尔当量)在260ml无水MTBE中的溶液加入至KOtBu(23.6g，0.21mol)在400ml MTBE中的溶液。反应放出的热量使反应温度升至46℃。1小时后，根据NMR估算转化率已达到98％。过滤并蒸发反应混合物，得到褐色油状产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.86(m，2H，C6H5)，7.40(m，3H，C6H5)，4.54(t，1H，CHCO2CH3)，3.75(s，3H，OCH3)，2.54(t，2H，CH2CH2CN)，2.40-2.34(t+s，5H，CH2CH2CN+CH3)。
将粗产品溶解于甲醇，并在20℃下，用1当量浓度的HCl溶液对其进行水解1小时。蒸发掉甲醇之后，在甲苯/水中分离苯乙酮和氰乙甘氨酸甲酯HCl盐。蒸发水层，得到定量转化的氰乙甘氨酸甲酯HCl盐。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：9.0(br s，3H，NH3 +)，4.08(m，1H，CHCO2CH3)，3.78(s，3H，OCH3)，2.90(m，2H，CH2CH2CN)，2.19(m，2H，CH2CH2CN)。
实施例17：DL-氰乙甘氨酸酰胺HCl盐的合成
向N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亚胺甲酯(10.24g，53.5mmol)在无水MTBE中(150ml，0.36M溶液)的搅拌溶液中加入丙烯腈(7.0ml，107.1mmol，2摩尔当量)。向得到的反应混合物中用10分钟分批加入KOtBu(3.00g，26.7mmol，0.5摩尔当量)。搅拌1小时后，加入另一份丙烯腈(3.5ml，53.5mmol，1摩尔当量)。22小时后，过滤反应混合物，减压下除去溶剂，得到8.36g(34.2mmol，64％)褐色油状产品粗N-α-甲基亚苄基-DL-氰乙甘氨酸甲酯。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.85(d，2H，邻C6H5)，7.43-7.15(m，3H，间和对C6H5，4.52(m，1H，CHCO2CH3)，3.75(s，3H，OCH3)，2.61-2.28(m，4H，CH2CH2)，2.35(s，3H，CH3)。
向油状物中加入200ml 7M的NH3在MeOH中的溶液。将得到的溶液搅拌24小时，然后减压蒸发掉溶剂。将得到的粗油状物溶于丙酮(150ml，0.36M溶液，基于前述步骤中的100％的转化率)，并向此溶液加入浓HCl水溶液(37wt％，6.6ml，80.2mmol)。搅拌混合物40分钟，其间有白色固体生成。过滤悬浮液，得到白色固体DL-氰乙甘氨酸酰胺盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：8.45(br s，3H，NH3 +)，8.11(br s，1H，NH)，7.66(br s，1H，NH)，3.81(br m，1H，CHCONH2)，2.68(t，2H，CH2CN)，2.10(m，2H，CH2CH2)。
实施例18：N-二苯甲基水合乙醛酸亚胺酰胺的炔丙基化
向N-二苯甲基水合乙醛酸亚胺酰胺(10.00g，43.8mmol)在无水CH2Cl2中(200ml，0.22M溶液)的搅拌悬浮液中加入80wt％的炔丙基溴在甲苯(4.5ml，52.5mmol，1.2摩尔当量)的溶液。向得到的反应混合物用15分钟分批加入KOtBu(5.40g，48.2mmol，1.1摩尔当量)。反应温度升至37℃。在室温下搅拌1小时后，加入另外一份80wt％的炔丙基溴溶液(3.8ml，43.8mmol，1摩尔当量)和KOtBu(2.95g，26.3mmol，0.6摩尔当量)。反应温度再次上升(至30℃)。反应混合物再搅拌1小时，然后用水洗涤(3×100ml)。有机层被干燥(用Na2SO4)、过滤并在减压下除去溶剂，得到10.26g(37.1mmol，85％)褐色油状产物N-(二苯亚甲基)-DL-炔丙基甘氨酸酰胺。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.69(d，2H，C6H5)，7.51-7.16(m，8H，C6H5)，6.76(br s，1H，NH)，5.56(br s，1H，NH)，4.15(dd，1H，CHCONH2)，2.80-2.61(m，2H，CH2)，1.99(t，1H，CCH)。
实施例19：二苯甲酮亚胺至炔丙基甘氨酸酰胺HCl盐的酸性水解
Figure A20048000566900281
向N-(二苯亚甲基)-DL-炔丙基甘氨酸酰胺(10.26g，37.1mmol)在丙酮中(100ml，0.37M溶液)的搅拌溶液中加入浓的含水HCl(37wt％，5.4ml，65.7mmol，1.7摩尔当量)。在2分钟内，反应混合物颜色变深，15分钟后有白色固体沉淀生成。反应物被进一步搅拌30分钟，然后过滤分离固体。得到3.30g(22.2mmol，60％)白色固体产物DL-炔丙基甘氨酸酰胺HCl盐。1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)，δ(ppm)：8.37(br s，3H，NH3 +)，7.98(br s，1H，NH)，7.63(br s，1H，NH)，3.86(br m，1H，CHCONH2)，3.12(s，1H，CCH)，2.87-2.70(m，2H，CH2)。
实施例20：在PTC条件下DL-烯丙基甘氨酸酰胺HCl盐的合成
Figure A20048000566900282
向N-二苯甲基水合乙醛酸亚胺酰胺(2.00g，8.7mmol)在CH2Cl2中(35ml，0.25M溶液)的搅拌悬浮液中加入相转移催化剂Bu4N+HSO4 -(0.30g，0.9mmol，0.1摩尔当量)和8M的NaOH溶液(2.2ml，17.5mmol，2摩尔当量)。向此被剧烈搅拌的混合物中加入烯丙基溴(0.8ml，9.6mmol，1.1摩尔当量)。在室温下搅拌17小时后，加入40ml水并分为两层。水层用CH2Cl2萃取。用水洗涤合并的有机层之后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于丙酮(20ml)并加入浓的含水HCl(37％，1.0ml，13.1mmol)。搅拌混合物45分钟，然后过滤分离固体DL-烯丙基甘氨酸酰胺HCl盐。1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)，δ(ppm)：8.24(br s，3H，NH3 +)，7.93(br s，1H，NH)，7.55(br s，1H，NH)，5.76(m，1H，γ-CH)，5.17(m，2H，δ-CH2)，3.80(m，1H，CHCONH2)，3.50(m，2H，β-CH2)。
实施例21：N-(1-苯乙基)-乙醛酰亚胺甲酯与巴豆腈的烷基化
Figure A20048000566900291
将N-(1-苯乙基)乙醛酰亚胺甲酯(1.00g，5.2mmol)溶于MTBE(20ml，0.26M溶液)并加入巴豆腈(0.35g，0.42ml，5.2mmol，1摩尔当量)。立即向此溶液中加入KOtBu(0.29g，2.6mmol，0.5摩尔当量)。反应放热使温度升至33℃。反应混合物在氮气中搅拌2.5小时。然后过滤反应混合物并在减压下除去溶剂，得到0.91g(3.5mmol，68％)黄色油状产物的粗产品，其为60∶40的非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.78(m，2H，邻C6H5)，7.34(m，3H，间和对C6H5)，4.36和4.18(2×d，1H，CHCO2CH3)，3.67(s，3H，OCH3)，2.70-2.35(m，3H，CHCH2CN)，2.26和2.21(2×s，3H，CH3CPh)，1.16和1.12(2×d，3H，CHCHCH3)。
实施例22：在相转移催化剂条件下DL-二苯基丙氨酸酰胺HCl盐的合成
Figure A20048000566900292
在室温下，向N-二苯甲基水合乙醛酸亚胺酰胺(25.0g，105mmol)在CH2Cl2(250ml)的悬浮液中加入32％的NaOH溶液(262g，2.1mol，20当量)和Bu4N+HSO4 -(3.56g，10.5mmol，0.1当量)。然后加入一份二苯甲基溴(28.5g，115mmol，1.1当量)。在室温下，强烈搅拌混合物直至完全转化(3.5小时)。然后将反应混合物用水(250ml)和CH2Cl2(750ml)稀释。分相并将有机层用水(每次150ml)和饱和氯化铵水溶液(150ml)洗涤三次。在40℃下，在真空中浓缩有机层使之干燥。剩余化合物(46.9g)悬浮于丙酮(105ml)中，然后加入浓的含水HCl(37％，20.7g，210mmol，2当量)。在室温下搅拌反应混合物直至完全转化(2-3小时)，然后滤掉沉淀。在40℃下，在真空中干燥产品至恒重，得到23.1g(79.5％)白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)，δ(ppm)：8.36(s，3H)，8.11(s，1H)，7.19-7.34(m，11H)，4.90(m，1H)，4.32(d，1H)。

Claims (24)

1.制备式(1)的α-氨羰基化合物的方法，
Figure A2004800056690002C1
其中R1和R2各自独立地代表可选取代(环)烷基、可选取代(环)烯基、可选取代(杂)芳基、CN或C(O)R6，其中R6代表OR12，而其中R12代表可选取代(环)烷基、可选取代芳基或其中R6代表NR13R14，而其中R13和R14各自独立地选自H、可选取代(环)烷基和可选取代(杂)芳基的的组以及其中R13和R14可以和与它们相连的N原子一起成环，并且其中R1和/或R2可以通过连接R1和R2、R1和E、R2和E、R1和X或R2和X所形成的环状体系的一部分，其中X和E定义如下，
其中E代表H、可选取代(环)烷基、卤素、三取代甲硅烷基、可选取代(环)烯基、可选取代(杂)芳基或其中E代表C(O)R40，而其中R40代表H、可选取代(环)烷基、可选取代(杂)芳基或代表OR41，而其中R41代表可选取代(环)烷基或可选取代(杂)芳基或其中R40代表NHR42，而其中R42代表H、可选取代(环)烷基或可选取代芳基，
以及其中X代表OR5，其中R5代表可选取代(环)烷基、可选取代芳基或其中X代表NR3R4，其中R3和R4各自独立地代表H、可选取代(环)烷基或可选取代(杂)芳基并且其中R3和R4可以和与它们相连的N原子一起成环，
以及其中X和E一起可以形成连同有与它们相连的多个C原子的内酯或内酰胺环状体系的一部分，其特征在于：式(2)的亚胺与适当的亲电子试剂在碱存在下反应而生成相应的式(1)的α-氨羰基化合物，
Figure A2004800056690003C1
在所述式(2)中，R1、R2和X定义如前。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R1和R2各自独立地代表可选取代(环)烷基、可选取代(环)烯基、可选取代(杂)芳基，其中R1和/或R2可以是通过连接R1和R2、R1和E、R2和E、R1和X或R2和X所形成的环状体系的一部分，其中X和E的定义如前。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地代表可选取代(环)烷基或可选取代(杂)芳基，其中R1和R2可以是通过连接R1和R2所形成的环状体系的一部分。
4.根据权利要求1-3中任何一项所述的方法，其特征在于，X代表OR5，其中R5代表可选取代(环)烷基或X代表NR3R4，其中R3和R4各自独立地代表H、可选取代(环)烷基或可选取代芳基，其中R3和R4可以和与它们相连的N原子一起形成环，并且其中X和E一起可以形成连同有与它们相连的多个C原子的内酯或内酰胺环状体系的一部分。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的方法，其特征在于，E代表H或可选取代(环)烷基，其中E和X一起可以形成连同有与它们相连的多个C原子的内酯或内酰胺环状体系的一部分。
6.根据权利要求1-5中任何一项所述的方法，其特征在于，所述方法是在无水有机溶剂中进行的。
7.根据权利要求1-5中任何一项所述的方法，其特征在于，所述方法是在存在相转移催化剂的两相体系中进行的。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂是手性和对映体富集的。
9.根据权利要求1-8中任何一项所述的方法，其特征在于，所述式(2)的化合物具有手性基团。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，X代表手性基团。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述式(2)的化合物也是对映体富集的。
12.根据权利要求1-11中任何一项所述的方法，其特征在于：其中X代表OR5而其中R5的定义如前的式(2)的化合物通过其中Z是CHO或掩蔽醛基的式(3)的水合乙醛酸酯(衍生物)
Figure A2004800056690004C1
与式(4)的胺反应来制备，
Figure A2004800056690004C2
其中式(4)中，R1和R2的定义如前。
13.根据权利要求1-12中任何一项所述的方法，其特征在于，其中X代表NR3R4而其中R3和R4的定义如前的式(2)的化合物通过其中X代表OR5而其中R5的定义如前的式(2)的水合乙醛酸的亚胺与式(5)的胺进一步反应来制备，
Figure A2004800056690004C3
其中R3和R4的定义如前。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，NR3R4代表氨基酸酯、氨基酸酰胺、氨基腈或代表肽的N-末端。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述式(4)的化合物与所述式(5)的化合物是相同的。
16.根据权利要求1-12中任何一项所述的方法，其特征在于，其中X代表OR5而其中R5的定义如前的式(1)的α-氨羰基化合物与其中R3和R4的定义如前的式(5)的胺
Figure A2004800056690005C1
进一步反应而生成相应的式(1)的α-氨羰基化合物，其中X代表NR3R4。
17.根据权利要求1-16所述的方法，其特征在于，式(1)的α-氨羰基化合物以本身已知的方式进一步转化生成相应的式(6)的化合物或其盐，
其中A代表OH或X并且其中X和E的定义如前。
18.根据权利要求1-17中任何一项所述的方法，其特征在于，式(1)或式(6)的化合物被进行结晶诱导拆分、经由非对映体盐形成或夹带的拆分或物理方法分离。
19.根据权利要求1-17中任何一项所述的方法，其特征在于，式(6)的化合物或该式(6)的化合物的酰化形式被进行酶促拆分。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述式(6)的化合物通过所述式(6)的化合物的立体选择性N-酰化来进行所述酶促拆分，或其特征在于，所述式(6)的化合物先被酰化，然后所生成的式(6)的化合物的酰化形式再进行酶促拆分。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，其中R3代表H并且其中R4代表H或1-4个C原子的可选取代烷基的式(6)的化合物通过使用立体选择性氨基肽酶或立体选择性酰胺酶，来进行酶促拆分。
22.根据权利要求19-21中任何一项所述的方法，其特征在于，所述拆分过程与分离过程或就地的外消旋过程相结合。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，与外消旋过程结合的所述拆分是不对称变换或动力学拆分。
24.根据权利要求1-23中任何一项所述的方法，其中所述式(6)的化合物是γ-氰基-α-氨基丁酸，并且其中γ-氰基-α-氨基丁酸随后转化形成鸟氨酸、瓜氨酸、精氨酸或脯氨酸。
CNA2004800056694A 2003-03-06 2004-03-04 α－氨羰基化合物的制备方法 Pending CN1756735A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03100552 2003-03-06
EP03100552.3 2003-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1756735A true CN1756735A (zh) 2006-04-05

Family

ID=32946916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800056694A Pending CN1756735A (zh) 2003-03-06 2004-03-04 α－氨羰基化合物的制备方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20060135790A1 (zh)
EP (1) EP1599441A1 (zh)
JP (1) JP2006521373A (zh)
KR (1) KR20050106081A (zh)
CN (1) CN1756735A (zh)
CA (1) CA2517942A1 (zh)
WO (1) WO2004078702A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107473982A (zh) * 2016-06-08 2017-12-15 四川大学 端位取代高烯丙基胺衍生物及其制备方法和用途
CN108779292A (zh) * 2016-11-01 2018-11-09 株式会社Lg化学 改性共轭二烯类聚合物及其制备方法
CN108884269A (zh) * 2016-11-01 2018-11-23 株式会社Lg化学 改性共轭二烯类聚合物及其制备方法

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
AU2007347115A1 (en) 2006-04-04 2008-10-23 The Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8637542B2 (en) * 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2015115631A (ru) 2012-09-26 2016-11-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Модулирование ire1
JP5991899B2 (ja) * 2012-11-02 2016-09-14 国立大学法人 名古屋工業大学 トリフルオロメチル基含有化合物の製造方法
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2015231413B2 (en) 2014-03-19 2020-04-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
MX2018003058A (es) 2015-09-14 2018-08-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Formas solidas de derivados de isoquinolinona, proceso de fabricacion, composiciones que las contienen y metodos de uso de las mismas.
WO2017077550A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Council Of Scientific & Industrial Research A metal free process for the preparation of alpha-substituted carbonyl compounds from alkenes
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP7054681B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-14 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組合せ療法
KR102188725B1 (ko) * 2017-09-26 2020-12-09 주식회사 엘지화학 신규 화합물 및 이의 유래 작용기를 포함하는 변성 공액디엔계 중합체

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554753A (en) * 1993-08-25 1996-09-10 Indiana University Foundation Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107473982A (zh) * 2016-06-08 2017-12-15 四川大学 端位取代高烯丙基胺衍生物及其制备方法和用途
CN107473982B (zh) * 2016-06-08 2020-01-14 四川大学 端位取代高烯丙基胺衍生物及其制备方法和用途
CN108779292A (zh) * 2016-11-01 2018-11-09 株式会社Lg化学 改性共轭二烯类聚合物及其制备方法
CN108884269A (zh) * 2016-11-01 2018-11-23 株式会社Lg化学 改性共轭二烯类聚合物及其制备方法
CN108884269B (zh) * 2016-11-01 2020-05-19 株式会社Lg化学 改性共轭二烯类聚合物及其制备方法
CN108779292B (zh) * 2016-11-01 2020-06-16 株式会社Lg化学 改性共轭二烯类聚合物及其制备方法
US10808057B2 (en) 2016-11-01 2020-10-20 Lg Chem, Ltd. Modified conjugated diene-based polymer and method of preparing the same
US11230618B2 (en) 2016-11-01 2022-01-25 Lg Chem, Ltd. Modified conjugated diene-based polymer and method of preparing the same
US11359037B2 (en) 2016-11-01 2022-06-14 Lg Chem, Ltd. Modified conjugated diene-based polymer and method of preparing the same
US11787883B2 (en) 2016-11-01 2023-10-17 Lg Chem, Ltd. Modified conjugated diene-based polymer and method of preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2517942A1 (en) 2004-09-16
US20060135790A1 (en) 2006-06-22
EP1599441A1 (en) 2005-11-30
JP2006521373A (ja) 2006-09-21
KR20050106081A (ko) 2005-11-08
WO2004078702A1 (en) 2004-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1756735A (zh) α－氨羰基化合物的制备方法
CN1091088C (zh) α－卤代酮、α－卤代醇和环氧化物的制备方法
CN1771257A (zh) 通过钌络合物催化的易位反应制备大环化合物的方法
CN1106396A (zh) 用于制备具有抗糖尿病和抗肥胖症性能的芳香氨基醇衍生物的中间化合物
CN110099893B (zh) 一种屈西多巴及其中间体的制备方法
US8440862B2 (en) Process for preparing β-amino-α-hydroxycarboxamides
CN113200933B (zh) 不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法
CN87105804A (zh) 卤化-3-卤代-2-羟基丙基三甲基铵的制备方法
CN1283178A (zh) β－卤代－α－氨基－羧酸和苯基半胱氨酸衍生物及其中间体的制备方法
CN1083425C (zh) 由环氧化物制备顺式－1－氨基－2－链烷醇的区域专一性方法
EP1749816A1 (en) Production method of optically active diphenylalanine compounds
US6639094B2 (en) Process for producing α-aminoketone derivatives
CN1147244A (zh) 由二醇或卤代醇制备顺式-1-氨基-2-链烷醇的区域专一性方法
US6538160B2 (en) Process for producing α-aminohalomethyl ketone derivatives
CN108017580B (zh) 一种可见光催化氨基酸脱羧合成1,2,3,4-四氢喹啉类化合物的方法
CA2574625A1 (en) Process for the preparation of (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionamide and (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionic acid alkyl ester
JP4441502B2 (ja) 光学活性なα−アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法
CN1547567A (zh) 制备用于合成紫杉烷的化合物的手性分离方法
KR100197459B1 (ko) (4,5)-트란스-옥사졸리딘의 제조방법
JP2012184229A (ja) ランジオロールのエナンチオ選択的合成のためのプロセス
JP2007063267A (ja) 光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法
CN1172804A (zh) 制备1－取代－乙内酰脲的方法
CN1388804A (zh) 在氮原子上具有取代基的氨基酸－n－羧基酸酐
CN1553959A (zh) 制备取代的2-氨基-3-(2-氨基-苯硫基)-丙酸的酶催化方法
Leman et al. Copper-catalyzed aziridination of allylglycine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20060405

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned