CN1091088C - α－卤代酮、α－卤代醇和环氧化物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

以工业规模有效生产α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的方法。这些方法包括一种使通式(1)羧酸衍生物和由通式(2)α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐之间的反应产物脱羧生产通式(3)α-卤代酮的方法，一种还原α-卤代酮(3)生产α-卤代醇的方法，和一种用碱处理α-卤代醇(11)使其闭环生产环氧化物的方法。上述方法特别适用于由α-氨基酸衍生物生产相应的光学活性α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物。

Description

α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的制备方法
                         技术领域
本发明涉及用α-卤代酸从羧酸衍生物或酯制备α-卤代酮的方法、经还原以上制得的α-卤代酮制备α-卤代醇的方法以及经还原上述制得的α-卤代醇制备环氧化物的方法。
更具体地说，本发明涉及由氨基酸衍生物或氨基酸酯制备氨基卤代酮、氨基卤代醇和氨基环氧化物的技术以及由相应光学活性的氨基被保护的苯基丙氨酸酯制备光学活性的α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的技术。由光学活性的苯基丙氨酸酯制得的α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物是重要的制药中间体化合物。
                         背景技术
已知如下制备氨基卤代酮的方法：
(1)一种制备氯代酮或氨基氯代酮的方法，它包括将氨基被保护的氨基酸转化为混合的酸酐，使酸酐与重氮甲烷反应产生氨基重氮酮，然后用盐酸处理该酮(Siegfried Fittkau等，Journal fur Praktische Chemie，529，1986)。
(2)一种生产氨基氯代酮的方法，它包括将氨基被保护的氨基酸转化为混合的酸酐，使酸酐与重氮甲烷反应产生氨基重氮酮，以及用金属氯化物处理该酮(Japanese Kokai Publication Hei-5-117169)。
(3)一种生产氯代酮或氨基氯代酮的方法，它包括使氨基被保护的氨基酸酯与卤代甲基锂反应(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，969，1994)。
作为氨基卤代醇和氨基环氧化物的生产技术，如下的方法是已知的：
(4)一种用还原剂(如硼氢化钠)将一般由上述方法(1)和(2)制得的α-氯代酮还原成α-卤代醇的方法和一种用碱进一步处理所述的α-卤代醇产生相应的环氧化物的方法(Tetrahedron，50，6333，1994；J.Medic.Chem.，37，1758，1994；J.Medic.Chem.，34，1221，1991)。
(5)一种使锍内盐作用于氨基被保护的氨基醛产生环氧化物的方法(Tetrahedron Lett.，30，5425，1989；J.Org.Chem.，50，4615，1985)。
(6)一种使过酸作用于氨基被保护的烯丙基胺衍生物合成环氧化物的方法(Tetrahedron Lett.，35，4939，1994)。
(7)一种将卤代甲基锂作用于氨基被保护的α-氨基醛产生氨基环氧化物的方法(WO93/23388)。
作为工业方法，使用爆炸性重氮甲烷的方法(1)和(2)是不能令人满意的。方法(3)难于在工业规模上实施，部分原因是反应温度必须低于-70℃，另一部分原因是这种方法只适用于二苄基用作氨基保护基团的特殊情况。
另外，将氯代酮还原成氯代醇的方法(4)在工业应用时也并非没有问题的，因为还没有建立氯代酮的工业生产方法。就环氧化物的生产而言，方法(5)、(6)和(7)的缺点在于：优先生成苏型环氧化物，而且如果不用特殊的氨基保护基团，不能得到赤型环氧化物。
                         发明的概述
在上述情况下，本发明提供一些工业规模上有效生产α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的方法。
考虑到开发将羧酸衍生物转化成α-氯代酮的有效工业方法应能最终形成生产相应氯代醇和环氧化物的有效工业规模方法，本发明人做了大量的工作，并发现使由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐与羧酸衍生物(特别是羧酸酯)反应，可以经原位脱羧安全地一步得到目标α-卤代酮。他们还发现，这种方法可被成功地用于将光学活性的α-氨基酸衍生物(特别是光学活性的α-氨基酸酯)转化成相应的光学活性α-卤代酮。
本发明人还开发了通过将所述的α-卤代酮还原成α-卤代醇，再还原成环氧化物而由α-氨基衍生物(特别是α-氨基酸酯衍生物)生产光学活性卤代醇和环氧化物的2步法或3步法。基于上述发现开发了本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种通式(3)的α-卤代酮的生产方法
Figure C9619007500121
(式中R1代表烷基、芳烷基或芳基；R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基；X代表卤素)，这种方法包括使通式(1)的羧酸衍生物
              R1COA    (1)(式中R1的定义同上，A代表离去基团)或通式(4)的羧酸酯
              R1CO2R3  (4)(式中R1和R3各自代表烷基、芳烷基或芳基)与由通式(2)的α-卤代乙酸制得的金属烯醇盐
Figure C9619007500131
(式中R2和X的定义同上，即R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基；X代表卤素)或其可接受的盐反应，然后使反应产物原位脱羧；
一种还原α-卤代酮生产通式(11)的α-卤代醇的方法(式中R1、R2和X的定义同上)；
一种用碱处理上述α-卤代醇生产通式(13)的环氧化物的方法
Figure C9619007500133
(式中R1和R2的定义同上)；
以及用通式(8)(式中R5代表氢、烷基、芳烷基或芳基；A代表离去基团；P1和P2各自代表氢或氨基保护基团，或共同代表邻苯二甲酰基)、或通式(10)
Figure C9619007500135
(式中R3代表烷基、芳烷基或芳基；R5代表氢、烷基、芳烷基或芳基；P1和P2各自代表氢或氨基保护基团，或共同代表邻苯二甲酰基)的氨基酸酯生产氯代酮(9)、氯代醇(12)和环氧化物(14)的方法，特别是一种用光学活性的L-苯基丙氨酸酯或D-苯基丙氨酸酯生产相应的光学活性氯代酮、氯代醇和环氧化物的方法。
Figure C9619007500136
                         附图简介
图1是实施例10制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(II)的NMR谱图。
图2是实施例10制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(II)的IR光谱图。
图3是实施例13制得的L-(N-苄氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(III)的NMR谱图。
图4是实施例13制得的L-(N-苄氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(III)的IR光谱图。
图5是实施例14制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(IV)的NMR谱图。
图6是实施例14制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(IV)的IR光谱图。
图7是实施例22制得的L-(N-乙氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(V)的NMR谱图。
图8是实施例22制得的L-(N-乙氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(V)的IR光谱图。
图9是实施例24制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基氯代醇(VI)的NMR谱图。
图10是实施例24制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基氯代醇(VI)的IR光谱图。
图11是实施例25制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基环氧化物(VII)的NMR谱图。
图12是实施例25制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基环氧化物(VII)的IR光谱图。
图13是实施例26制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基氯代醇(VIII)的NMR谱图。
图14是实施例26制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基氯代醇(VIII)的IR光谱图。
图15是实施例27制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基环氧化物(IX)的NMR谱图。
图16是实施例27制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基环氧化物(IX)的IR光谱图。
图17是实施例28制得的L-(N-苄氧羰基)-苯基硫代丙氨酰基氯甲烷(X)的NMR谱图。
图18是实施例28制得的L-(N-苄氧羰基)-苯基硫代丙氨酰基氯甲烷(X)的IR光谱图。
                    发明的详细描述
针对本发明范围内典型的作用物和反应物的组合，本发明的反应示意图表述如下：
Figure C9619007500151
例如，最好用本发明生产技术由L-苯基丙氨酸制得的α-卤代醇和环氧化物可以衍生为Kevin E.B.Parkes等报道的HIV蛋白酶抑制剂(J.Org.Chem.，59，3656，1994)。
现在对本发明作详细描述。
本文引用的A是一个已知能离去，也能形成COA形式的活性羧酸衍生物的基团，因此它包括，但不限于烷氧基如甲氧基、乙氧基等；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基等；能形成羧酸金属盐的基团如OLi、ONa等；以及卤原子如Cl、Br等。
本文所用的R1代表任选地被取代的含1-30个碳原子的直链或支链烷基、含6-35个碳原子的芳基或含7-36个碳原子的芳烷基，因此，它包括，但不限于CH3-、CH3(CH2)n-(n代表1-29之间的一个整数)、(CH3)2-CH-、(CH3)3C(CH2)-、(CH3)2CH(CH2)2-、Ph-(Ph代表苯基)、和Ph(CH2)m-(m代表0-9之间的一个整数)。
本文所用的R2代表氢、含1-5个碳原子的烷基、含6-10个碳原子的芳基或含7-11个碳原子的芳烷基。优选的是氢。
本文所用的R3代表任选地被取代的含1-10个碳原子的直链或支链烷基、含6-15个碳原子的芳基或含7-21个碳原子的芳烷基，因此，它包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯基、苄基、α-甲基苄基和苯丙基。特别优选的是甲基和乙基。
上述烯醇金属盐的优选例子是通过使通式(5)的氨基镁
Figure C9619007500161
(式中B和D各自代表烷基、芳烷基、芳基或甲硅烷基、或共同代表环烷基；Y代表
Figure C9619007500162
或卤素)与通式(2)的α-卤代乙酸或其可接受的盐反应制得的烯醇镁；以及通过使通式(6)的格氏试剂
              R4MgZ    (6)(式中R4代表烷基、芳烷基或芳基；Z代表卤素或R4)与通式(2)的α-卤代乙酸或其可接受的盐反应制得的烯醇镁。
在本发明说明书中，术语“烯醇金属盐”、“烯醇盐”和“烯醇阴离子”是指α-卤代乙酸(如一氯乙酸或其盐)与碱(如二异丙氨基氯化镁)之间反应产生的阴离子活性物质。术语“Mg烯醇盐”是指α-卤代乙酸或其盐与Mg碱(如二异丙氨基氯化镁或叔丁基氨基镁)之间反应产生的阴离子活性物质。
上述的B和D各自代表含1-10个碳原子的直链或支链烷基、含6-15个碳原子的芳基、含7-21个碳原子的芳烷基、或含3-10个碳原子的硅基。因此，它包括(但不限于)异丙基、甲基、乙基、苯基、苄基、三甲基甲硅烷基、和共同代表环己基。特别优选的是B和D都代表异丙基，B和D都代表三甲基甲硅烷基，以及B和D合在一起代表环己基。
上述的R4代表含1-10个碳原子的直链或支链烷基、含6-15个碳原子的芳基、含7-21个碳原子的芳烷基。它包括(但不限于)叔丁基、叔戊基、异丙基、仲丁基、甲基、乙基、苄基和苯基。特别优选的是季烷基或叔烷基(如叔丁基、叔戊基、异丙基、仲丁基。
上述的R5代表氢或被卤原子任意取代的含1-20个碳原子的直链或支链烷基、含6-25个碳原子的芳基或含7-26个碳原子的芳烷基，且一般是常规氨基酸的侧链或常规氨基酸改性后所得的氨基酸衍生物的侧链。
具体地可以提到：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、巯甲基、甲硫甲基、苯硫甲基、苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基、苄基、对甲氧基苄基等。
上述的P1和P2各自代表氢或氨基保护基团。氨基保护基团没有特别限定，但可以是通常用于保护氨基的任何保护基团。因此，它包括有机合成、第二版(Theodora W.Green编著，John Wiley & Sons于1990年出版)、第309-384页中所述的inter alia保护基团。因此，可以提到甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、二苄基、邻苯二甲酰亚氨基、甲苯磺酰基和苯甲酰基等。特别优选的是甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基和二苄基。当P1和P2共同代表邻苯二甲酰基时，它可被看作一种形式的所述氨基保护基团。
X代表卤素，具体包括Cl、Br、I和F。特别优选的是Cl。Y、Z和W各自可代表卤素，在这种情况下它可以是Cl、Br、I或F。
上述α-卤代乙酸的可接受的盐包括钠盐、镁盐、锂盐、钾盐、锌盐、钙盐、铜盐、三甲基甲硅烷基盐、铵盐等。这些盐可以在使用它们的反应体系中制备或预先制备。
通式(2)的α-卤代乙酸或其可接受的盐的具体例子可以是一氯乙酸、一溴乙酸、一氟乙酸、一氯乙酸钠、一氯乙酸氯化镁、一氯乙酸溴化镁、二(一氯乙酸)镁、一氯乙酸锂、一氯乙酸钾、一氯乙酸三甲基硅、一氯丙酸等。
另外，也可提到一氯乙酸与氨、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、二氮二环三亚乙基二胺(diazabicyclotriethylenediamine)形成的许多铵盐。虽然可以提到铵盐，但对其没有限制。优选的是仲胺或叔胺的铵盐。
α-卤代乙酸的可接受盐是通式(7)的α-卤代乙酸的镁盐
Figure C9619007500171
式(7)中R2与上述定义相同，W代表卤素或
Figure C9619007500172
现在描述实施本发明方法的条件。
对于通式(2)α-卤代乙酸盐的生产方法，根据成盐金属的种类可以提到各种方法。例如在适当的溶剂中用金属盐(如氯化镁、氯化钙、氯化锌、或氯化铝)处理一氯乙酸钠可以得到相应的各种金属盐。另外，在适当的溶剂中分别用上述的胺处理α-卤代乙酸(如一氯乙酸)可以得到各种铵盐。
将一氯乙酸镁的生产作为例子，可以提到如下方法。
①一种方法是在溶剂如四氢呋喃或叔丁基甲基醚(MTBE)等中最好用1-2摩尔当量(按一氯乙酸钠计)无机镁盐如氯化镁或硫酸镁等处理一氯乙酸钠，所得的反应混合物可以直接使用，或过滤掉副产物钠盐如氯化钠后使用。
②另一种方法是在溶剂如THF、MTBE等中最好用1-2摩尔当量(按相同的酸计)的镁处理一氯乙酸，所得的一氯乙酸镁可直接使用；或者是用1-2摩尔当量(按相同的酸计)无机镁盐如氯化镁、硫酸镁等处理一氯乙酸，并使用所得的产物如一氯乙酸氯化镁。
生产上述烯醇盐的方法是用2或多个摩尔当量的碱处理卤代乙酸，或用碱处理预先制备的α-卤代乙酸的可接受盐。
可用于这个目的的碱包括氨基镁如二异丙氨基氯化镁、二异丙氨基溴化镁、双(二异丙氨基)镁、二环己氨基氯化镁、叔丁氨基氯化镁、六甲基二硅氮化氯化镁等；烷基镁化合物如叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、叔戊基氯化镁、二叔丁基镁、异丙基氨基氯化镁等；有机锂化合物如二异丙氨基锂、六甲基二硅氮化锂、环己氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂等；叔丁氧基钾、氢化钠、乙氧基镁、乙氧基钠等。特别优选的是氨基镁如二异丙氨基氯化镁等以及季烷基镁化合物如叔丁基氯化镁等。这些物质可以单独使用或组合使用。
如果现场制备α-卤代乙酸的上述可接受的盐，上述碱的用量是2-6摩尔当量，最好是2-3摩尔当量(按α-卤代乙酸计)。当预先制备α-卤代乙酸的上述可接受盐时，碱的用量为1-3摩尔当量，最好是1-1.5摩尔当量(按α-卤代乙酸计)。
当格氏试剂(如叔丁基氯化镁)用作这种碱时，单独加入胺预计可以提高产率。用于这个目的的胺通常是仲胺或叔胺，最好是叔胺。因此，这种胺包括(但不限于)二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉和二氮二环三亚乙基二胺。对胺的用量没有特别限制，但胺的用量较好为0.01-10摩尔当量，更好为0.1-6摩尔当量，以通式(1)或(8)羧酸衍生物为基准，最好以通式(4)或(10)的酯为基准。这些胺可事先加入反应体系中或在反应过程中加入。
可用的反应溶剂包括四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑酮和甲苯等。这些溶剂可以单独使用或组合使用。
卤代乙酸的烯醇盐的制备方法是，在所述溶剂中和在-70-40℃，较好在-50-20℃，更好在-30-0℃的温度下用上述摩尔当量的所述碱处理α-卤代乙酸或其盐，然后将该混合物搅拌10分钟到20小时，最好30分钟-5小时。
让用这种方法制得的α-卤代乙酸盐的α-卤代乙酸烯醇阴离子与通式(1)或(8)的羧酸衍生物，特别是通式(4)或(10)的酯反应，经原位脱羧后得到所需的α-卤代酮。术语“原位”是指从开始混合反应物到后处理结束过程的任何阶段。α-卤代乙酸或其盐与羧酸衍生物或酯之比为1比4当量，最好为1比3当量。
关于反应步骤，上述反应一般可按如下步骤进行，即将所述羧酸衍生物或酯盐或溶于一种反应溶剂中的溶液加入到烯醇阴离子溶液中。这种烯醇阴离子溶液是在-70-40℃，较好在-50-20℃，更好在-30-20℃的温度下按上述方法制备，然后将该混合物搅拌10分钟到20小时，最好30分钟-10小时而得到的。
也可以将α-卤代乙酸盐的烯醇阴离子加入到羧酸衍生物或酯中，然后在相同条件下搅拌该混合物，或者可以在羧酸衍生物或酯的存在下使卤代乙酸或其盐与所述碱反应，并使所得的α-卤代乙酸盐的烯醇阴离子参与反应。
在通式(8)的N-被保护的氨基酸衍生物或通式(10)的N-被保护的氨基酸酯的物质中，对于任何含有与氮原子键合的氢的化合物，氮原子可以先用如甲硅烷基化试剂进行保护，或不经预保护直接进行反应。用甲硅烷基化试剂进行保护的方法是在碱的存在下使底物化合物与甲硅烷基化试剂如氯化三甲基硅反应。当进行保护时，上述的反应溶剂可以用作溶剂。
反应后的后处理一般包括如下步骤。上述反应时间后，加入稀盐酸或氯化铵水溶液等使反应停止，反应混合物用溶剂如乙酸乙酯、乙醚、甲苯等萃取，萃取物用NaHCO3饱和溶液、NaCl饱和溶液等洗涤，然后用干燥剂如无水硫酸钠或无水硫酸镁脱水。滤去干燥剂后，滤液用本行业中熟练技术人员已知的常规方法(如重结晶或柱色谱)浓缩和纯化，得到通式(3)或通式(9)的α-卤代酮。
然后将这种通式(3)或通式(9)的α-卤代酮还原成通式(11)或通式(12)的α-卤代醇。现在描述这一步反应。
这种还原反应一般可在Journal of Medicinal Chemistry，37，1758，1994中所述的条件下进行。最好将硼氢化钠用作还原剂。以α-卤代酮为基准，它的用量为1-10摩尔当量，最好2-5摩尔当量。
可用的反应溶剂包括低级醇如甲醇、乙醇等低级醇；水；甲苯；乙酸乙酯和四氢呋喃等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。
反应在搅拌和在-10-40℃、最好在-10-10℃的温度下进行10-20分钟，最好进行30-60分钟。
反应后的后处理一般可包括如下步骤。上述反应时间后，加入稀盐酸或氯化铵水溶液等使反应停止，反应混合物用溶剂如乙酸乙酯、乙醚、甲苯等萃取，萃取物用NaHCO3饱和溶液、NaCl饱和溶液等洗涤，然后用干燥剂如无水硫酸钠或无水硫酸镁脱水。滤去干燥剂后，滤液用本行业中熟练技术人员已知的常规方法(如重结晶或柱色谱)浓缩和纯化，得到通式(11)或通式(12)的α-卤代醇。
然后用碱处理通式(11)或通式(12)的α-卤代醇得到通式(13)或通式(14)的环氧化物。这一步所用的优选的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠等。这种碱相对于α-卤代醇的用量是1-10摩尔当量，最好是1-4摩尔当量。可用的反应溶剂包括甲醇、乙醇等低级醇；水；甲苯；丙酮和四氢呋喃等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。进行该反应的方法是用上述的碱在-10-80℃、最好在0-40℃的温度下将α-卤代醇处理10-180分钟，最好30-60分钟。
上述反应时间后，加入稀盐酸或氯化铵水溶液等使反应停止，反应混合物用溶剂如乙酸乙酯、乙醚、甲苯等萃取，萃取物用NaHCO3饱和溶液、NaCl饱和溶液等洗涤，然后用干燥剂如无水硫酸钠或无水硫酸镁等干燥。滤去干燥剂后，滤液浓缩后得到环氧化物。
                         实施例
如下的实施例将更详细地描述本发明，但何论如何不应认为这些实施例限定了本发明的范围。
实施例1苯甲酰甲基氯(I)的生产
在氮气氛下，将二异丙胺(2.42g，24.0mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)中，然后将该溶液冷却到0℃。向该溶液中加入正丁基锂(1.6M/己烷，13.8ml，22.0mmol)，并将混合物搅拌10分钟。将该溶液冷却至-30℃后，加入一氯乙酸(0.946g，10.0mmol)，并将混合物搅拌30分钟。向该溶液中加入苯甲酸乙酯(0.514g，3.33mmol)，并在-30℃将该混合物搅拌30分钟。然后将混合物的温度升高到25℃达30分钟。将该反应混合物倒入1N-HCl(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。萃取物依次用饱和NaHCO3水溶液(50ml×1)和水(50ml×1)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到淡黄色油(0.654g)。该产品与真实样品的HPLC对比分析表明，该产品主要是苯甲酰甲基氯(反应产率为57.7％)。同时也产生二异丙基苯甲酰胺副产物(反应产率为3.4％)，0.5％的苯甲酸乙酯未反应。
实施例2-7苯甲酰甲基氯(I)的生产
实施例2-7用如下的反应温度和时间和按基本上与实施例1相同的步骤进行。
                            表1
实施例    一氯乙酸(摩尔当量) 反应温度(℃) 反应时间(分) 反应温度(℃) 反应时间(分)              产率
           A             B     a     b     c
    2     3.0     -30     30 -30-室温     30     64.0    11.8     0
    3     3.0     -78     30 -78-室温     60     51.3    0     0.7
    4     2.0     -30     30 -30     30     49.7    16.2     2.6
    5     1.0     -20     60 -20-室温     60     11.8    71.9     0.3
    6     1.0    0-室温     180 室温     60     28.7    49.4     2.3
    7     1.0     0     30 0-室温     60     4.7    0.7     60.3
实施例8苯甲酰甲基氯(I)的生产
在氮气氛下，将二异丙胺(0.668g)加入到6.67ml 0.9M正丁基氯化镁/四氢呋喃(6mmol)中。室温下将该混合物搅拌4小时，然后将其冷却至0℃。再在5分钟内滴加含284mg(3.0mmol)一氯乙酸和136mg(1mmol)苯甲酸甲酯的四氢呋喃(5ml)溶液。该混合物在0℃搅拌30分钟。然后让温度升高至室温，再搅拌30分钟。将该反应混合物倒入1N-HCl(30ml)，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。萃取物依次用饱和NaHCO3水溶液(30ml×1)和水(30ml×1)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到淡黄色油。该油与真实样品的HPLC对比分析表明，该油主要是所需的苯甲酰甲基氯(反应产率为73.7％)。同时也产生二异丙基苯甲酰胺副产物(反应产率为0.4％)。
实施例9苯甲酰甲基氯(I)的生产
在氮气氛下向5ml四氢呋喃中加入六甲基二硅氮烷(6.6mmol)。将溶液冷却至0℃后，加入6.67ml 0.9M正丁基氯化镁/四氢呋喃(6mmol)。将该混合物在0℃搅拌10分钟。将其冷却至-30℃后，在5分钟内滴加含284mg(3.0mmol)一氯乙酸和136mg(1mmol)苯甲酸甲酯的四氢呋喃(5ml)溶液。该混合物在-30℃搅拌30分钟。然后让温度升高至室温，再搅拌1小时。将该反应混合物倒入1N-HCl(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。萃取物依次用饱和NaHCO3水溶液(50ml×1)和水(30ml×1)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到淡黄色油。该油与真实样品的HPLC对比分析表明，该油主要是所需的苯甲酰甲基氯(反应产率为84.3％)。同时也产生苯甲酸甲酯副产物(反应产率为17.5％)。
实施例10L-(N-甲氧羰基-苯基丙氨酰基氯甲烷(II)的生产
Figure C9619007500211
在氮气氛下将二异丙胺(2.42g，24.0mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)中，并将该溶液冷却至0℃。然后加入正丁基锂(1.6M/己烷，13.8ml，22.0mmol)，将混合物搅拌10分钟。将混合物冷却至-30℃后，加入一氯乙酸(0.946g，10.0mmol)，再将该混合物搅拌30分钟。于氮气氛下在另一个反应瓶中将L-N-甲氧羰基-苯基丙氨酸甲酯(纯度为83.0％，0.950g，3.33mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中。在-78℃加入正丁基锂(1.6M/己烷，2.1ml，3.33mmol)后，再将该混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入氯化三甲基硅(0.363g，3.33mmol)后，让混合物的温度在30分钟内升高至室温。将该溶液逐渐加入上述已事先冷却至-30℃的二异丙氨基锂溶液中。反应在-30℃进行30分钟。让反应混合物的温度升高至室温后，反应再进行30分钟。将该反应混合物倒入1N-HCl(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。萃取物依次用饱和NaHCO3水溶液(50ml×1)和水(30ml×1)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到淡黄色晶体(0.888g)。该晶粒用乙酸乙酯/己烷(2ml/10ml)重结晶，得到L-(N-甲氧羰基-苯基丙氨酰基)氯甲烷的白色晶体(0.261g，重结晶后的产率为30.7％)。从上述萃取物的HPLC分析结果计算得到的目标化合物的反应产率为41.6％。已发现，残余的起始化合物N-甲氧羰基-苯基丙氨酸甲酯为12.3％。图1和图2是L-(N-甲氧羰基-苯基丙氨酰基氯甲烷的NMR和IR光谱。
实施例11L-(N-甲氧羰基-苯基丙氨酰基)氯甲烷(II)的生产
在氮气氛下将二异丙胺(4.90g，48.4mmol)溶解于四氢呋喃(50ml)中，并将该溶液冷却至0℃。然后加入正丁基锂(1.66M/己烷，26.5ml，44.0mmol)，将混合物搅拌10分钟。使混合物冷却至-30℃后，加入含一氯乙酸(1.89g，20.0mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，再将该混合物搅拌30分钟。向该溶液中逐渐加入含L-N-甲氧羰基-苯基丙氨酸甲酯(纯度为88.0％，1.348g，5mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。反应在-30℃进行30分钟。然后在让混合物的温度升高至室温的过程中，反应再进行30分钟。将该反应混合物倒入1N-HCl(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。萃取物依次用饱和NaHCO3水溶液(50ml×1)和水(50ml×1)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到淡黄色晶体(1.683g)。该晶粒用乙酸乙酯/己烷(2ml/10ml)重结晶，得到L-(N-甲氧羰基-苯基丙氨酰基〔氯甲烷的白色晶体(0.546g，重结晶后的产率为42.7％)
实施例12L-(N-甲氧羰基-苯基丙氨酰基氯甲烷(II)的生产
在氮气氛下，将二异丙胺(0.668g)加入到6.67ml 0.9M正丁基氯化镁/四氢呋喃(6mmol)中。该混合物在0℃搅拌10分钟。然后，再在5分钟内滴加284mg(3.0mmol)一氯乙酸和201mg(0.75mmol)L-N-甲氧羰基-苯基丙氨酸甲酯(纯度为88.0％)的四氢呋喃(5ml)溶液。然后让温度升高至室温，再搅拌1小时。将该反应混合物倒入1N-HCl(30ml)中，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。萃取物依次用饱和NaHCO3水溶液(50ml×1)和饱和NaCl水溶液(50ml×1)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到淡黄色晶体(0.253g)。该晶粒用乙酸乙酯/己烷(0.5ml/5ml)重结晶，得到L-(N-甲氧羰基苯基丙氨酰基)氯甲烷的白色晶体(0.261g，重结晶后的产率为21.9％)。
实施例13L-(N-苄氧羰基-苯基丙氨酰基氯甲烷(III)的生产
Figure C9619007500231
除用L-N-苄氧羰基-苯基丙氨酸甲酯(纯度为89.8％，1.16g，3.33mmol)代替L-N-甲氧羰基-苯基丙氨酸甲酯以外，其它重复实施例10的反应步骤，得到淡黄色的晶体(0.99g)。该晶粒用乙酸乙酯-己烷(2ml-10ml)重结晶，得到L-(N-苄氧羰基-苯基丙氨酰基)氯甲烷的白色晶体(0.340g，重结晶后的产率为32.3％)。图3和图4分别是L-(N-苄氧羰基-苯基丙氨酰基)氯甲烷的NMR和IR光谱。
实施例14L-(N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酰基)氯甲烷(IV)的生产
Figure C9619007500232
在氮气氛下将二异丙胺(3.68g，37mmol)溶解于四氢呋喃(40ml)中，并将该溶液冷却至0℃。然后加入正丁基锂(1.6M/己烷，30ml，48.0mmol)，将混合物搅拌10分钟。将混合物冷却至-30℃后，加入一氯乙酸(2.25g，23.8mmol)，再将该混合物搅拌30分钟。于氮气氛下在另一个反应瓶中将L-N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酸甲酯(纯度为87.0％，1.61g，5mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中。在-78℃加入正丁基锂(1.6M/己烷，3.17ml，5mmol)后，再将该混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入氯化三甲基甲硅烷(0.545g，5mmol)后，让混合物的温度升高至室温达30分钟。将该溶液逐渐加入到上述已事先冷却至-30℃的二异丙氨基锂溶液中。反应在-30℃进行30分钟。让反应混合物的温度升高至室温后，反应再进行30分钟。将该反应混合物倒入氯化铵饱和水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。萃取物依次用饱和NaHCO3水溶液(50ml×1)和水(50ml×1)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到淡黄色晶体(2.062g)。该晶粒用乙酸乙酯/己烷(2ml/10ml)重结晶，得到L-(N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酰基氯甲烷的白色晶体(0.37g，重结晶后的产率为25％)。图5和图6分别是L-(N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酰基)氯甲烷的NMR和IR光谱。
[α]D 25＝-54.92(c＝1.0，乙醇)
熔点：103.5-105.2℃
实施例15L-(N-甲氧羰基-苯基丙氨酰基)氯甲烷(II)的生产
在氮气氛下，将L-N-甲氧羰基-苯基丙氨酸甲酯(纯度为94.0％，25.33g，100mmol)、一氯乙酸钠(17.48g，150mmol)和氯化镁(14.29g，150mmol)的四氢呋喃(78.3ml)溶液在20-25℃间搅拌3小时(溶液A)。另外，也在氮气氛下于30分钟内将二异丙胺(44.52g，440mmol)加入到40℃的正丁基氯化镁(2.5mol/kg溶液，159.7g，400mmol)的四氢呋喃(12.8ml)溶液中。混合物在40℃再搅拌2小时(溶液B)。
在10℃的内部温度下，在约30分钟内把溶液B加入到溶液A中。加完后，内温升至40℃，混合物再搅拌2小时。在该混合物中再加入35％HCl(97.7g)和水(200ml)的溶液，使该混合物搅拌水解30分钟。分离有机相，有机相依次用NaHCO3饱和水溶液(200ml)和NaCl饱和水溶液(20ml)洗涤。然后将有机相减压浓缩，得到淡黄色固体(23.5g)。HPLC定量分析表明产生了22.45g(87.8mmol)L-(N-甲氧羰基-苯基丙氨酰基)氯甲烷(II)。该固体用异丙醇重结晶后得到L-(N-甲氧羰基-苯基丙氨酰基)氯甲烷白色晶体(19.8g，77.6mmol，产率为77.6％)。
实施例16L-(N-甲氢羰基-苯基丙氨酰基)氯甲烷(II)的生产
在氮气氛下，将叔丁基氯化镁(2M/L THF，30.0ml，60mmol)在3小时内加入到内温不超过10℃的L-N-甲氧羰基-苯基丙氨酸甲酯(2.37g，10mmol)、一氯乙酸钠(1.74g，15mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中。加完后，内温升至20℃，混合物再搅拌2小时。然后加入35％ HCl(10.0g)、水(100ml)和甲苯的溶液，使该混合物搅拌水解30分钟。分离有机相，有机相依次用NaHCO3饱和水溶液(50ml)和NaCl饱和水溶液(50ml)洗涤。HPLC定量分析表明产生了2.17g(8.51mmol，产率为85％)L-(N-甲氧羰基-苯基丙氨酰基氯甲烷(II)。
实施例17L-〔N-(甲氧羰基)-苯丙氨酰基〕氯甲烷(II)的制备
在氮气气氛下，在内温为约30℃下将一氯乙酸(9.45g，0.1mol)溶于四氢呋喃(42ml)的溶液滴加入金属镁(1.216g，50mmol)和氯化镁(4.76g，50mmol)溶于四氢呋喃(20ml)的溶液中，进一步地在室温下搅拌混合物24小时。在此溶液中加入L-N-(甲氧羰基)苯丙氨酸甲酯(15.82g，66.6mmol)(溶液A)。分开地，在氮气气氛下，在40℃时30分钟内，将二异丙胺(29.65g，290.4mmol)加入正丁基氯化镁(2.5mol/kg，106.36g，266.4mmol)溶于四氢呋喃(8.5ml)的溶液中，进一步地在40℃时搅拌混合物2小时(溶液B)。在内温为约10℃下，在约30分钟内将该溶液B加入上述溶液A中。此种添加完毕后，内温升至40℃，进一步地搅拌混合物2小时。在该反应混合物中加入35％HCl(66.7g)和水(260ml)的溶液，混合物被搅拌水解30分钟。分离有机相，依次用饱和NaHCO3水溶液(260ml)和饱和NaCl水溶液(260ml)洗涤。然后在减压下浓缩有机相，获得淡黄色固体(16.5g)。由HPLC定量分析表明有14.4g(56.6mmol，产率85％)的L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(II)生成。
实施例18L-〔N-(甲氧羰基)-苯丙氨酰基〕氯甲烷(II)的制备
在氮气气氛下，在约室温下将二异丙胺(668mg，6.60mmol)加入正丁基氯化镁(6.67ml，6mmol)中，将混合物回流30分钟(溶液A)。分开地，在约室温下将一氯乙酸钠(669mg，5.74mmol)和氯化锌(408.8mg，3mmol)溶于四氢呋喃(5ml)的溶液搅拌15小时(溶液B)。在约室温下，将该溶液B加入上述溶液A中，随后在0-5℃的温度下加入L-N-(甲氧羰基)苯丙氨酸甲酯(404mg，1.71mmol)溶于四氢呋喃(5ml)的溶液。此种添加完毕后，在0℃-室温下搅拌混合物1小时，而后回流30分钟。在此反应混合物中加入1N-HCl(30ml)，将混合物搅拌水解30分钟。然后分离有机相。由HPLC对有机相进行定量分析表明有263.1mg(1.03mmol)的L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(II)生成。
实施例19L-〔N-(甲氧羰基)-苯丙氨酰基〕氯甲烷(II)的制备
在氮气气氛下，在内温不超过10℃的约3小时内，将正丁基氯化镁(2M/LTHF，30.0ml，60mmol)加入L-N-(甲氧羰基)苯丙氨酸甲酯(2.37g，10mmol)，一氯乙酸钠(1.74g，15mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.21g，30mmol)溶于四氢呋喃(40ml)的溶液中。此种添加完毕后，内温升至20℃，进一步地搅拌混合物2小时。然后，加入35％HCl(10.0g)和水(100ml)的溶液和甲苯(100ml)，将混合物搅拌水解30分钟。分离有机相，依次用饱和NaHCO3水溶液(50ml)和饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。由HPLC对有机相进行定量分析表明有2.17g(8.51mmol，产率85％)的L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(II)生成。
实施例20L-〔N-(甲氧羰基)-苯丙氨酰基〕氯甲烷(II)的制备
在氮气气氛下，在内温不超过10℃的约3小时内，将正丁基氯化镁(2M/LTHF，20.0ml，40mmol)加入L-N-(甲氧羰基)苯丙氨酸甲酯(2.37g，10mmol)，一氯乙酸钠(1.74g，15mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.21g，30mmol)溶于四氢呋喃(4ml)的溶液中。此种添加完毕后，内温升至20℃，进一步地搅拌混合物2小时。然后，加入35％HCl(10.0g)和水(100ml)的溶液和甲苯(100ml)，将混合物搅拌水解30分钟。分离有机相，依次用饱和NaHCO3水溶液(50ml)和饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。由HPLC对有机相进行定量分析表明有1.87g(7.31mmol，产率73％)的L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(II)生成。
实施例21L-〔N-(甲氧羰基)-苯丙氨酰基〕氯甲烷(II)的制备
在氮气气氛下，在内温为约20℃的搅拌下，约15分钟内，将正丁基氯化镁(2M/L THF，20.0ml，40mmol)滴加入L-N-(甲氧羰基)苯丙氨酸甲酯(474mg，2mmol)溶于四氢呋喃(1ml)的溶液中。在内温为约20℃的搅拌下，约15分钟内，在该溶液中滴加入一氯乙酸(284mg，3mmol)和三乙胺(610mg，12mmol)溶于四氢呋喃(2ml)的溶液。此种滴加完毕后，进一步地搅拌混合物2小时。然后，加入35％HCl(2.5g)和水(20ml)的溶液，将该混合物搅拌水解15分钟，用甲苯(25ml)萃取。依次用饱和NaHCO3水溶液(10ml)和饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤有机相。由HPLC对有机相进行定量分析表明有435mg(1.70mmol，产率85％)的L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(II)生成。
实施例22L-〔N-(乙氧羰基)-苯丙氨酰基〕氯甲烷(V)的制备
Figure C9619007500261
在氮气气氛下，在20-25℃的温度下搅拌L-N-(乙氧羰基)苯丙氨酸甲酯(5.02g，20mmol)，一氯乙酸钠(3.94g，30mmol)和氯化镁(2.86g，30mmol)溶于四氢呋喃(18.3ml)的溶液3小时(溶液A)。分开地，在氮气气氛下，在40℃时30分钟内，将二异丙胺(9.92g，88mmol)加入正丁基氯化镁(2.5mol/kg，31.6g，80mmol)溶于四氢呋喃(10ml)的溶液中，在40℃时进一步地搅拌混合物2小时(溶液B)。在10-15℃的内温下，在约30分钟内将该溶液B加入上述溶液A中。此种添加完毕后，内温升至40℃，进一步地搅拌混合物1.5小时。在此反应混合物中加入含10％硫酸(132g)和乙酸乙酯(80ml)的溶液，将混合物搅拌水解30分钟。分离有机相，依次用饱和NaHCO3水溶液(60ml)和饱和NaCl水溶液(60ml)洗涤。然后在减压下浓缩有机相，获得淡黄色固体(5.41g)。从甲苯/己烷中重结晶该固体，获得L-〔N-(乙氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(V)(2.04g，7.95mmol，产率79.5％)的白色晶体。此L-〔N-(乙氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(V)产物的NMR和IR谱分别表示于图7和8中。
〔α〕D 20＝-47.92(c＝1.06，EtOH)
m.p.：83.0-84.0℃
实施例23L-〔N-(叔丁氧羰基)-苯丙氨酰基〕氯甲烷(IV)的制备
在氮气气氛下，在20-25℃的温度下搅拌L-N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酸甲酯(20.64g，71.6mmol)，一氯乙酸钠(12.5g，107.4mmol)和氯化镁(10.23g，107.4mmol)溶于四氢呋喃(59ml)的溶液3小时(溶液A)。分开地，在氮气气氛下，在40℃时30分钟内将二异丙胺(31.9g，315mmol)加入正丁基氯化镁(2.5mol/kg，115g，286.4mmol)溶于四氢呋喃(9.2ml)的溶液，在40℃下进一步地搅拌混合物2小时(溶液B)。在内温为约10℃时，约30分钟内将此溶液B加入上述溶液A中。此种添加完毕后，内温升至40℃，进一步地搅拌混合物2小时。在此反应混合物中加入含60％硫酸(45.0g)和水(170ml)的溶液，将混合物搅拌水解30分钟。分离有机相，依次用5％NaHCO3水溶液(90ml)和5％硫酸钠水溶液(90ml)洗涤。然后在减压下浓缩有机相，获得淡黄色固体(20.5g)。由HPLC进行定量分析表明有18.36g(61.5mmol，产率86％)的L-〔N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(IV)生成。从甲苯-己烷中重结晶该固体，获得L-〔N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(IV)(17.1g，57.3mmol，产率80％)的白色晶体。
实施例24L-〔N-(甲氧羰基)-苯丙氨酰基〕氯醇(VI)的制备
Figure C9619007500271
在L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(2.00g，7.82mmol)溶于乙醇(20ml)的冰冷的溶液中加入硼氢化钠(0.296g，7.82mmol)，在此温度下搅拌混合物30分钟。将此反应混合物倒入稀硫酸(0.383g，391mmol溶于50ml水)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。依次用饱和NaHCO3水溶液(50ml×1)和水(50ml×1)洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液获得白色晶体。从乙醇/乙酸乙酯/己烷(1ml/2ml/10ml)中重结晶该晶体，获得L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕氯醇(VI)(1.39g，赤式/苏式＝98.6∶1.4)的白色晶体。基于对上述萃取液的HPLC分析结果表明，赤式的反应产率为74.4％，苏式的反应产率为20.8％。产物L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕氯醇(VI)的NMR和IR谱分别表示于图9和10中。
实施例25L-〔N-(甲氧羰基)-苯丙氨酰基〕环氧化物(VII)的制备
在甲醇(5ml)中溶解实施例24获得的L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕氯醇(VI)(0.077g，0.30mmol)。室温下在该溶液中加入甲醇钠(0.080g，1.50mmol)溶于甲醇(5ml)的溶液，在该温度下搅拌混合物1小时。将此反应混合物倒入水(15ml)中，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用水(10ml×1)洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液获得无色油状的L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕环氧化物(0.050g)。产物L-〔N-(甲氧羰基)苯丙氨酰基〕环氧化物(VII)的NMR和IR谱分别表示于图11和12中。
实施例26L-〔N-(叔丁氧羰基)-苯丙氨酰基〕氯醇(VIII)的制备
Figure C9619007500273
在约25℃的温度下，在硼氢化钠(6.34g，168mmol)溶于四氢呋喃(100ml)的溶液中加入乙醇(100ml)，在此温度下搅拌混合物2小时。在内温为10-15℃下约40分钟内，将此混合物加入L-〔N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酰基〕氯甲烷(IV)(100g，335mmol)溶于四氢呋喃(400ml)和乙醇(400ml)的溶液中。在内温为约10℃下进一步地搅拌此混合物30分钟，然后在内温为12-17℃下加入浓硫酸(8.23g)/水(500ml)。用30％的氢氧化钠将混合物的pH值调节至6.5，热至50℃，并在此温度下搅拌30分钟。将混合物冷至约10℃，在该温度下搅拌1小时。过滤此混合物，依次用水和乙醇洗涤滤液并干燥，获得L-〔N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酰基〕氯醇(VIII)(59.1g，197mmol，赤式/苏式＝98.4∶1.6)的晶体。产物L-〔N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酰基〕氯醇(VIII)的NMR和IR谱分别表示于图13和14中。
〔α〕D 25＝-3.44(c＝1.05，MeOH)
m.p.：168.5-169.5℃
实施例27L-〔N-(叔丁氧羰基)-苯丙氨酰基〕环氧化物(IX)的制备
Figure C9619007500281
在约25℃下15分钟内，在实施例25获得的L-〔N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酰基〕氯醇(VIII)(17.0g，56.7mmol)溶于136ml丙酮的浆料中加入氢氧化钠(3.4g)溶于水(34ml)的溶液。在25-40℃的温度下搅拌混合物1小时，随后将之静置。在将丙酮(上层)层热至50℃后，在恒定搅拌下1小时内加入200ml水。之后，在搅拌下2小时内将混合物冷至约25℃。在相同温度下搅拌1小时后，过滤反应混合物，用丙酮-水漂洗沉淀物并干燥，获得L-〔N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酰基〕环氧化物(IX)(13.73g，52.2mmol，赤式/苏式＝99.6/0.4，产率92.1％)的晶体。这种L-〔N-(叔丁氧羰基)苯丙氨酰基〕环氧化物(IX)的NMR和IR分别表示于图15和16中。
〔α〕D 25＝-27.4(c＝1.0，乙腈)
m.p.：125.5-126℃
实施例28L-〔N-(苄氧羰基)-苯基硫代丙氨酰基〕氯甲烷(X)的制备
Figure C9619007500282
在氮气气氛下，在25℃时1小时内搅拌L-N-(苄氧羰基)苯基硫代丙氨酸甲酯(2.0g，5.8mmol)，一氯乙酸钠(1.35g，11.6mmol)和氯化镁(1.105g，11.6mmol)溶于THF(8ml)的溶液(溶液A)。分开地，在氮气气氛下，在室温下30分钟内将二异丙胺(2.35g，23.2mmol)加入正丁基氯化镁(2.0mol/l THF，11.6ml，23.2mmol)，在70℃时搅拌混合物30分钟(溶液B)。在内温为约5℃时，约15分钟内将此溶液B加入上述溶液A中。此种添加完毕后，内温升至70℃，进一步地搅拌混合物30分钟。在该反应混合物中加入含硫酸(2.28g)，水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)的溶液，将混合物搅拌水解30分钟。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液(20ml)洗涤。然后在减压下浓缩有机相，获得黄色的油(2.249g)。使用硅胶柱(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)提纯该油，获得L-〔N-(苄氧羰基)苯基硫代丙氨酰基〕氯甲烷的晶体(1.097g，产率52.0％)。产物L-〔N-(苄氧羰基)苯基硫代丙氨酰基〕氯甲烷(X)的NMR和IR谱分别表示于图17和18中。
〔α〕D 25＝-67.9
m.p.：87-88℃
                         工业应用
按本发明，由于α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物通过使用上述α-卤代乙酸由羧酸衍生物(如酯)可有效地以工业规模生产，因而光学上活性的α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物可从相应的光学上活性的N-被保护的苯丙氨酸酯制得，使本发明可为药物的制造提供有用的中间体。

Claims (55)

1.一种通式(3)α-卤代酮的生产方法
Figure C9619007500021
式(3)中R1代表烷基、芳烷基或芳基，R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；这种方法包括使通式(1)的羧酸衍生物
           R1COA      (1)式(1)中R1的定义同上，A代表离去基团；与由通式(2)的α-卤代乙酸制得的金属烯醇盐式(2)中R2和X的定义同上；或其可接受的盐反应，然后使反应产物原位脱羧。
2.一种通式(3)的α-卤代酮的生产方法式(3)中R1代表烷基、芳烷基或芳基，R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；这种方法包括使通式(4)的羧酸酯
           R1CO2R3    (4)式(4)中R1和R3各自代表烷基、芳烷基或芳基；与由通式(2)的α-卤代乙酸制得的金属烯醇盐
Figure C9619007500024
式(2)中R2和X的定义同上；或其可接受的盐反应，然后使反应产物原位脱羧。
3.如权利要求1所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于由α-卤代乙酸制得的金属烯醇盐或其可接受的盐是烯醇镁。
4.如权利要求3所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于烯醇镁是通过使通式(5)的氨基镁
Figure C9619007500031
式(5)中B和D各自代表烷基、芳烷基、芳基或甲硅烷基、或共同代表环烷基；Y代表
Figure C9619007500032
或卤素；与通式(2)的α-卤代乙酸R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；或其可接受的盐反应制得的。
5.如权利要求4所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于通式(5)的化合物是二异丙氨基氯化镁。
6.如权利要求3所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于烯醇镁是通过使通式(6)的格氏试剂
              R4MgZ    (6)式(6)中R4代表烷基、芳烷基或芳基，Z代表卤素或R4；与通式(2)的α-卤代乙酸式(2)中R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；或其可接受的盐反应制得的。
7.如权利要求6所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于通式(6)的化合物是叔丁基氯化镁。
8.如权利要求6或7所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于反应是在胺存在下进行的。
9.如权利要求8所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于胺是仲胺或叔胺。
10.如权利要求1或2所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的可接受盐是α-卤代乙酸的钠盐。
11.如权利要求1或2所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的可接受盐是通式(7)的α-卤代乙酸的镁盐
Figure C9619007500041
式(7)中R2与上述定义相同，W代表卤素或
Figure C9619007500042
12.如权利要求11所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的镁盐是由α-卤代乙酸的钠盐和卤化镁或硫酸镁制备的。
13.如权利要求11所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的镁盐是由α-卤代乙酸和金属镁制备的。
14.如权利要求1或2所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸是一氯乙酸。
15.如权利要求1或2所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的可接受盐是α-卤代乙酸的铵盐。
16.如权利要求1或2所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐是一氯乙酸的二价阴离子锂。
17.如权利要求1或2所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐是一氯乙酸的二价阴离子镁。
18.一种通式(9)α-卤代酮的生产方法式(9)中R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，R5代表氢、烷基、芳烷基或芳基，P1和P2各自代表氢或氨基保护基团，或共同代表邻苯二甲酰基，X代表卤素；这种方法包括使通式(8)的氨基酸衍生物
Figure C9619007500051
式(8)中R5、P1和P2与上述定义相同，A代表离去基团；与由通式(2)的α-卤代乙酸
Figure C9619007500052
式(2)中R2和X与上述定义相同；或其可接受的盐制得的金属烯醇盐反应，然后使反应产物原位脱羧。
19.一种通式(9)α-卤代酮的生产方法式(9)中R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，R5代表氢、烷基、芳烷基或芳基，P1和P2各自代表氢或氨基保护基团，或共同代表邻苯二甲酰基，X代表卤素；这种方法包括使通式(10)的氨基酸酯衍生物
Figure C9619007500054
式(10)中R3代表烷基、芳烷基或芳基，R5、P1和P2与上述定义相同；与由通式(2)的α-卤代乙酸式(2)中R2和X的定义同上；或其可接受的盐制得的金属烯醇盐反应，然后使反应产物原位脱羧。
20.如权利要求19所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于氨基酸酯衍生物是光学活性的L-氨基酸酯衍生物或光学活性的D-氨基酸酯衍生物。
21.如权利要求20所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于氨基酸酯衍生物是光学活性的L-苯基丙氨酸酯衍生物或光学活性的D-苯基丙氨酸酯衍生物。
22.如权利要求21所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于光学活性的L-苯基丙氨酸酯衍生物或光学活性的D-苯基丙氨酸酯衍生物是选自叔丁氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、苄氧基羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、甲氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯和乙氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯的衍生物。
23.如权利要求18、19、20、21或22所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐是烯醇镁。
24.如权利要求23所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于烯醇镁是通过使通式(5)的氨基镁
Figure C9619007500061
式(5)中B和D各自代表烷基、芳烷基、芳基或甲硅烷基、或共同代表环烷基；Y代表
Figure C9619007500062
或卤素；与通式(2)的α-卤代乙酸式(2)中R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；或其可接受的盐反应制得的。
25.如权利要求24所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于通式(5)的化合物是二异丙氨基氯化镁。
26.如权利要求23所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于烯醇镁是通过使通式(6)的格氏试剂
              R4MgZ    (6)式(6)中R4代表烷基、芳烷基或芳基，Z代表卤素或R4；与通式(2)的α-卤代乙酸式(2)中R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；或其可接受的盐反应制得的。
27.如权利要求26所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于通式(6)的化合物是叔丁基氯化镁。
28.如权利要求26或27所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于反应是在胺存在下进行的。
29.如权利要求28所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于胺是仲胺或叔胺。
30.如权利要求18或19所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的可接受盐是一氯代乙酸钠。
31.如权利要求18或19所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的可接受盐是通式(7)的α-卤代乙酸的镁盐
Figure C9619007500071
式(7)中R2与上述定义相同，W代表卤素或
Figure C9619007500072
32.如权利要求31所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的镁盐是由α-卤代乙酸的钠盐和卤化镁或硫酸镁制备的。
33.如权利要求31所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的镁盐是由α-卤代乙酸和金属镁制备的。
34.如权利要求18或19所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸是一氯乙酸。
35.如权利要求18或19所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的可接受盐是α-卤代乙酸的铵盐。
36.如权利要求18或19所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐是一氯乙酸的二价阴离子镁。
37.如权利要求18或19所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐是一氯乙酸的二价阴离子锂。
38.一种通式(11)α-卤代醇的生产方法式(11)中R1和R2各自代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；这种方法包括按权利要求1或2所述的方法生产通式(3)的α-卤代酮式(3)中R1和R2和X与上述定义相同；然后还原所述的α-卤代酮。
39.一种通式(12)α-卤代醇的生产方法式(12)中R2和R5各自代表氢、烷基、芳烷基或芳基，P1和P2各自代表氢或氨基保护基团，或共同代表邻苯二甲酰基，X代表卤素；这种方法包括按权利要求18或19所述的方法生产通式(9)的α-卤代酮式(9)中R2、R5、P1、P2和X与上述定义相同；然后还原所述的α-卤代酮。
40.如权利要求39所述的α-卤代醇的生产方法，其特征在于氨基酸酯衍生物是光学活性的L-氨基酸酯衍生物或光学活性的D-氨基酸酯衍生物。
41.如权利要求39所述的α-卤代醇的生产方法，其特征在于光学活性的L-氨基酸酯衍生物或光学活性的D-氨基酸酯衍生物是光学活性的L-苯基丙氨酸酯衍生物或光学活性的D-苯基丙氨酸酯衍生物。
42.如权利要求41所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于氨基酸酯衍生物是选自叔丁氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、苄氧基羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、甲氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、乙氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、叔丁氧羰基保护的D-苯基丙氨酸酯、苄氧基羰基保护的D-苯基丙氨酸酯、甲氧羰基保护的D-苯基丙氨酸酯和乙氧羰基保护的D-苯基丙氨酸酯的衍生物。
43.一种通式(13)的环氧化物的生产方法式(13)中R1、R2各自代表氢、烷基、芳烷基或芳基；它包括按权利要求38所述的方法生产通式(11)的α-卤代醇
Figure C9619007500092
式(11)中R1和R2与上述定义相同，X代表卤素；然后用碱处理该α-卤代醇。
44.一种通式(14)的环氧化物的生产方法
Figure C9619007500093
式(14)中R2和R5各自代表氢、烷基、芳烷基或芳基，P1和P2各自代表氢或氨基保护基团，或共同代表邻苯二甲酰基；这种方法包括按权利要求39所述的方法生产通式(12)的α-卤代醇
Figure C9619007500094
式(12)中R2、R5、P1和P2与上述定义相同，X代表卤素；然后用碱处理所述的α-卤代醇。
45.如权利要求44所述的环氧化物的生产方法，其特征在于氨基酸酯衍生物是光学活性的L-氨基酸酯衍生物或光学活性的D-氨基酸酯衍生物。
46.如权利要求45所述的环氧化物的生产方法，其特征在于光学活性的L-氨基酸酯衍生物或光学活性的D-氨基酸酯衍生物是光学活性的L-苯基丙氨酸酯衍生物或光学活性的D-苯基丙氨酸酯衍生物。
47.如权利要求45所述的环氧化物的生产方法，其特征在于氨基酸酯衍生物是选自叔丁氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、苄氧基羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、甲氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、乙氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、叔丁氧羰基保护的D-苯基丙氨酸酯、苄氧基羰基保护的D-苯基丙氨酸酯、甲氧羰基保护的D-苯基丙氨酸酯和乙氧羰基保护的D-苯基丙氨酸酯的衍生物。
48.如权利要求20所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于R5为苯硫甲基。
49.如权利要求48所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于P1或P2为苄氧羰基。
50.如权利要求40所述的α-卤代醇的生产方法，其特征在于R5为苯硫甲基。
51.如权利要求50所述的α-卤代醇的生产方法，其特征在于P1或P2为苄氧羰基。
52.如权利要求45所述的环氧化物的生产方法，其特征在于R5为苯硫甲基。
53.如权利要求52所述的环氧化物的生产方法，其特征在于P1或P2为苄氧羰基。
54.如权利要求44所述的环氧化物的生产方法，其特征在于用碱处理α-卤代醇的方法在选自甲醇、乙醇、水、甲苯、丙酮、四氢呋喃或它们混合物的反应溶剂中进行，然后从该反应溶剂中结晶出来。
55.如权利要求54所述的环氧化物的生产方法，其特征在于所述的反应溶剂是丙酮。
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