JP2006521373A - α−アミノカルボニル化合物の調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、イミン出発物質を塩基の存在下、好適な求電子剤と反応させることによるα−アミノカルボニル化合物の調製方法に関する。本発明の方法は、イミン出発物質が、通常の場合には安価であり、かつ容易に得ることができるグリオキシル酸エステルまたはグリオキシル酸エステル誘導体、およびα−水素を含有する一級アミンから調製され得るという利点を有する。これらのイミン出発物質は、通常、高収率で、かつ／または、何らかの副生成物の形成をほとんど伴うことなく調製することができる。
Description
本発明は、式１のα−アミノカルボニル化合物の調製方法に関する：
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換された（シクロ）アルケニル、場合により置換された（ヘテロ）アリール、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６はＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換されたアリールを表す）を表し、あるいは、Ｒ６はＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、および場合により置換された（ヘテロ）アリールからなる群から選ばれ、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合しているＮ原子と共に環を形成してもよい）を表す）を表し、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｒ１とＲ２の間の結合、Ｒ１とＥの間の結合、Ｒ２とＥの間の結合、Ｒ１とＸの間の結合、またはＲ２とＸの間の結合によって形成される環系の一部であってもよく、この場合、ＸおよびＥは下記で定義される通りである；
Ｅは、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、ハロゲン、三置換シリル基、場合により置換された（シクロ）アルケニル、場合により置換された（ヘテロ）アリールを表し、あるいは、Ｅは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４０（式中、Ｒ４０は、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換された（ヘテロ）アリール、またはＯＲ４１（式中、Ｒ４１は、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換された（ヘテロ）アリールを表す）を表し、あるいは、Ｒ４０はＮＨＲ４２（式中、Ｒ４２は、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換されたアリールを表す）を表す）を表し；
かつ、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換されたアリールを表す）を表し、あるいは、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換された（ヘテロ）アリールを表し、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合しているＮ原子と共に環を形成してもよい）を表し；
また、ＸはＥと共に、それらが結合しているＣ原子と共にラクトン環系またはラクタム環系の一部を形成することができる］。
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換された（シクロ）アルケニル、場合により置換された（ヘテロ）アリール、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６はＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換されたアリールを表す）を表し、あるいは、Ｒ６はＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、および場合により置換された（ヘテロ）アリールからなる群から選ばれ、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合しているＮ原子と共に環を形成してもよい）を表す）を表し、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｒ１とＲ２の間の結合、Ｒ１とＥの間の結合、Ｒ２とＥの間の結合、Ｒ１とＸの間の結合、またはＲ２とＸの間の結合によって形成される環系の一部であってもよく、この場合、ＸおよびＥは下記で定義される通りである；
Ｅは、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、ハロゲン、三置換シリル基、場合により置換された（シクロ）アルケニル、場合により置換された（ヘテロ）アリールを表し、あるいは、Ｅは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４０（式中、Ｒ４０は、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換された（ヘテロ）アリール、またはＯＲ４１（式中、Ｒ４１は、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換された（ヘテロ）アリールを表す）を表し、あるいは、Ｒ４０はＮＨＲ４２（式中、Ｒ４２は、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換されたアリールを表す）を表す）を表し；
かつ、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換されたアリールを表す）を表し、あるいは、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換された（ヘテロ）アリールを表し、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合しているＮ原子と共に環を形成してもよい）を表し；
また、ＸはＥと共に、それらが結合しているＣ原子と共にラクトン環系またはラクタム環系の一部を形成することができる］。
Ｒ１およびＲ２がフェニルを表す式１の化合物の調製方法がＯ’Ｄｏｎｎｅｌｌによって開示されており、また、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（２００１）、第３４巻、３頁〜１５頁に概説される。Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌのこの方法では、α−アミノカルボニル化合物が出発物質の脱プロトン化およびその後の求電子剤との反応によって調製される。このＯ’Ｄｏｎｎｅｌｌ法における出発物質は、ベンゾフェノンおよびグリシンエステルから誘導されるイミン、または、ベンゾフェノンおよびグリシンアミドから誘導されるイミンである。
しかしながら、この方法の欠点は、これらのイミン出発物質の調製が商業的にあまり魅力的でないということである。１つの可能な合成経路はグリシンエステルとベンゾフェノンとの直接的な反応を伴う。しかしながら、ベンゾフェノンの低い反応性のために、この方法では、強いルイス酸触媒（例えば、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ）の使用が要求される。そのような試薬の毒性に加えて、この方法論はまた、（副生成物の形成による）低い生成物収率をもたらし、生成物の精製を困難にしている。これらのイミン出発物質を調製するための別の可能な経路は、イミン交換反応を介してである。この場合、グリシンエステルの塩酸塩がベンゾフェノンイミンと反応させられる。しかしながら、ベンゾフェノンイミンはそれ自体、有機金属試薬をベンゾニトリルに付加することによって調製しなければならず、このため、この方法は商業的にあまり魅力的な代替法とはならない。したがって、そのようなイミン出発物質の使用を伴う方法は大規模な商業的製造のためにはあまり適していない。
本発明の目的は、式１のα−アミノカルボニル化合物を、商業的に魅力的な経路によって調製され得る出発物質から調製するための方法を提供することにある。
この目的は、式２のイミン：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは上記定義の通りである）
を塩基の存在下、好適な求電子剤と反応させて、対応する式１のα−アミノカルボニル化合物を形成する方法によって達成される。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは上記定義の通りである）
を塩基の存在下、好適な求電子剤と反応させて、対応する式１のα−アミノカルボニル化合物を形成する方法によって達成される。
Ｒ１および／またはＲ２が、場合により置換された（ヘテロ）アリールを表す場合、好ましくは、置換基を含む（ヘテロ）アリールは１個〜２０個のＣ原子を含有し、例えば、場合により置換されたフェニル基または場合により置換されたナフチル基であり、より好ましくは、置換基を含む（ヘテロ）アリールは３個〜１５個のＣ原子（より好ましくは３個の〜１０個のＣ原子）を含有し、例えば、フェニル基である。好ましくは、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる１つまたは複数のヘテロ原子を含有する芳香族系である。Ｒ１および／またはＲ２が、場合により置換された（シクロ）アルキルを表す場合、好ましくは、置換基を含む（シクロ）アルキルは１個〜１０個のＣ原子（より好ましくは１個〜８個のＣ原子）を含有し、例えば、メチル基である。Ｒ１および／またはＲ２が、場合により置換された（シクロ）アルケニルを表す場合、好ましくは、置換基を含む（シクロ）アルケニルは２個〜１０個のＣ原子（より好ましくは２個〜８個のＣ原子）を含有し、例えば、ビニル基である。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と共に、好ましくはＣ原子が３個〜８個の（より好ましくはＣ原子が５個〜６個のＣ）環を形成してもよく、例えば、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合しているＣ原子と共にシクロヘキシル環または９−フルオレニル基を形成してもよい。
Ｒ１２および／またはＲ１３および／またはＲ１４が、場合により置換された（シクロ）アルキルを表す場合、好ましくは、置換基を含む（シクロ）アルキルは１個〜１０個のＣ原子を含有する。
Ｒ１２が、場合により置換されたアリールを表す場合、好ましくは、置換基を含むアリールは１個〜２０個のＣ原子を含有し、より好ましくは３個〜１５個のＣ原子を含有し、最も好ましくは３個〜１０個のＣ原子を含有する。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換された（シクロ）アルケニル、場合により置換された（ヘテロ）アリールを表し、この場合、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｒ１とＲ２の間の結合、Ｒ１とＥの間の結合、Ｒ２とＥの間の結合、Ｒ１とＸの間の結合、またはＲ２とＸの間の結合によって形成される環系の一部であってもよい（この場合、ＸおよびＥは上記定義の通りである）。
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換された（ヘテロ）アリールを表し、この場合、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１とＲ２の間の結合によって形成される環系の一部を形成してもよい。
好ましくは、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は、（置換基を含めて）好ましくはＣ原子が１個〜１０個の（より好ましくはＣ原子が１個〜８個の）場合により置換された（シクロ）アルキルを表す）を表し、あるいは、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、（置換基を含めて）好ましくはＣ原子が１個〜１０個の（より好ましくはＣ原子が１個〜８個の）場合により置換された（シクロ）アルキル、または、好ましくはＣ原子が５個〜６個の場合により置換されたアリールを表し、この場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と共に、好ましくは原子が３個〜８個の（より好ましくは原子が５個〜６個の）環を形成してもよい）を表し、また、Ｘは、Ｅと一緒になって、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、好ましくは原子が５個〜６個のラクトン環系またはラクタム環系の一部を形成することができる。
好ましくは、Ｅは、Ｈ、または、好ましくは原子が１個〜３０個の場合により置換された（シクロ）アルキルを表し、また、ＥはＸと共に、それらが結合しているＣ原子と共に、好ましくは原子が５個〜６個のラクトン環系またはラクタム環系の一部を形成してもよい。
Ｒ４０および／またはＲ４２が、場合により置換された（シクロ）アルキルを表す場合、好ましくは、置換基を含む（シクロ）アルキルは１個〜２０個のＣ原子を含有する。Ｒ４０および／またはＲ４２が、場合により置換された（ヘテロ）アリールを表す場合、好ましくは、置換基を含む（ヘテロ）アリールは１個〜２０個のＣ原子を含有する。
Ｒ４１が、場合により置換された（シクロ）アルキルを表す場合、好ましくは、置換基を含む（シクロ）アルキルは１個〜１０個のＣ原子を含有する。Ｒ４１が、場合により置換された（ヘテロ）アリールを表す場合、好ましくは、置換基を含む（ヘテロ）アリールは３個〜１０個のＣ原子を含有する。
ＥおよびＲ４０について必要に応じて使用される置換基の例には、（ヘテロ）アリール基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボナート基、シアノ基、（保護された）ケトン基、好ましくは（環状）ケタール、（保護された）アルデヒド基、好ましくは（環状）アセタール、カルボン酸エステル基、カルボン酸アミド基、アミノ基、（ジ）アルキルアミノ基、（ジ）アリールアミノ基、（アリール）（アルキル）アミノ基、ハロゲン、三置換シリル基、シリルオキシ基、ホスホナート基、スルホナート基、チオエーテル基、スルホキシド基、スルホン基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、アシルアミド基、ニトロ基、カルバモイル基、グアニジル基またはチオール基が含まれる。
三置換シリル基は、（好ましくはＣ原子が１個〜６個の）アルキルおよび／または（好ましくはＣ原子が３個〜６個の）アリールで置換されたシリル基であってもよく、例えば、三置換シリル基はトリメチルシリルである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ４２について必要に応じて使用される置換基の例には、（ヘテロ）アリール基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シアノ基、（保護された）ケトン基、好ましくは（環状）ケタール、（保護された）アルデヒド基、好ましくは（環状）アセタール、カルボン酸エステル基、カルボン酸アミド基、アミノ基、（ジ）アルキルアミノ基、（ジ）アリールアミノ基、（アリール）（アルキル）アミノ基、ハロゲン、チオエーテル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、アシルアミド基、カルバモイル基、グアニジル基、ニトロ基またはチオール基が含まれる。
Ｒ５、Ｒ１２およびＲ４１について必要に応じて使用される置換基の例には、（ヘテロ）アリール基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シアノ基、ケトン基、（保護された）アルデヒド基、好ましくは（環状）アセタール、カルボン酸エステル基、カルボン酸アミド基、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基、（アリール）（アルキル）アミノ基、ハロゲン、チオエーテル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、アシルアミド基、カルバモイル基、グアニジル基、ニトロ基またはチオール基が含まれる。
Ｅを式２の化合物に導入するために好適な求電子剤には、例えば、プロトン供給源、例えば、Ｈ２Ｏまたはメタノール；非活性化ハロゲン化アルキル、特に、非活性化ヨウ化アルキル、例えば、ヨウ化ｎ−ブチル；ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プロパルギル；ハロゲン化アリル、例えば、臭化アリル；１−アリールアルキルハリド、例えば、臭化ベンジル；Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（これは、電子吸引基の存在により求核攻撃に対して活性化されたアルケンとして定義することができる）、例えば、アクリロニトリル、アクリル酸メチルおよびカルコン；カルボン酸クロリド、例えば、アセチルクロリド；カルボン酸無水物、例えば、無水酢酸；活性化カルボン酸エステル、例えば、ペンタフルオロフェノールエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル；エポキシドおよびアジリジン類；置換に対して活性化されているアルコール基、例えば、トシラート、メシラート、トリフラートまたはノシラート；ハロゲンの親電子性供給源、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミド；シリル化試薬、例えば、トリメチルシリルクロリド；（保護された）アルデヒド；ケトン；アルジミン；ケチミン；イソシアナート；クロロホルマートエステルが含まれる。
式２の化合物を式１の化合物に変換するための温度の選択は、原理的には重要ではなく、例えば、−８０℃〜８０℃の範囲の温度を用いることができる。好ましくは、前記変換のための温度は−５℃〜３５℃である。
本発明は、式１のα−アミノカルボニル化合物を調製するために用いることができる、異なる条件を用いた種々の実施形態を包含する。例えば、本発明の１つの態様において、式１の化合物を、式２の化合物を無水有機溶媒中において塩基の存在下、好適な求電子剤と反応させることによって式２の化合物から調製することができる。
無水有機溶媒中で式２の化合物から式１の化合物を調製する際に使用することができる塩基の例には、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム；有機リチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウム；アルカリ金属アミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジド；グアニジン類、例えば、テトラメチルグアニジン；ホスファゼン類、例えば、Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒホスファゼン塩基Ｐ１−ｔ−ブチル−トリス（テトラメチレン）（ＢＴＰＰ）が含まれる。好ましくは、対応する共役酸がｐＫａ＞１０（より好ましくはｐＫａ＞１３、最も好ましくはｐＫａ＞１５）を有する塩基が、無水有機溶媒中で式２の化合物から式１の化合物を調製する際に使用される。
無水有機溶媒の具体的な選択は、原理的には重要ではない。式２の化合物を式１の化合物に変換する際に使用することができる溶媒の例には、ジアルキルエーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフラン；ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン；炭化水素、例えば、トルエン；アルコール、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールが含まれる。
本発明の別の態様において、式２の化合物からの式１の化合物の調製は、式２の化合物を、２相系において塩基および相間移動触媒の存在下、好適な求電子剤と反応させることによって達成することができる。最も一般的に使用されている２相系は液−液系または固−液系である。液−液系の例には、有機溶媒−（濃）ＮａＯＨ溶液（この場合、有機溶媒は、例えば、炭化水素（例えば、トルエン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはクロロベンゼン）、またはジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル）であり得る）が含まれる。固−液系の例には、Ｋ２ＣＯ３−アセトニトリル；ハロゲン化溶媒におけるＣｓＯＨ．Ｈ２Ｏ；ハロゲン化溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはクロロベンゼン）におけるＣｓ２ＣＯ３；ジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル）におけるＣｓ２ＣＯ３；炭化水素（例えば、トルエン）におけるＣｓ２ＣＯ３が含まれる。
好適な相間移動触媒には、ＥＶ Ｄｅｍｈｌｏｗ＆ＳＳ Ｄｅｍｈｌｏｗ、「Ｐｈａｓｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」（第３版、Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ、１９９３）に記載されるような、例えば、四級アンモニウム塩またはホスホニウム塩、クラウンエーテルまたはクリプタンドが含まれる。
本発明の特定の態様において、本発明は、式２の化合物を２相系において塩基およびキラルなエナンチオマー濃縮された相間移動触媒の存在下、好適な求電子剤と反応させることにより、エナンチオマー濃縮された式１の化合物を式２の化合物から調製するための方法に関する。好ましくは、エナンチオマー濃縮された相間移動触媒は、エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）が＞９０％であり、より好ましくは＞９５％であり、最も好ましくは＞９８％である。多くのエナンチオマー濃縮された化合物が薬物の合成における重要な基本成分である。
キラルなエナンチオマー濃縮された相間移動触媒はこの分野では知られており、例えば、Ｎ−アルキル化キナアルカロイドの誘導体（例えば、国際特許出願公開ＷＯ９５／０６０２９に記載されるもの）が含まれる。これらのタイプの反応のためのキラルなエナンチオマー濃縮された相間移動触媒の好適な例は、例えば、下記の参考文献に記載されている：Ｍ．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（２００１）、３４、３〜１５；Ｂ．Ｌｙｇｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９７）、３８、８５９７〜８６００；Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９７）、１１９、１２４１４〜１２４１５；Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（２００２）、４３、９５３９〜９５４３。
本発明の特定の態様において、式１のジアステレオマー濃縮された化合物を、１つまたは複数のキラルな基を有する式２の化合物を塩基の存在下、好適な求電子剤と反応させることによって調製することができる。キラルな基は、そのジアステレオマー誘導を行った後で除くことができる。キラルな基を有する式２の化合物がエナンチオマー濃縮される場合、得られる式１の化合物は、ジアステレオマー濃縮およびエナンチオマー濃縮されて得ることができる。好ましくは、エナンチオマー濃縮された式２の化合物は、＞９０％のｅ．ｅ．を有し、より好ましくは＞９５％のｅ．ｅ．を有し、最も好ましくは＞９８％のｅ．ｅ．を有する。式２の化合物が２つ以上のキラルな基を有する場合、すべてのキラルな基がエナンチオマー濃縮されることが好ましい。式２の化合物がエナンチオマー濃縮され、かつ、Ｘが、キラルなアルコールＲ５ＯＨまたはキラルなアミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである）から誘導されるキラルな基を表す場合は特に注目される。
ジアステレオマー濃縮およびエナンチオマー濃縮された化合物を得るために、キラルな基を有するエナンチオマー濃縮された化合物を使用することは、例えば、Ｃ．Ｎａｊｅｒａ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）、３６、９９５〜９９７；Ａ．Ｌｏｐｅｚ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ．（１９９８）、９、１９６７〜１９７０；Ｃ．Ｎａｊｅｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ．（１９９８）、９、３９３５〜３９３８；Ｙ．Ｓ．Ｐａｒｋ、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００１）、２２、９５８〜９６２によって記載されている。
式２の化合物［式中、ＸはＯＲ５（Ｒ５は上記定義の通りである）を表す］は、例えば、式３のグリオキシル酸エステル（誘導体）：
（式中、ＺはＣＨＯまたは保護されたアルデヒド基である）
を式４のアミン：
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである）
と反応させることによって容易に調製することができる。式２の化合物［式中、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）を表す］を調製するためのこの方法は、有益な効果の組合せにより、安価で、商業的に魅力的な方法である。例えば、式３のグリオキシル酸エステルおよびグリオキシル酸エステル誘導体は安価であり、また、容易に得ることができ、かつ／または、このプロセスは高収率で進行し、かつ／または、このプロセスは、何らかの副生成物の形成をほとんど伴うことなく進行する。
（式中、ＺはＣＨＯまたは保護されたアルデヒド基である）
を式４のアミン：
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである）
と反応させることによって容易に調製することができる。式２の化合物［式中、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）を表す］を調製するためのこの方法は、有益な効果の組合せにより、安価で、商業的に魅力的な方法である。例えば、式３のグリオキシル酸エステルおよびグリオキシル酸エステル誘導体は安価であり、また、容易に得ることができ、かつ／または、このプロセスは高収率で進行し、かつ／または、このプロセスは、何らかの副生成物の形成をほとんど伴うことなく進行する。
式２の化合物［式中、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）を表す］は、例えば、式２のグリオキシル酸化合物のイミン［式中、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）を表す］を式５のアミン：
（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）
とさらに反応させることによって容易に調製することができる。
（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）
とさらに反応させることによって容易に調製することができる。
アミンとカルボン酸エステルとの反応は通常、遅いプロセスであり、多くの場合、例えば、高濃度のアミン（アンモニアの場合における高圧と同等）および／または高い温度および／または活性化剤および／または触媒の使用を必要とするので、このアミド化反応が生じる容易さは本発明の特に驚くべき態様を表している。このアミド化反応と、求電子剤とのその後の反応との組合せは、ペプチドの合成では特に好都合である（式１において、ＸがＮＲ３Ｒ４（式中、ＮＲ３Ｒ４は、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アミノニトリル、またはペプチドのＮ末端を表す）を表す。ペプチドは、例えば、固相樹脂に結合させることができる）。アミノ酸誘導体またはペプチドのアミノ基と、カルボン酸エステルとの反応は通常、特に遅いので、これは特に好都合である。
本発明の特定の態様において、式４の化合物および式５の化合物は同じである。この場合、式２の化合物［式中、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３はＨを表し、Ｒ４はＨＣＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである）を表す）を表す］は、式３の化合物を式４の化合物と反応させることによって直接、調製することができる。
式２の化合物の調製において、保護されたアルデヒド基は、この調製においてアルデヒド基と同様な機能を発揮する基、または、アルデヒド基をｉｎ ｓｉｔｕで形成することができる基として定義される。保護されたアルデヒド基には、ヒドラート、ヘミアセタール、（環状）アセタールおよび重亜硫酸塩付加物が含まれる。
式２の化合物（式中、ＸはＯＲ５を表し、Ｒ５は上記定義の通りである）を調製するための溶媒の例には、炭化水素溶媒、例えば、トルエン；ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン；ジアルキルエーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン；カルボン酸エステル、例えば、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸エチル；ケトン、例えば、ブタノンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）；アルコール、例えば、ｔ−ブタノールが含まれる。好ましくは、式２を有する化合物（式中、ＸはＯＲ５を表し、Ｒ５は上記定義の通りである）を調製するための温度は０℃〜１５０℃であり、より好ましくは０℃〜１２０℃であり、最も好ましくは０℃〜６０℃である。
式１のα−アミノカルボニル化合物［式中、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）を表す］は、例えば、式５のアミン：
（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）
とさらに反応させて、対応する式１のα−アミノカルボニル化合物［式中、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）を表す］を形成することができる。これは、何らかの副生成物形成が通常ほとんど起こらないので、非常に有利な反応である。好ましくは、この変換において、容易な変換をもたらすので、Ｒ５はメチルを表す。
（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）
とさらに反応させて、対応する式１のα−アミノカルボニル化合物［式中、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）を表す］を形成することができる。これは、何らかの副生成物形成が通常ほとんど起こらないので、非常に有利な反応である。好ましくは、この変換において、容易な変換をもたらすので、Ｒ５はメチルを表す。
式２の化合物［式中、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）を表す］、または式１の化合物［式中、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）を表す］の、式２の化合物への変換、またはそれぞれ、式１の化合物［式中、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）を表す］への変換は、式５のアミンそのものの中、または好適な溶媒中のいずれでも行うことができる。好適な溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール；カルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ｎ−ブチル；ケトン、例えば、ブタノンまたはＭＩＢＫ；エーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ハロゲン化溶媒；および炭化水素、例えば、トルエンが含まれる。好ましくは、これらの変換のための温度は０℃〜１２０℃である。
式１のα−アミノカルボニル化合物は、それ自体は知られている様式でさらに変換して、例えば、対応する式６の化合物またはその塩：
（式中、ＡはＯＨまたはＸを表し、ＸおよびＥは上記定義の通りである）
を形成することができる。
（式中、ＡはＯＨまたはＸを表し、ＸおよびＥは上記定義の通りである）
を形成することができる。
式１のα−アミノカルボニル化合物の、対応する式６の化合物またはその塩への変換を達成するために当業者によって知られている方法がいくつかある。例には、酸性条件下、中性条件下および塩基性条件下で行われる反応が含まれる。酸性条件下での変換は、例えば、鉱酸水溶液（例えば、０．２Ｍ〜１ＭのＨＣｌ溶液）を常温で用いて、または、アセトンにおける濃ＨＣｌ水溶液の溶液を用いて、または、水性溶媒における有機酸（例えば、水における１５％クエン酸）を用いて行うことができる。塩基性条件下での変換は、例えば、ヒドロキシルアミンＨＣｌの溶液を用いて、イミン交換反応によって行うことができる。それぞれの手法の例は、Ｍ．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（２００１）、３４、３〜１５、およびそれにおける参考文献に見出すことができる。Ｒ１および／またはＲ２がアリールを表す場合、中性条件下での変換は、例えば、水素ガスまたはギ酸アンモニウムのいずれかの存在下でＰｄ／Ｃ触媒を使用する水素化分解によって行うことができる。後者の場合、式１の化合物の、対応する式６のアミノ酸誘導体への変換は、例えば、Ｒ１および／またはＲ２がアリールを表す場合には、例えば、ＮａＢＨ４を（場合により、ＣｏＣｌ２との組合せで）使用してイミンを還元し、続いて水素化分解することによる２段階プロセスで達成することができる。この２段階プロセスの一例がＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０００）、２、１０９７〜１１００によって記載されている。
本発明の方法を用いて好都合に調製することができる式６の化合物またはその塩の例には、アリルグリシン；プロパルギルグリシン；δ−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ノルバリン；置換フェニルアラニン、例えば、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ、２−ブロモ、３，４−ジクロロ、３，４−ジヒドロキシ−、３−ヒドロキシ−４−メチル−および４−アリールで置換されたフェニルアラニン；置換セリン；置換トレオニンまたは置換フェニルセリン、例えば、４−メチルチオ−、４−メチルスルホニル−および４−フルオロ−で置換されたフェニルセリン；β−モノ置換セリン、β，β−二置換セリン；オリゴペプチド、例えば、アスパルチル−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−３−フルオロベンジル−グリシル−ｔｅｒｔ−ロイシンおよびロイシル−ｔｅｒｔ−ロイシンＮ−メチルアミド；３−置換２，３−ジアミノカルボン酸；４−モノ置換ホモセリン、４，４−二置換ホモセリン；置換アスパラギン酸（誘導体）；置換グルタミン酸（誘導体）；置換γ−シアノ−α−アミノ酪酸が含まれる。γ−シアノ−α−アミノ酪酸は、オルニチンまたはプロリンに変換され得るので、非常に興味深い化合物である。オルニチンは続いてシトルリンまたはアルギニンに変換することができる。
式１の化合物または式６の化合物は分割手法のための優れた基質を形成する。分割手法は、エナンチオマー濃縮された化合物を得ることを目的とする、エナンチオマーを分離するための手法である。
この分野で知られている様々な方法を、式１の化合物または式６の化合物を分割するために用いることができる。例えば、式１の化合物または式６の化合物は、例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ；「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されているように、結晶化誘導による分割によって、ジアステレオマー塩の形成（古典的な分割）もしくは取り込みによる分割によって分割することができる。分割はまた、例えば、物理的分離方法によって達成することができ、例えば、「Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）、２２１頁〜２５１頁および２５３頁〜２８５頁；Ａ．Ｖａｎｄｅ Ｗｏｕｗｅｒ、ＡｌＣｈＥ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０００）、４６、２４７〜２５６；Ｍ．Ｍｏｒｂｉｄｅｌｌｉ、Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ（２００１）、９１９、１〜１２に記載され、また、Ｅ．Ｆｒａｎｃｏｔｔｅ、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（２００２）、１４、３１３〜３１７に記載されているようなキラルな疑似移動床によって達成することができる。分割はまた、例えば、酵素による分割によって達成することができる。
式６の化合物［式中、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）を表す］の酵素的分割において使用することができる酵素の例には、（例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９７１）、４９、８７７、および、「Ｅｎｚｙｍ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第ＩＩ巻、Ｋ．Ｄｒａｕｚ、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ（編）、ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２００２）、３９８頁〜４１２頁）に記載されるように）立体選択的なリパーゼ、例えば、エラスターゼ、例えば、α−キモトリプシンおよびズブチリシン（アルカラーゼ）がある。
式６の化合物［式中、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）を表す］の酵素的分割において使用することができる酵素の例には、立体選択的なアミノペプチダーゼまたは立体選択的なアミダーゼがある。例えば、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）ＡＴＣＣ１２６３３由来のアミノペプチダーゼまたはオクロバクトルム・アントロピ（Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ ａｎｔｈｒｏｐｉ）ＭＩＢＣ４０３２１由来のアミダーゼ（これらは、例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ」、Ｒ．Ｎ．Ｐａｔｅｌ（編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００２）、２３頁〜５８頁に記載される）を、式６の化合物［式中、Ｒ３はＨを表し、Ｒ４は、Ｈ、または、Ｃ原子が１個〜４個のアルキル（アルキルは場合により置換されていてもよい）を表し、あるいは、Ｒ４は、アミノ酸、アミノ酸アミド、またはペプチドのＮ末端を表す］に対して使用することができる。ペプチドは、例えば、固相樹脂に結合することができる。例えば、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシエチルを表す。
酵素的分割はまた、式６の化合物の立体選択的なＮ−アシル化によって行うことができる。あるいは、式６の化合物をアシル化することができ、その後、式６の化合物の形成されたアシル化形態の酵素的分割が立体選択的なアシル加水分解反応によって行われる。これらの場合における好適な酵素には、例えば、アシラーゼとしてもまた知られているアシルヒドロラーゼが含まれ、例えば、ペニシリンＧアシラーゼおよびアシラーゼＩ（例えば、Ａ．Ｒｏｍｅｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、４３、２５７６〜２５８１によって記載されるようなもの、および、「Ｅｎｚｙｍ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第ＩＩ巻、Ｋ．Ｄｒａｕｚ、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ（編）、ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２００２）、７１６頁〜７６０頁に記載されるようなもの）、ペプチドデホルミラーゼ（例えば、欧州特許ＥＰ１１４１３３３に記載されるようなもの）、およびカルバモイラーゼ（例えば、「Ｅｎｚｙｍ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第ＩＩ巻、Ｋ．Ｄｒａｕｚ、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ（編）、ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２００２）、７７７頁〜７９２頁に記載されるようなもの）が含まれる。
好ましくは、式１の化合物または式６の化合物の分割は、高収量を得るために、例えば、Ｅ．Ｅｂｂｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７）、５３、９４１７〜９４７６によって記載されるように、ラセミ化プロセスと組み合わせられる。ラセミ化は別個のプロセスとして行うことができ、しかし、好ましくは、（不斉転換または動的速度論的分割での場合のように）ｉｎ ｓｉｔｕで行われる。式６の化合物の分割とラセミ化プロセスとの組合せの様々な例が、Ｄ．Ｋｏｚｍａ、「ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｖｉａ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ（２００２）、４０頁〜４６頁；Ｒ．Ｓ．Ｗａｒｄ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ．（１９９５）、６、１４７５〜１４９０；Ｓ．Ｃａｄｄｉｃｋ、Ｋ．Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．（１９９６）、２８、４４７〜４５６に記載される。
次に、本発明は下記の実施例によって明らかにされるが、本発明は実施例に限定されない。
実施例１〜３は下記の反応を示す：
実施例４〜６は下記の反応を示す：
実施例７および実施例１０および実施例１７は下記の反応を示す：
実施例８は、
の、
と
との反応による直接的な調製を示す
（この場合、Ｒ１（Ｒ２）ＣＨ（ＮＨ２）およびＨＮ（Ｒ３）Ｒ４は同じである）。
の、
と
との反応による直接的な調製を示す
（この場合、Ｒ１（Ｒ２）ＣＨ（ＮＨ２）およびＨＮ（Ｒ３）Ｒ４は同じである）。
実施例９、実施例１１〜１５、実施例１６、実施例１７、実施例２０、実施例１８、実施例２１および実施例２２は下記の反応を示す：
実施例１０、実施例１６、実施例１７、実施例１９、実施例２０および実施例２２は下記の反応を示す：
実施例１：ベンズヒドリルアミンとグリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタールとの反応
グリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタール（１３．２１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１１０ｍｌ、１Ｍ溶液）にベンズヒドリルアミン（１９ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ、１モル当量）を滴下して加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、窒素下で撹拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、形成した水層を除いた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を除いて無色のオイルを得た。ヘプタンを用いた粉砕により、生成物を白色の固体として２３．８４ｇ（９４．１ｍｍｏｌ、８５．６％）で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、７．２０（ｍ，１０Ｈ，２Ｃ６ Ｈ ５）、５．６０（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ２ＣＨ）、３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）。
グリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタール（１３．２１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１１０ｍｌ、１Ｍ溶液）にベンズヒドリルアミン（１９ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ、１モル当量）を滴下して加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、窒素下で撹拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、形成した水層を除いた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を除いて無色のオイルを得た。ヘプタンを用いた粉砕により、生成物を白色の固体として２３．８４ｇ（９４．１ｍｍｏｌ、８５．６％）で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、７．２０（ｍ，１０Ｈ，２Ｃ６ Ｈ ５）、５．６０（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ２ＣＨ）、３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）。
実施例２：ＤＬ−α−メチルベンジルアミンとグリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタールとの反応
グリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタール（６６ｇ、０．５５ｍｏｌ）のトルエン溶液（５００ｍｌ、１．１Ｍ溶液）に、５０℃で、ＤＬ−α−メチルベンジルアミン（６６．７ｇ、０．５５ｍｏｌ、１モル当量）を１０分で加えた。反応混合物を５０℃で１時間、窒素下で撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、形成した水層を除いた。有機層を真空下で濃縮して、１００ｇ（０．５２ｍｏｌ、９５％）の生成物を赤色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、７．３６〜７．２５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｐｈ（ＣＨ３）ＣＨ）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、１．６３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ ３ＣＨＰｈ）。
グリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタール（６６ｇ、０．５５ｍｏｌ）のトルエン溶液（５００ｍｌ、１．１Ｍ溶液）に、５０℃で、ＤＬ−α−メチルベンジルアミン（６６．７ｇ、０．５５ｍｏｌ、１モル当量）を１０分で加えた。反応混合物を５０℃で１時間、窒素下で撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、形成した水層を除いた。有機層を真空下で濃縮して、１００ｇ（０．５２ｍｏｌ、９５％）の生成物を赤色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、７．３６〜７．２５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｐｈ（ＣＨ３）ＣＨ）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、１．６３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ ３ＣＨＰｈ）。
実施例３：イソプロピルアミンとグリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタールとの反応
グリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタール（２１．１５ｇ、１７６．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１７５ｍｌ、１Ｍ溶液）にイソプロピルアミン（１０．４１ｇ、１５ｍｌ、１７６．１ｍｍｏｌ、１モル当量）を加えた。その後、反応混合物を窒素下で４０℃に加熱し、撹拌した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、形成した水層を除いた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を除いて、１９．７５ｇ（１５２．９ｍｍｏｌ、８７％）の生成物を黄色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、３．６０（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）、１．２７（ｄ，６Ｈ，（ＣＨ ３）２Ｃ）。
グリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタール（２１．１５ｇ、１７６．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１７５ｍｌ、１Ｍ溶液）にイソプロピルアミン（１０．４１ｇ、１５ｍｌ、１７６．１ｍｍｏｌ、１モル当量）を加えた。その後、反応混合物を窒素下で４０℃に加熱し、撹拌した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、形成した水層を除いた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を除いて、１９．７５ｇ（１５２．９ｍｍｏｌ、８７％）の生成物を黄色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、３．６０（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）、１．２７（ｄ，６Ｈ，（ＣＨ ３）２Ｃ）。
実施例４：Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンメチルエステルのアミド化
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンメチルエステル（２０．００ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）に、アンモニアの７Ｍメタノール溶液（２３０ｍｌ、１．６１ｍｏｌ、２０モル当量）を加えた。得られた懸濁物を１０分間撹拌した。この期間中に、固体の出発物質が迅速に溶解することが認められ、２分後、白色の固体生成物の沈殿が生じた。１０分後、懸濁物をろ過して、Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミドを白色の固体として１６．１６ｇ（７０．８ｍｍｏｌ、９０％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、７．３７〜７．２７（ｍ，１０Ｈ，２Ｃ６ Ｈ ５）、７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．６７（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ２ＣＨ）、５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンメチルエステル（２０．００ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）に、アンモニアの７Ｍメタノール溶液（２３０ｍｌ、１．６１ｍｏｌ、２０モル当量）を加えた。得られた懸濁物を１０分間撹拌した。この期間中に、固体の出発物質が迅速に溶解することが認められ、２分後、白色の固体生成物の沈殿が生じた。１０分後、懸濁物をろ過して、Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミドを白色の固体として１６．１６ｇ（７０．８ｍｍｏｌ、９０％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、７．３７〜７．２７（ｍ，１０Ｈ，２Ｃ６ Ｈ ５）、７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．６７（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ２ＣＨ）、５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
実施例５：Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステルのアミド化
Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステル（２．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）に、アンモニアの７Ｍメタノール溶液（７７ｍｌ、０．５３９ｍｏｌ、３５モル当量）を加えた。溶液を５０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除いて、生成物を黄色のオイルとして１．４８ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、８４％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６１（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）、１．２２（ｄ，６Ｈ，２ＣＨ ３）。
Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステル（２．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）に、アンモニアの７Ｍメタノール溶液（７７ｍｌ、０．５３９ｍｏｌ、３５モル当量）を加えた。溶液を５０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除いて、生成物を黄色のオイルとして１．４８ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、８４％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６１（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）、１．２２（ｄ，６Ｈ，２ＣＨ ３）。
実施例６：Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステルのアミド化
Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステル（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に、アンモニアの７Ｍメタノール溶液（３９ｍｌ、０．２７３ｍｏｌ、２６モル当量）を加えた。溶液を定量的変換のために２時間撹拌した（３０分後の変換率は９１％であった）。その後、溶媒を減圧下で除いて、生成物を褐色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、７．３９〜７．２２（ｍ，５Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６０（ｍ，１Ｈ，ＰｈＣＨ）、１．５６（ｄ，６Ｈ，ＣＨ ３）。
Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステル（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に、アンモニアの７Ｍメタノール溶液（３９ｍｌ、０．２７３ｍｏｌ、２６モル当量）を加えた。溶液を定量的変換のために２時間撹拌した（３０分後の変換率は９１％であった）。その後、溶媒を減圧下で除いて、生成物を褐色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、７．３９〜７．２２（ｍ，５Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６０（ｍ，１Ｈ，ＰｈＣＨ）、１．５６（ｄ，６Ｈ，ＣＨ ３）。
実施例７：グリシンメチルエステルのベンゾフェノンイミンのアミド化
グリシンメチルエステルのベンゾフェノンイミン（２．０２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（３９ｍｌ、０．２Ｍ溶液）において２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ペンタンを用いた粉砕の後、生成物を白色の固体として１．５７ｇ（６．６ｍｍｏｌ、８３％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．６７〜７．１４（ｍ，１０Ｈ，２Ｃ６ Ｈ ５，１Ｈ，ＣＯＮＨ ２）、５．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ ２）、３．９９（ｓ，２Ｈ，αＣＨ ２）。
グリシンメチルエステルのベンゾフェノンイミン（２．０２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（３９ｍｌ、０．２Ｍ溶液）において２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ペンタンを用いた粉砕の後、生成物を白色の固体として１．５７ｇ（６．６ｍｍｏｌ、８３％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．６７〜７．１４（ｍ，１０Ｈ，２Ｃ６ Ｈ ５，１Ｈ，ＣＯＮＨ ２）、５．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ ２）、３．９９（ｓ，２Ｈ，αＣＨ ２）。
実施例８：グリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタールと過剰量のイソプロピルアミンとの反応
グリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタール（６．６０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の撹拌トルエン溶液（２７．５ｍｌ、２Ｍ溶液）にイソプロピルアミン（２３．４ｍｌ、２７５ｍｍｏｌ、５モル当量）を滴下して加えた。溶液の温度が４０℃に上昇した。２時間後、さらなる量のイソプロピルアミン（１８．７ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ、４モル当量）を加えた。反応混合物をさらに３時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除いて、オレンジ色のオイルを得た。オイルを放置したとき、生成物は黄色の固体として結晶化した。これを母液から分離し、ヘプタンで洗浄した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ）、３．５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ＝ＣＨ）、１．２１（ｄｄ，１２Ｈ，（ＣＨ ３）２ＣＨ）。
グリオキシル酸メチルエステルのメチルヘミアセタール（６．６０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の撹拌トルエン溶液（２７．５ｍｌ、２Ｍ溶液）にイソプロピルアミン（２３．４ｍｌ、２７５ｍｍｏｌ、５モル当量）を滴下して加えた。溶液の温度が４０℃に上昇した。２時間後、さらなる量のイソプロピルアミン（１８．７ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ、４モル当量）を加えた。反応混合物をさらに３時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除いて、オレンジ色のオイルを得た。オイルを放置したとき、生成物は黄色の固体として結晶化した。これを母液から分離し、ヘプタンで洗浄した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ）、６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ）、３．５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ＝ＣＨ）、１．２１（ｄｄ，１２Ｈ，（ＣＨ ３）２ＣＨ）。
実施例９：Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステルのアリル化
Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステル（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥに溶解し（３０ｍｌ、０．３Ｍ溶液）、臭化アリル（１．５２ｇ、１．１ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２モル当量）を加えた。この溶液にＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）（１．２９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を１０分かけて少量ずつ加えた。発熱反応が認められ、温度が４０℃に上昇した。反応混合物を窒素下で３．５時間撹拌した。その後、反応混合物を水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を赤色のオイルとして１．３６ｇ（５．９ｍｍｏｌ、５６％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７６〜７．７２（ｍ，２Ｈ，オルトＣ６ Ｈ ５）、７．３２〜７．２０（ｍ，３Ｈ，メタおよびパラＣ６ Ｈ ５）、５．８２〜５．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２＝ＣＨ）、５．１０〜４．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２＝ＣＨ）、４．３５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）、３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．７８〜２．５２（２ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）、２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ３ＣＰｈ）。
Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステル（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥに溶解し（３０ｍｌ、０．３Ｍ溶液）、臭化アリル（１．５２ｇ、１．１ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２モル当量）を加えた。この溶液にＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）（１．２９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を１０分かけて少量ずつ加えた。発熱反応が認められ、温度が４０℃に上昇した。反応混合物を窒素下で３．５時間撹拌した。その後、反応混合物を水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を赤色のオイルとして１．３６ｇ（５．９ｍｍｏｌ、５６％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７６〜７．７２（ｍ，２Ｈ，オルトＣ６ Ｈ ５）、７．３２〜７．２０（ｍ，３Ｈ，メタおよびパラＣ６ Ｈ ５）、５．８２〜５．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２＝ＣＨ）、５．１０〜４．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２＝ＣＨ）、４．３５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）、３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．７８〜２．５２（２ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）、２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ３ＣＰｈ）。
実施例１０：ＤＬ−アリルグリシンアミドの合成
Ｎ−α−メチルベンジリデン−ＤＬ−アリルグリシンメチルエステル（０．７０ｇ、３ｍｍｏｌ）を７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（１５ｍｌ、０．２Ｍ溶液）に溶解し、２９時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液（７ｍｌ、７ｍｍｏｌ、２．３モル当量）を加えた。混合物を２時間激しく撹拌した。水層を分離し、ｐＨを１ＭのＮａＯＨ溶液の添加によって１０に調節した。水層をトルエンで抽出して、アセトフェノンを除いた。水層を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに懸濁した。ＮａＣｌ塩のろ過後、ＤＬ−アリルグリシンアミドを有機層の減圧下でのエバポレーションによって得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、５．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ２）、５．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ ２）、３．３６（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）、２．５２および２．２４（２ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）。
Ｎ−α−メチルベンジリデン−ＤＬ−アリルグリシンメチルエステル（０．７０ｇ、３ｍｍｏｌ）を７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（１５ｍｌ、０．２Ｍ溶液）に溶解し、２９時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液（７ｍｌ、７ｍｍｏｌ、２．３モル当量）を加えた。混合物を２時間激しく撹拌した。水層を分離し、ｐＨを１ＭのＮａＯＨ溶液の添加によって１０に調節した。水層をトルエンで抽出して、アセトフェノンを除いた。水層を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに懸濁した。ＮａＣｌ塩のろ過後、ＤＬ−アリルグリシンアミドを有機層の減圧下でのエバポレーションによって得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、５．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ２）、５．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ ２）、３．３６（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）、２．５２および２．２４（２ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）。
実施例１１：Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシルイミンアミドのアリル化
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミド（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し（２０ｍｌ、０．２Ｍ溶液）、臭化アリル（０．６０ｇ、０．４３ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ、１．２モル当量）を加えた。この溶液にＫＯｔＢｕ（０．５２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を水で２回洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を黄色のオイルとして１．０２ｇ（３．７ｍｍｏｌ、８８％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．８３〜７．１１（ｍ，１０Ｈ，２Ｃ６ Ｈ ５）、６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ ２）、５．７４〜５．６５（ｍ，１Ｈ，ビニルＣＨ＝ＣＨ２）、５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ ２）、５．０８〜５．０２（ｍ，２Ｈ，ビニルＣＨ＝ＣＨ ２）、４．０７（ｔ，１Ｈ，α−ＣＨ）、２．５５（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）。
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミド（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し（２０ｍｌ、０．２Ｍ溶液）、臭化アリル（０．６０ｇ、０．４３ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ、１．２モル当量）を加えた。この溶液にＫＯｔＢｕ（０．５２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を水で２回洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を黄色のオイルとして１．０２ｇ（３．７ｍｍｏｌ、８８％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．８３〜７．１１（ｍ，１０Ｈ，２Ｃ６ Ｈ ５）、６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ ２）、５．７４〜５．６５（ｍ，１Ｈ，ビニルＣＨ＝ＣＨ２）、５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ ２）、５．０８〜５．０２（ｍ，２Ｈ，ビニルＣＨ＝ＣＨ ２）、４．０７（ｔ，１Ｈ，α−ＣＨ）、２．５５（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）。
実施例１２：Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステルのアリル化
Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステル（１．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液（３０ｍｌ、０．２６Ｍ）に、臭化アリル（１．１２ｇ、０．８ｍｌ、９．２９ｍｍｏｌ、１．１モル当量）およびＫＯｔＢｕ（０．９５ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、残った塩（ＫＢｒ）をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）でろ過した。有機溶液を減圧下で蒸発させて、生成物を褐色がかったオイルとして１．１８ｇ（７．０ｍｍｏｌ、９０％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：５．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ２）、５．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ ２）、４．１７（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．６６および２．４８（２ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）、２．０９および１．８８（２ｓ，６Ｈ，（ＣＨ ３）２Ｃ＝Ｎ）。
Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステル（１．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液（３０ｍｌ、０．２６Ｍ）に、臭化アリル（１．１２ｇ、０．８ｍｌ、９．２９ｍｍｏｌ、１．１モル当量）およびＫＯｔＢｕ（０．９５ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、残った塩（ＫＢｒ）をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）でろ過した。有機溶液を減圧下で蒸発させて、生成物を褐色がかったオイルとして１．１８ｇ（７．０ｍｍｏｌ、９０％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：５．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ２）、５．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ ２）、４．１７（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．６６および２．４８（２ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）、２．０９および１．８８（２ｓ，６Ｈ，（ＣＨ ３）２Ｃ＝Ｎ）。
実施例１３：Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステルのヨウ化ブチルによるアルキル化
Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステル（１．００ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液（３０ｍｌ、０．２５Ｍ溶液）にヨウ化ブチル（４．２７ｇ、２．６４ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ、３モル当量）を加え、その後、ＫＯｔＢｕ（０．９６ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、デカライトでろ過して、ＫＩを除いた。有機溶液を減圧下で乾燥した。生成物を褐色がかったオイルとして１．２２ｇ（６．６ｍｍｏｌ、８５％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：４．０５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）、３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．０１および１．８０（２ｓ，６Ｈ，（ＣＨ ３）２Ｃ＝Ｎ）、１．９０〜１．６０（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）、１．３〜１．１（ｍ，４Ｈ，γおよびδＣＨ ２）、０．８２（ｔ，３Ｈ，ω−ＣＨ ３）。
Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステル（１．００ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液（３０ｍｌ、０．２５Ｍ溶液）にヨウ化ブチル（４．２７ｇ、２．６４ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ、３モル当量）を加え、その後、ＫＯｔＢｕ（０．９６ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、デカライトでろ過して、ＫＩを除いた。有機溶液を減圧下で乾燥した。生成物を褐色がかったオイルとして１．２２ｇ（６．６ｍｍｏｌ、８５％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：４．０５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）、３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．０１および１．８０（２ｓ，６Ｈ，（ＣＨ ３）２Ｃ＝Ｎ）、１．９０〜１．６０（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）、１．３〜１．１（ｍ，４Ｈ，γおよびδＣＨ ２）、０．８２（ｔ，３Ｈ，ω−ＣＨ ３）。
実施例１４：Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステルの臭化ベンジルによるアルキル化
Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステル（１．００ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌ＭＴＢＥ溶液（３０ｍｌ、０．２６Ｍ溶液）に臭化ベンジル（１．０２ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を加えた。得られた反応混合物にＫＯｔＢｕ（０．８７ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１モル当量）を一度に加えた。反応液を、Ｎ２雰囲気下、室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、ＫＢｒをろ過により除いた。有機溶液を蒸発させて、生成物を黄色のオイルとして１．５５ｇ（７．１ｍｍｏｌ、９１％）の粗収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．２３（ｍ，５Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、４．３０（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、３．２５および２．９８（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）、２．００および１．４３（２ｓ，６Ｈ，（ＣＨ ３）２Ｃ＝Ｎ）。
Ｎ−イソプロピルグリオキシル酸イミンメチルエステル（１．００ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌ＭＴＢＥ溶液（３０ｍｌ、０．２６Ｍ溶液）に臭化ベンジル（１．０２ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を加えた。得られた反応混合物にＫＯｔＢｕ（０．８７ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１モル当量）を一度に加えた。反応液を、Ｎ２雰囲気下、室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、ＫＢｒをろ過により除いた。有機溶液を蒸発させて、生成物を黄色のオイルとして１．５５ｇ（７．１ｍｍｏｌ、９１％）の粗収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．２３（ｍ，５Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、４．３０（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、３．２５および２．９８（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）、２．００および１．４３（２ｓ，６Ｈ，（ＣＨ ３）２Ｃ＝Ｎ）。
実施例１５：Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンメチルエステルのシアノエチル化
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンメチルエステル（１．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌無水ＭＴＢＥ溶液（２０ｍｌ、０．２５Ｍ溶液）にアクリロニトリル（０．３３ｍｌ、５ｍｍｏｌ、１モル当量）を加えた。反応混合物にＫＯｔＢｕ（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１モル当量）を加えた。１時間の撹拌の後、さらなる量のアクリロニトリル（０．３３ｍｌ、５ｍｍｏｌ、１モル当量）およびＫＯｔＢｕ（０．２２ｇ、２ｍｍｏｌ、０．４モル当量）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、粗生成物を約９０％の収率で得た。反応混合物の処理を行わなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．６８〜７．１９（ｍ，１０Ｈ，２Ｃ６ Ｈ ５）、４．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２ＣＨ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．６３〜２．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ ２ＣＮ）。
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンメチルエステル（１．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌無水ＭＴＢＥ溶液（２０ｍｌ、０．２５Ｍ溶液）にアクリロニトリル（０．３３ｍｌ、５ｍｍｏｌ、１モル当量）を加えた。反応混合物にＫＯｔＢｕ（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１モル当量）を加えた。１時間の撹拌の後、さらなる量のアクリロニトリル（０．３３ｍｌ、５ｍｍｏｌ、１モル当量）およびＫＯｔＢｕ（０．２２ｇ、２ｍｍｏｌ、０．４モル当量）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させ、粗生成物を約９０％の収率で得た。反応混合物の処理を行わなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．６８〜７．１９（ｍ，１０Ｈ，２Ｃ６ Ｈ ５）、４．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２ＣＨ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．６３〜２．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ ２ＣＮ）。
実施例１６：Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステルのシアノエチル化
Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステル（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）およびアクリロニトリル（３２ｇ、０．６０ｍｏｌ、１．１５モル当量）を含む２６０ｍｌの無水ＭＴＢＥ溶液を、４００ｍｌのＫＯｔＢｕ（２３．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液に３５℃において１時間で加えた。反応温度が、反応熱のために４６℃に上昇した。１時間後、転換率は、ＮＭＲにより９８％と推定された。反応混合物をろ過し、蒸発させて、生成物を褐色がかったオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｍ，２Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、４．５４（ｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２ＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．５４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ２ＣＮ）、２．４０〜２．３４（ｔ＋ｓ，５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ２ＣＮ＋ＣＨ ３）。
Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステル（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）およびアクリロニトリル（３２ｇ、０．６０ｍｏｌ、１．１５モル当量）を含む２６０ｍｌの無水ＭＴＢＥ溶液を、４００ｍｌのＫＯｔＢｕ（２３．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液に３５℃において１時間で加えた。反応温度が、反応熱のために４６℃に上昇した。１時間後、転換率は、ＮＭＲにより９８％と推定された。反応混合物をろ過し、蒸発させて、生成物を褐色がかったオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｍ，２Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、４．５４（ｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２ＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．５４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ２ＣＮ）、２．４０〜２．３４（ｔ＋ｓ，５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ２ＣＮ＋ＣＨ ３）。
粗生成物をメタノールに溶解し、１当量の濃ＨＣｌ溶液を使用して２０℃で１時間加水分解した。メタノールを蒸発させた後、アセトフェノンおよびシアノエチルグリシンメチルエステルＨＣｌ塩をトルエン／水に分離した。水層を蒸発させて、シアノエチルグリシンメチルエステルＨＣｌ塩を定量的転換で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：９．０（ｂｒ ｓ，３Ｈ，ＮＨ ３ ＋）、４．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２ＣＨ３）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ２ＣＮ）、２．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ２ＣＮ）。
実施例１７：ＤＬ−シアノエチルグリシンアミドＨＣｌ塩の合成
Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステル（１０．２４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の撹拌無水ＭＴＢＥ溶液（１５０ｍｌ、０．３６Ｍ溶液）にアクリロニトリル（７．０ｍｌ、１０７．１ｍｍｏｌ、２モル当量）を加えた。得られた反応混合物にＫＯｔＢｕ（３．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、０．５モル当量）を１０分かけて少量ずつ加えた。１時間撹拌した後、さらなる量のアクリロニトリル（３．５ｍｌ、５３．５ｍｍｏｌ、１モル当量）を加えた。２２時間後、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除いて、不純物を含むＮ−α−メチルベンジリデン−ＤＬ−シアノエチルグリシンメチルエステルを褐色がかったオイルとして８．３６ｇ（３４．２ｍｍｏｌ、６４％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，２Ｈ，オルトＣ６ Ｈ ５）、７．４３〜７．１５（ｍ，３Ｈ，メタおよびパラＣ６ Ｈ ５）、４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２ＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．６１〜２．２８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ ２）、２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ３）。
Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシル酸イミンメチルエステル（１０．２４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の撹拌無水ＭＴＢＥ溶液（１５０ｍｌ、０．３６Ｍ溶液）にアクリロニトリル（７．０ｍｌ、１０７．１ｍｍｏｌ、２モル当量）を加えた。得られた反応混合物にＫＯｔＢｕ（３．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、０．５モル当量）を１０分かけて少量ずつ加えた。１時間撹拌した後、さらなる量のアクリロニトリル（３．５ｍｌ、５３．５ｍｍｏｌ、１モル当量）を加えた。２２時間後、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除いて、不純物を含むＮ−α−メチルベンジリデン−ＤＬ−シアノエチルグリシンメチルエステルを褐色がかったオイルとして８．３６ｇ（３４．２ｍｍｏｌ、６４％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，２Ｈ，オルトＣ６ Ｈ ５）、７．４３〜７．１５（ｍ，３Ｈ，メタおよびパラＣ６ Ｈ ５）、４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２ＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．６１〜２．２８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ ２）、２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ３）。
このオイルに、ＭｅＯＨにおける７ＭのＮＨ３溶液の２００ｍｌを加えた。得られた溶液を２４時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗オイルをアセトンに溶解し（１５０ｍｌ、前段階での１００％の転換に基づいて０．３６Ｍ溶液）、その溶液に濃ＨＣｌ水溶液（３７ｗｔ％、６．６ｍｌ、８０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間撹拌した。この期間中に、白色の固体が形成した。懸濁物をろ過して、ＤＬ−シアノエチルグリシンアミド塩酸塩を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｂｒ ｓ，３Ｈ，ＮＨ ３ ＋）、８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．８１（ｂｒ ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯＮＨ２）、２．６８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＮ）、２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ ２）。
実施例１８：Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミドのプロパルギル化
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミド（１０．００ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の撹拌無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍｌ、０．２２Ｍ溶液）に、臭化プロパルギルの８０ｗｔ％トルエン溶液（４．５ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ、１．２モル当量）を加えた。得られた反応混合物にＫＯｔＢｕ（５．４０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を１５分かけて少量ずつ加えた。反応温度が３７℃に上昇した。室温で１時間撹拌した後、さらなる量の８０ｗｔ％臭化プロパルギル溶液（３．８ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ、１モル当量）およびＫＯｔＢｕ（２．９５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、０．６モル当量）を加えた。再び、反応温度が（３０℃に）上昇した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後、水で洗浄した（１００ｍｌで３回）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ＤＬ−プロパルギルグリシンアミドを褐色がかったオイルとして１０．２６ｇ（３７．１ｍｍｏｌ、８５％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、７．５１〜７．１６（ｍ，８Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＣＯＮＨ２）、２．８０〜２．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２）、１．９９（ｔ，１Ｈ，ＣＣＨ）。
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミド（１０．００ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の撹拌無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍｌ、０．２２Ｍ溶液）に、臭化プロパルギルの８０ｗｔ％トルエン溶液（４．５ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ、１．２モル当量）を加えた。得られた反応混合物にＫＯｔＢｕ（５．４０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を１５分かけて少量ずつ加えた。反応温度が３７℃に上昇した。室温で１時間撹拌した後、さらなる量の８０ｗｔ％臭化プロパルギル溶液（３．８ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ、１モル当量）およびＫＯｔＢｕ（２．９５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、０．６モル当量）を加えた。再び、反応温度が（３０℃に）上昇した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後、水で洗浄した（１００ｍｌで３回）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ＤＬ−プロパルギルグリシンアミドを褐色がかったオイルとして１０．２６ｇ（３７．１ｍｍｏｌ、８５％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、７．５１〜７．１６（ｍ，８Ｈ，Ｃ６ Ｈ ５）、６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＣＯＮＨ２）、２．８０〜２．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２）、１．９９（ｔ，１Ｈ，ＣＣＨ）。
実施例１９：プロパルギルグリシンアミドＨＣｌ塩へのベンゾフェノンイミンの酸性加水分解
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ＤＬ−プロパルギルグリシンアミド（１０．２６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の撹拌アセトン溶液（１００ｍｌ、０．３７Ｍ溶液）に濃ＨＣｌ水溶液（３７ｗｔ％、５．４ｍｌ、６５．７ｍｍｏｌ、１．７モル当量）を加えた。反応混合物が２分後には暗く着色し、１５分後、白色固体の沈殿が形成した。反応液をさらに３０分間撹拌し、その後、固体をろ過によって単離した。これにより、ＤＬ−プロパルギルグリシンアミドＨＣｌ塩を白色の固体として３．３０ｇ（２２．２ｍｍｏｌ、６０％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ，ＮＨ ３ ＋）、７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．８６（ｂｒ ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯＮＨ２）、３．１２（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ）、２．８７〜２．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２）。
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ＤＬ−プロパルギルグリシンアミド（１０．２６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の撹拌アセトン溶液（１００ｍｌ、０．３７Ｍ溶液）に濃ＨＣｌ水溶液（３７ｗｔ％、５．４ｍｌ、６５．７ｍｍｏｌ、１．７モル当量）を加えた。反応混合物が２分後には暗く着色し、１５分後、白色固体の沈殿が形成した。反応液をさらに３０分間撹拌し、その後、固体をろ過によって単離した。これにより、ＤＬ−プロパルギルグリシンアミドＨＣｌ塩を白色の固体として３．３０ｇ（２２．２ｍｍｏｌ、６０％）の収量で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ，ＮＨ ３ ＋）、７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．８６（ｂｒ ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯＮＨ２）、３．１２（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ）、２．８７〜２．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ２）。
実施例２０：ＰＴＣ条件下でのＤＬ−アリルグリシンアミドＨＣｌ塩の合成
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミド（２．００ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３５ｍｌ、０．２５Ｍ溶液）に、相間移動触媒Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４ −（０．３０ｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．１モル当量）および８ＭのＮａＯＨ溶液（２．２ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ、２モル当量）を加えた。この激しく撹拌された混合物に臭化アリル（０．８ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、４０ｍｌの水を加え、２つの層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にして、水で洗浄した後、溶媒を減圧下で除いた。残渣をアセトン（２０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ水溶液（３７ｗｔ％、１．０ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、その後、固体のＤＬ−アリルグリシンアミドＨＣｌ塩をろ過によって単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ，ＮＨ ３ ＋）、７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．７６（ｍ，１Ｈ，γ−ＣＨ）、５．１７（ｍ，２Ｈ，δ−ＣＨ ２）、３．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯＮＨ２）、３．５０（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）。
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミド（２．００ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３５ｍｌ、０．２５Ｍ溶液）に、相間移動触媒Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４ −（０．３０ｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．１モル当量）および８ＭのＮａＯＨ溶液（２．２ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ、２モル当量）を加えた。この激しく撹拌された混合物に臭化アリル（０．８ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、４０ｍｌの水を加え、２つの層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にして、水で洗浄した後、溶媒を減圧下で除いた。残渣をアセトン（２０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ水溶液（３７ｗｔ％、１．０ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、その後、固体のＤＬ−アリルグリシンアミドＨＣｌ塩をろ過によって単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ，ＮＨ ３ ＋）、７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．７６（ｍ，１Ｈ，γ−ＣＨ）、５．１７（ｍ，２Ｈ，δ−ＣＨ ２）、３．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯＮＨ２）、３．５０（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ ２）。
実施例２１：Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシルイミンメチルエステルのクロトニトリルによるアルキル化
Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシルイミンメチルエステル（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥに溶解し（２０ｍｌ、０．２６Ｍ溶液）、クロトニトリル（０．３５ｇ、０．４２ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ、１モル当量）を加えた。この溶液にＫＯｔＢｕ（０．２９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．５モル当量）を一度に加えた。発熱反応が認められ、温度が３３℃に上昇した。反応混合物を窒素下で２．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除いて、粗生成物を黄色のオイルとして、０．９１ｇ（３．５ｍｍｏｌ、６８％）の収量で、６０：４０のジアステレオマー混合物として得た。
Ｎ−（１−フェニルエチル）グリオキシルイミンメチルエステル（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥに溶解し（２０ｍｌ、０．２６Ｍ溶液）、クロトニトリル（０．３５ｇ、０．４２ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ、１モル当量）を加えた。この溶液にＫＯｔＢｕ（０．２９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．５モル当量）を一度に加えた。発熱反応が認められ、温度が３３℃に上昇した。反応混合物を窒素下で２．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除いて、粗生成物を黄色のオイルとして、０．９１ｇ（３．５ｍｍｏｌ、６８％）の収量で、６０：４０のジアステレオマー混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｍ，２Ｈ，オルトＣ６ Ｈ ５）、７．３４（ｍ，３Ｈ，メタおよびパラＣ６ Ｈ ５）、４．３６および４．１８（２ｘｄ，１Ｈ，ＣＨＣＯ２ＣＨ３）、３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）、２．７０〜２．３５（ｍ，３Ｈ，ＣＨＣＨ ２ＣＮ）、２．２６および２．２１（２ｘｓ，３Ｈ，ＣＨ ３ＣＰｈ）、１．１６および１．１２（２ｘｄ，３Ｈ，ＣＨＣＨＣＨ ３）。
実施例２２：相間移動触媒条件下でのＤＬ−ジフェニルアラニンアミドＨＣｌ塩の合成
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミド（２５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）懸濁物に、３２％のＮａＯＨ溶液（２６２ｇ、２．１ｍｏｌ、２０モル当量）およびＢｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４ −（３．５６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．１モル当量）を室温で加えた。その後、ジフェニルメチルブロミド（２８．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を一度に加えた。混合物を、完全に変換するまで室温で激しく撹拌した（３．５時間）。その後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍｌ）で希釈した。相を分離させ、有機層を水で３回（それぞれ、１５０ｍｌ）洗浄し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を４０℃において真空下で濃縮乾固する。残った化合物（４６．９ｇ）をアセトン（１０５ｍｌ）に懸濁し、その後、濃ＨＣｌ水溶液（３７％、２０．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ、２当量）を加える。反応混合物を、完全に変換するまで室温で撹拌し（２時間〜３時間）、その後、沈殿をろ過により除く。生成物を一定の重量になるまで４０℃で真空乾燥して、２３．１ｇ（７９．５％）の白色粉末を得る。
Ｎ−ベンズヒドリルグリオキシル酸イミンアミド（２５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）懸濁物に、３２％のＮａＯＨ溶液（２６２ｇ、２．１ｍｏｌ、２０モル当量）およびＢｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４ −（３．５６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．１モル当量）を室温で加えた。その後、ジフェニルメチルブロミド（２８．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．１モル当量）を一度に加えた。混合物を、完全に変換するまで室温で激しく撹拌した（３．５時間）。その後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍｌ）で希釈した。相を分離させ、有機層を水で３回（それぞれ、１５０ｍｌ）洗浄し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を４０℃において真空下で濃縮乾固する。残った化合物（４６．９ｇ）をアセトン（１０５ｍｌ）に懸濁し、その後、濃ＨＣｌ水溶液（３７％、２０．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ、２当量）を加える。反応混合物を、完全に変換するまで室温で撹拌し（２時間〜３時間）、その後、沈殿をろ過により除く。生成物を一定の重量になるまで４０℃で真空乾燥して、２３．１ｇ（７９．５％）の白色粉末を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｓ，３Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．３４（ｍ，１１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）。
Claims (24)
- 式１のα−アミノカルボニル化合物：
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換された（シクロ）アルケニル、場合により置換された（ヘテロ）アリール、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６はＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換されたアリールを表す）を表し、あるいは、Ｒ６はＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、および場合により置換された（ヘテロ）アリールからなる群から選ばれ、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合しているＮ原子と共に環を形成してもよい）を表す）を表し、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｒ１とＲ２の間の結合、Ｒ１とＥの間の結合、Ｒ２とＥの間の結合、Ｒ１とＸの間の結合、またはＲ２とＸの間の結合によって形成される環系の一部であってもよく、この場合、ＸおよびＥは下記で定義される通りである；
Ｅは、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、ハロゲン、三置換シリル基、場合により置換された（シクロ）アルケニル、場合により置換された（ヘテロ）アリールを表し、あるいは、Ｅは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４０（式中、Ｒ４０は、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換された（ヘテロ）アリール、またはＯＲ４１（式中、Ｒ４１は、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換された（ヘテロ）アリールを表す）を表し、あるいは、Ｒ４０はＮＨＲ４２（式中、Ｒ４２は、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換されたアリールを表す）を表す）を表し；
かつ、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換されたアリールを表す）を表し、あるいは、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換された（ヘテロ）アリールを表し、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合しているＮ原子と共に環を形成してもよい）を表し；
また、ＸはＥと共に、それらが結合しているＣ原子と共にラクトン環系またはラクタム環系の一部を形成してもよい］
を調製するための方法であって、
式２のイミン：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは上記定義の通りである）
を塩基の存在下、好適な求電子剤と反応させて、対応する式１のα−アミノカルボニル化合物を形成することを特徴とする方法。 - Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、場合により置換された（シクロ）アルキル、場合により置換された（シクロ）アルケニル、場合により置換された（ヘテロ）アリールを表す（この場合、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｒ１とＲ２の間の結合、Ｒ１とＥの間の結合、Ｒ２とＥの間の結合、Ｒ１とＸの間の結合、またはＲ２とＸの間の結合によって形成される環系の一部であってもよく、ＸおよびＥは上記定義の通りである）ことを表すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
- Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換された（ヘテロ）アリールを表す（この場合、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１とＲ２の間の結合によって形成される環系の一部であってもよい）ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
- ＸがＯＲ５（式中、Ｒ５は、場合により置換された（シクロ）アルキルを表す）を表し、あるいは、ＸがＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、場合により置換された（シクロ）アルキル、または場合により置換されたアリールを表し、この場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と共に環を形成してもよい）を表す（この場合、ＸはＥと共に、それらが結合しているＣ原子と共にラクトン環系またはラクタム環系の一部を形成してもよい）ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- Ｅが、Ｈ、または場合により置換された（シクロ）アルキルを表す（この場合、ＥはＸと共に、それらが結合しているＣ原子と共にラクトン環系またはラクタム環系の一部を形成してもよい）ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が無水有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が相間移動触媒の存在下での２層系において行われることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記相間移動触媒がキラルであり、かつエナンチオマー濃縮されていることを特徴とする請求項７に記載の方法。
- 前記式２の化合物がキラルな基を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
- Ｘがキラルな基を表すことを特徴とする請求項９に記載の方法。
- 前記式２の化合物もまたエナンチオマー濃縮されていることを特徴とする請求項９または請求項１０に記載の方法。
- 式３のグリオキシル酸エステル（誘導体）：
（式中、ＺはＣＨＯまたは保護されたアルデヒド基である）
を式４のアミン：
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである）
と反応させることによって、式２の化合物［式中、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）を表す］を調製することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。 - 式２のグリオキシル酸化合物の前記イミン［式中、ＸはＯＲ５（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）を表す］を式５のアミン：
（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）
とさらに反応させることによって、式２の化合物［式中、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）を表す］を調製することを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。 - ＮＲ３Ｒ４が、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アミノニトリル、またはペプチドのＮ末端を表すことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
- 式４の化合物と式５の化合物が同じである請求項１３または１４に記載の方法。
- 式１のα−アミノカルボニル化合物（式中、ＸはＯＲ５［式中、Ｒ５は上記定義の通りである］を表す）を式５のアミン：
（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）
とさらに反応させて、対応する式１のα−アミノカルボニル化合物［式中、ＸはＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）を表す］を形成することを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。 - 式１のα−アミノカルボニル化合物を、それ自体は知られている様式でさらに変換して、対応する式６の化合物またはその塩：
（式中、ＡはＯＨまたはＸを表し、ＸおよびＥは上記定義の通りである）
を形成することを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。 - 式１の化合物または式６の化合物が、結晶化誘導分割、ジアステレオマー塩の形成もしくは取り込みによる分割、または物理的分離方法に供されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
- 式６の化合物または式６の化合物のアセチル化形態が酵素による分割に供されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
- 式６の化合物が、式６の化合物の立体選択的なＮ−アシル化によって酵素による分割に供されるか、または、式６の化合物が最初にアシル化され、その後、形成された式６の化合物のアシル化形態が酵素による分割に供されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
- 式６の化合物（式中、Ｒ３はＨを表し、Ｒ４は、Ｈ、または１個〜４個のＣ原子を有する場合により置換されたアルキルを表す）が、立体選択的なアミノペプチダーゼまたは立体選択的なアミダーゼを使用することによる酵素による分割に供されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
- 前記分割が別個またはｉｎ ｓｉｔｕでのラセミ化プロセスと組み合わせられることを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
- ラセミ化プロセスと組み合わせた前記分割が不斉転換または動的速度論的分割であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
- 式６の化合物がγ−シアノ−α−アミノ酪酸であり、続いてγ−シアノ−α−アミノ酪酸を変換して、オルニチン、シトルリン、アルギニンまたはプロリンを形成することを特徴とする請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
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