JP4592412B2 - トリフルオロアラニルジペプチド類の製造方法 - Google Patents
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Fluorine−containing Amino Acids,1995年,John Wiley & Sons,Chichester,Chapter 9,10,11 Chemistry and Biochemistry of Amino Acids,Peptides and Proteins,1983年,Dekker,New York,Vol.VII,p.267〜357 Tetrahedron Letters,(英国),1992年,第33巻,第2号,p.193〜194 Tetrahedron Letters,(英国),1996年,第37巻,第5号,p.615〜618 Journal of Fluorine Chemistry,(オランダ),1993年,第61巻,p.163〜170
[式中、Rは水素、アルキル基、またはアリール基を表し、R1はそれぞれ独立にアルキル基、またはアリール基を表す。R2は水素、アルキル基、置換アルキル基、またはアリール基を表し、R3は水素、アルキル基または置換アルキル基を表し、R2とR3が共有結合で結ばれ複素環を採ることもできる。R4は水素、アルキル基または置換アルキル基を表し、*は不斉炭素を表し、ラセミ体もしくは光学活性体を採る(但し、R2が水素の場合は不斉炭素でない)]
また本発明は、2−アミノパーフルオロプロペン類をα−アミノ酸類と反応させる際、該反応を塩基の存在下で行うことを特徴とする、上記発明の、トリフルオロアラニルジペプチド類を製造する方法を提供する。
[式中、Rは水素、アルキル基、またはアリール基を表し、R1はそれぞれ独立にアルキル基、またはアリール基を表し、Xはハロゲン(F,Cl,BrまたはI)を表す。]
さらに本発明は、第1工程で得られた2−アミノパーフルオロプロペン類を単離精製することなく、続く第2工程に用いることを特徴とする、上記のトリフルオロアラニルジペプチド類を製造する方法を提供する。
IR(neat)1734,1512,1348,1292,1238,1170,1134cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(d,J=9.0Hz,2H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),3.78(s,3H),0.22(s,9H);
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ97.4(dd,J=23.4Hz,11.6Hz,3F),78.3(m,1F),76.3(m,1F);
MS(EI)(m/z)325(M+,45),218(100),73(71);
Anal.Calcd for C13H16F5NOSi:C,47.99;H,4.96;N,4.31.Found:C,47.60;H,4.71;N,4.56.
[実施例2]N−p−メトキシフェニル−3,3,3−トリフルオロアラニルグリシンベンジルエステルの製造(第2工程)
IR(KBr)3360,1740,1658,1512,1240cm-1;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.75(s,3H),4.12(dd,J=18.5Hz,4.8Hz,1H),4.16(dd,J=18.5Hz,5.7Hz,1H),4.30(m,1H),4.36(d,J=6.0Hz,1H),5.18(s,2H),6.68(m,2H),6.79(m,2H),7.02(broad,1H),7.30−7.40(m,5H);
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ41.9,55.9,62.2(q,J=281Hz),67.8,77.3,115.3,123.9(q,281Hz),128.7,128.9,135.1,139.4,154.4,165.1,169.1;
19F NMR(282MHz,CDCl3,C6F6)δ89.0(d,J=7.1Hz).
[実施例3]N−p−メトキシフェニル−3,3,3−トリフルオロアラニル−(S)−アラニンメチルエステルの製造(第2工程)
IR(KBr)3316,1740,1662,1522,1248cm-1;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.43(t,J=6.9Hz,3H),3.74(s,3H),3.76(s,3H),4.23〜4.29(m,1H),4.38(broad,1H),4.60〜4.66(m,1H),6.67〜6.72(m,2H),6.79〜6.82(m,2H),6.94(d,J=6.0Hz),7.04(d,J=6.0Hz);
19F NMR(282MHz,CDCl3,C6F6)δ88.9(d,J=6.8Hz);
Anal.Calcd for C14H17F3N2O4:C,50.30;H,5.13;N,8.38.Found:C,50.30;H,5.23;N,8.14.
[実施例4〜7]各種トリフルオロアラニルジペプチド類の製造(第2工程)
実施例3と同様に各種α−アミノ酸類を用いて実施し、その結果を表1に纏めた。さらに各実施例で得られた目的生成物の各種機器データを以下に示す。
IR(KBr)3348,1734,1664,1520,1238cm-1;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.21(t,J=7.2Hz),1.25(t,J=7.2Hz),3.10〜3.19(m,2H),3.76(s,3H),4.14〜4.22(m,3H),4.27(d,J=6.0Hz),4.36(d,J=5.4Hz),4.84〜4.93(m,1H),6.61〜6.68(m,2H),6.77〜6.81(m,2H),6.85〜6.89(m,1H),6.98〜7.00(m,2H),7.18〜7.23(m,3H);
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ14.27,37.86,53.81,55.90,62.08,62.10(q,J=29.6),62.58(q,J=29.5Hz),115.1,116.2,116.9,123.8(q,J=281Hz),127.5,128.8,129.5,135.4,139.4,154.4,164.3,170.8;
19F NMR(282MHz,CDCl3,C6F6)δ89.0(d,J=7.1Hz),88.98(d,J=7.1Hz);
Anal.Calcd for C21H23F3N2O4:C,59.43;H,5.46;N,6.60.Found:C,59.42;H,5.55;N,6.56.
実施例5[N−p−メトキシフェニル−3,3,3−トリフルオロアラニル−(S)−ロイシンエチルエステル]の各種機器データ
IR(Nujol)3348,1734,1664,1538cm-1;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ0.89(d,J=6.0Hz),0.91(d,J=6.6Hz),1.21〜1.27(m,3H),1.53〜1.68(m,3H),3.75(s,3H),4.13〜4.20(m,2H),4.24〜4.33(m,1H),4.36(d,J=6.0Hz),4.46(d,J=6.0Hz),4.62〜4.68(m,1H),6.66〜6.71(m,2H),6.78〜6.81(m,2H),6.95(d,J=8.4Hz,1H);
19F NMR(282MHz,CDCl3,C6F6)δ89.0(d,J=6.8Hz),89.1(d,J=7.1Hz).
実施例6[N−p−メトキシフェニル−3,3,3−トリフルオロアラニル−(S)−プロリンメチルエステル]の各種機器データ
IR(film)3348,1734,1664,1538cm-1;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.94〜2.14(m,4H),2.19〜2.32(m,1H),3.68〜3.83(m,8H),4.52〜4.65(m,3H),6.66〜6.84(m,4H);
19F NMR(282MHz,CDCl3,C6F6)δ88.7(d,J=4.5Hz),88.8(d,J=4.8Hz).
実施例7[N−p−メトキシフェニル−3,3,3−トリフルオロアラニル−(S)−セリンメチルエステル]の各種機器データ
IR(KBr)3548,3300,1736,1664,1518,1238cm-1;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.96(broad),2.06(broad),3.75(s),3.76(s),3.77(s),3.79(s),3.89〜3.94(m,1H),4.00〜4.08(m,1H),4.30〜4.43(m,2H),4.68〜4.72(m,1H),6.70〜6.73(m,2H),6.80〜6.83(m,2H),7.28〜7.34(m,1H);
19F NMR(282MHz,CDCl3,C6F6)δ89.0(d,J=7.1Hz).
Claims (4)
- 一般式[1]
[式中、Rは水素、アルキル基、またはアリール基を表し、R1はそれぞれ独立にアルキル基、またはアリール基を表す。R2は水素、アルキル基、置換アルキル基、またはアリール基を表し、R3は水素、アルキル基または置換アルキル基を表し、R2とR3が共有結合で結ばれ複素環を採ることもできる。R4は水素、アルキル基または置換アルキル基を表し、*は不斉炭素を表し、ラセミ体もしくは光学活性体を採る(但し、R2が水素の場合は不斉炭素でない)。] - 請求項1において、2−アミノパーフルオロプロペン類をα−アミノ酸類と反応させる際、該反応を塩基の存在下で行うことを特徴とする、請求項1に記載の、トリフルオロアラニルジペプチド類を製造する方法。
- 請求項3において、2−イミノパーフルオロプロパン類に、金属マグネシウムと、ハロゲン化シリル類を反応させて得た2−アミノパーフルオロプロペン類を単離精製することなく、続く反応に用いることを特徴とする、請求項3に記載の、トリフルオロアラニルジペプチド類を製造する方法。
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