JP5326510B2 - α−置換エステル類の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医農薬中間体として重要なα−置換エステル類の製造方法に関する。

α−置換エステル類は、医農薬中間体として重要である。本発明に関連する製造技術として、光学活性α−ヒドロキシエステル類のトリフルオロメタンスルホン酸エステルを亜鉛触媒の存在下にグリニャール試薬と反応させることにより、光学活性α−置換エステル類を合成する方法が報告されている（非特許文献１）。また、アルコール類のフルオロ硫酸エステルと求核試薬の種々の置換反応が報告されている（特許文献１、非特許文献２）。
スペイン国特許公報第２１３６０２８号 Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ドイツ）、２００８年、第４７巻、ｐ．５４５１−５４５５ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国）、１９８４年、第１０６巻、ｐ．７４９６−７５００

本発明の目的は、α−置換エステル類の実用的な製造方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。

非特許文献１については、触媒として安価な塩化亜鉛を用いることができ、極低温等の厳しい反応条件を必要とせず、高い立体反転率で収率良く目的生成物を得ることができる。よって、小スケールの合成には簡便で実用的な方法である。しかしながら、原料基質であるトリフルオロメタンスルホン酸エステルの調製においては、非常に高価なトリフルオロメタンスルホン酸無水物［（ＣＦ_３ＳＯ_２）_２Ｏ］を用いる必要があり、大量規模での生産には不向きである。また、原料基質の調製や置換反応を通して量論的に副生するトリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ）や該塩は、難分解性のため廃棄物処理において問題がある。

特許文献１および非特許文献２については、用いるフルオロ硫酸エステルと求核試薬の種類や組み合わせにより、異なるタイプの置換反応が起こることが知られている（スキーム１を参照）。炭素求核試薬との置換反応は殆ど知られておらず、本発明で対象とする、亜鉛触媒存在下でのα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルとグリニャール試薬の反応は一切報告されていない。本発明の目的生成物はα−置換エステル類であるが、所望のタイプＡを経て反応が良好に進行するかは全く不明であった。さらに、光学活性な原料基質を用いた場合に、高い立体反転率で目的生成物が得られるかも不明であった。

この様に、非特許文献１の様な実用的な方法でありながら、大量規模での生産にも適した（原料基質が安価に調製でき、廃棄物処理の問題もない）製造方法が強く望まれていた。

本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを亜鉛触媒の存在下にグリニャール試薬と反応させることにより、α−置換エステル類が製造できることを見出した。原料基質としては、α位の置換基がアルキル基または置換アルキル基のものが好ましく、メチル基のものが特に好ましい。また、エステル部位はアルキルエステルのものが好ましく、炭素数が１から６の低級アルキルエステルのものが特に好ましい。さらに、光学活性な原料基質が好ましく、（Ｓ）−乳酸エステル類から調製できるものが特に好ましく、反応を通して不斉炭素の立体化学は反転する。亜鉛触媒としては、配位子が塩素、アセテート（ＣＨ_３ＣＯ_２）またはトリフラート（ＣＦ_３ＳＯ_３）のものが好ましく、塩化亜鉛が特に好ましい。グリニャール試薬としては、求核部位がアルキル基または置換アルキル基のものが好ましく、アルキル基のものが特に好ましい。さらに、その中でも塩化マグネシウム反応剤が好ましい。

非特許文献１の置換反応において、原料基質であるトリフルオロメタンスルホン酸エステルの代わりに、大量規模での生産にも適したフルオロ硫酸エステルが好適に利用できることを明らかにした。

この様に、α−置換エステル類の製造方法として極めて有用な方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は［発明１］から［発明４］を含み、α−置換エステル類の実用的な製造方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］

で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを、一般式［２］

で示される亜鉛触媒の存在下に、一般式［３］

で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、一般式［４］

で示されるα−置換エステル類を製造する方法。
［式中、Ｒ^１は水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ^３はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。Ｒ^１が水素以外の置換基の場合は、Ｒ^１とＲ^２の２つの置換基の炭素同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。Ｘ^１はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アセテート（ＣＨ_３ＣＯ_２）またはトリフラート（ＣＦ_３ＳＯ_３）を表し、Ｘ^２は塩素、臭素またはヨウ素を表す］
［発明２］
一般式［５］

で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを、一般式［６］

で示される亜鉛触媒の存在下に、一般式［７］

で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、一般式［８］

で示される光学活性α−置換エステル類を製造する方法。
［式中、Ｒ^４はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ^５はアルキル基を表し、Ｒ^６はアルキル基または置換アルキル基を表す。Ｒ^４とＲ^５の２つの置換基の炭素同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。Ｘ^３は塩素、アセテート（ＣＨ_３ＣＯ_２）またはトリフラート（ＣＦ_３ＳＯ_３）を表す。＊は不斉炭素を表し、反応を通して不斉炭素の立体化学は反転する］
［発明３］
一般式［９］

で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを、式［１０］

で示される亜鉛触媒の存在下に、一般式［１１］

で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、一般式［１２］

で示される光学活性α−置換エステル類を製造する方法。
［式中、Ｒ^７は炭素数が１から６の低級アルキル基を表し、Ｒ^８はアルキル基を表す］
［発明４］
発明１〜３の何れかにおいて、該α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルが、それぞれ、式［１ａ］、［５ａ］又は［９ａ］で表されるアルコール類

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７および＊は前記式［１］、［５］、［９］と同じ意味である。）を、塩基と水の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と反応させることによって得たものである、発明１〜３の何れかに記載の方法。

本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。

本発明の原料基質であるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルは、特許文献１等を参考にして、フルオロ硫酸無水物［（ＦＳＯ_２）_２Ｏ］を用いて同様に製造することができる。しかしながら、大量規模での生産にも適した原料基質の安価な調製と言う観点を考慮すると、本発明者らが既に出願した「フルオロ硫酸エステル類の製造方法（特願２００８−２７２０２０）（以下「先願」という。）」により、α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを調製することが好ましく、先願と本発明の組み合わせは極めて効果的である。

先願は、本発明の出願時には未公開であるため簡単に説明する（詳細は「発明を実施するための最良の形態」および参考例１を参照）。該先願は、アルコール類を塩基と水の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と反応させることにより、フルオロ硫酸エステル類を製造する方法である。好ましくは、さらに水と混和しない反応溶媒の存在下に２相系で反応を行うことを特徴とする、上記のフルオロ硫酸エステル類の製造方法である。本先願で用いるスルフリルフルオリドは、燻蒸剤として広く利用されており、大量規模での入手が容易で安価な反応剤である。よって、本発明の原料基質であるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを安価に調製することができる。

また、本発明においては、置換反応を通してフルオロ硫酸（ＦＳＯ_３Ｈ）や該塩が量論的に副生するが、これらの化合物は、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等）または該水溶液と反応させることにより、廃棄物処理において問題となることのない、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム等に簡便に処理することができる。本発明の製造方法は、この点においても大量規模での生産に適していると言える。さらに、該先願による原料基質の調製は、廃棄物処理の点においても優れている。フルオロ硫酸無水物は２つのフルオロスルホニル（ＦＳＯ_２）基を有するが、原料基質であるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルに導入されるのはこの内の１つだけであり、残る１つは導入時の脱離基として働く。よって、スルフリルフルオリドはフルオロスルホニル基の導入剤としてのアトムエコノミーも高く、原料基質の調製も含めた全体を通しての廃棄物が有意に削減できる。よって、廃棄物処理の観点からも、該先願と本発明の組み合わせは極めて効果的である。

また、本発明の原料基質であるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルと、ハードなグリニャール試薬との亜鉛触媒存在下での置換反応が、スキーム１のタイプＢやＣに優先して、所望のタイプＡを経て選択的に進行することを新たに見出した。さらに、光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを用いると、極めて高い反転率で反応が進行し、医農薬中間体として非常に重要な光学活性α−置換エステル類が収率良く得られることも明らかにした。

本発明では分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、目的生成物を高い化学純度で得ることができる。さらに、光学純度の高いα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを用いることにより、α−置換エステル類を高い光学純度で得ることができる。

この様に、本発明は従来技術の問題点を全て解決し、工業的にも実施可能な製造方法である。

本発明のα−置換エステル類の製造方法について詳細に説明する。

本発明は、一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを、一般式［２］で示される亜鉛触媒の存在下に、一般式［３］で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、一般式［４］で示されるα−置換エステル類を製造する方法である。

一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルのＲ^１は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。その中でもアルキル基または置換アルキル基のものが好ましく、メチル基のものが特に好ましい。

アルキル基は、炭素数が１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。本明細書におけるアルケニル基は、前述のアルキル基の、任意の隣り合う２つの炭素の単結合が二重結合に、任意の数で置き換わり、該二重結合の立体化学はＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物を採ることができる［フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ_２Ｏ）が結合した炭素にアルケニル炭素（ＳＰ^２炭素）が直接、結合しない場合も含まれる］。本明細書におけるアルキニル基は、前述のアルキル基の、任意の隣り合う２つの炭素の単結合が三重結合に、任意の数で置き換わることができる［フルオロスルホニルオキシ基が結合した炭素にアルキニル炭素（ＳＰ炭素）が直接、結合しない場合も含まれる］。芳香環基は、炭素数が１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭化水素基、またはピロリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素、酸素または硫黄等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることができる。

該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基および芳香環基は、任意の炭素上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することもできる（それぞれ置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基および置換芳香環基に対応する）。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。

なお、本明細書において、次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。“低級”とは、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を意味する。“不飽和基”が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体またはＺ体の両方の幾何異性を採ることができる。“ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基”としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で同時に保護することもできる）。また、“不飽和基”、“芳香環基”、“芳香環オキシ基”および“脂肪族複素環基”には、ハロゲン、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。これらの置換基の中には、亜鉛触媒の存在下にグリニャール試薬と反応する場合もあるが、好適な反応条件を採用することにより所望の反応を良好に行うことができる。

一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルのＲ^２は、アルキル基または置換アルキル基を表す。これらの置換基は、一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルのＲ^１において記した、それぞれに対応する置換基と同じである。その中でもアルキル基のものが好ましく、炭素数が１から６の低級アルキル基のものが特に好ましい。

一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルのＲ^１が水素以外の置換基の場合は、Ｒ^１とＲ^２の２つの置換基の炭素同士またはヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄等）を介する共有結合により環状構造を採ることもできる（例えば、α−ヒドロキシラクトン類のフルオロ硫酸エステル等）。

一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルのＲ^１が水素以外の置換基の場合は、フルオロスルホニルオキシ基が結合した炭素は不斉炭素になるが、反応を通して該不斉炭素の立体化学は反転する。目的生成物として光学活性体を所望する場合には、原料基質として光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを用いることができる（当然、目的生成物に応じてラセミの原料基質を用いることもできる）。

一般式［２］で示される亜鉛触媒のＸ^１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アセテートまたはトリフラートを表す。その中でも塩素、アセテートまたはトリフラートのものが好ましく、塩素のものが特に好ましい。

一般式［３］で示されるグリニャール試薬のＲ^３は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。これらの置換基は、一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルのＲ^１において記した、それぞれに対応する置換基と同じである。その中でもアルキル基または置換アルキル基のものが好ましく、アルキル基のものが特に好ましい。

一般式［３］で示されるグリニャール試薬のＸ^２は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。その中でも塩素のものが好ましい。

一般式［５］で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルは、Ｒ^４とＲ^５の２つの置換基の炭素同士またはヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄等）を介する共有結合により環状構造を採ることもできる（例えば、光学活性α−ヒドロキシラクトン類のフルオロ硫酸エステル等）。

一般式［５］で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルの＊は、不斉炭素を表し、反応を通して不斉炭素の立体化学は反転する。
一般式［５］で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルの立体化学は、目的生成物の立体化学に応じてＲ体またはＳ体を適宜用いることができる。係る光学純度は、７５％ｅｅ以上を用いれば良く、通常は８０％ｅｅ以上が好ましく、８５％ｅｅ以上が特に好ましい。

一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルのフルオロスルホニルオキシ基と不斉炭素の結合表示は、フルオロスルホニルオキシ基が紙面下側に向いていることを意味する。

一般式［９］で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルの光学純度は、８０％ｅｅ以上を用いれば良く、通常は８５％ｅｅ以上が好ましく、９０％ｅｅ以上が特に好ましい。

一般式［１２］で示される光学活性α−置換エステル類のＲ^８と不斉炭素の結合表示は、Ｒ^８が紙面上側に向いていることを意味する。

一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルは、特許文献１および特願２００８−２７２０２０等を参考にして、公知または市販のα−ヒドロキシエステル類、必要に応じて該光学活性体から同様に製造することができる。実施例１で用いた（Ｓ）−乳酸エチルエステルのフルオロ硫酸エステルは、参考例１を参考にして同様に製造した。

一般式［２］で示される亜鉛触媒の使用量は、一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステル１モルに対して０．７モル以下を用いれば良く、０．０００１から０．５モルが好ましく、０．００１から０．３モルが特に好ましい。

一般式［３］で示されるグリニャール試薬の使用量は、一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステル１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。

反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジエトキシメタン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジｎ−ブチルエーテルおよび１，２−ジメトキシエタンが好ましく、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステル１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０３から３０Ｌが好ましく、０．０５から２０Ｌが特に好ましい。

反応温度は、−８０から＋８０℃の範囲で行えば良く、−４０から＋４０℃が好ましく、−２０から＋２０℃が特に好ましい。

反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

後処理は、反応終了液に水、無機酸（例えば、塩化アンモニウム、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等）の水溶液または無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液を加え、有機溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル等）で抽出し、必要に応じて回収した有機層を水、無機酸の水溶液または無機塩基の水溶液で洗浄し、さらに乾燥剤（無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等）で乾燥し、濃縮することにより、一般式［２］で示されるα−置換エステル類を粗生成物として得ることができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。

本発明においては、α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを亜鉛触媒の存在下にグリニャール試薬と反応させることにより、α−置換エステル類を製造することができる（態様１）。

態様１の中でも、原料基質としては、α位の置換基がアルキル基または置換アルキル基を、さらにエステル部位がアルキルエステルを採る光学活性体であり、亜鉛触媒としては、配位子が塩素、アセテートまたはトリフラートを採る化合物であり、グリニャール試薬としては、求核部位がアルキル基または置換アルキル基を採る塩化マグネシウム反応剤である、これらの組み合わせが好ましい（態様２）。本態様の原料基質、亜鉛触媒およびグリニャール試薬は入手が比較的容易であり、得られる光学活性α−置換エステル類も医農薬中間体として特に重要である。

態様２の中でも、原料基質としては、α位の置換基がメチル基を、さらにエステル部位が、炭素数が１から６の低級アルキルエステルを採る、絶対配置がＳ体の光学活性体であり、亜鉛触媒としては、塩化亜鉛であり、グリニャール試薬としては、アルキル塩化マグネシウム反応剤である、これらの組み合わせが特に好ましい（態様３）。本態様の原料基質、亜鉛触媒およびグリニャール試薬は入手が容易であり、得られる光学活性α−置換エステル類も医農薬中間体として極めて重要である。

次に、本発明で原料として使用する、式［１］、［５］又は［９］で表される（光学活性）α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルの製造方法について説明する。本発明において、該α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルはどのような方法で製造したものを用いても良い。しかし、既に述べたように、先願（特願２００８−２７２０２０）の方法で製造することが、大量規模で安価に製造する上で、極めて好適である。具体的には、式［１ａ］、［５ａ］又は［９ａ］で表されるアルコール類

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７および＊は前記式［１］、［５］、［９］と同じ意味である。）を、塩基と水の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と反応させることによって、効率よく製造することができる（以下の［発明Ａ］）。

中でも、該反応を、水と混和しない反応溶媒の存在下に２相系で行うと、特に好ましい（以下の［発明Ｂ］）。

［発明Ａ］と［発明Ｂ］は、アルコール類とスルフリルフルオリドとの反応を、塩基と水の存在下行う点に特徴があり、これによって、フルオロ硫酸エステル類の「−ＯＳＯ_２Ｆ」基が「−Ｆ」で置換された「フッ素化物」の生成を有意に抑制でき、フルオロ硫酸エステル類を高い収率で製造できる。

前述の特願２００８−２７２０２０（先願）は、本発明の出願時には未公開であるため詳細に説明する。

［発明Ａ］
一般式［１］

で示されるアルコール類を塩基と水の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と反応させることにより、一般式［２］

で示されるフルオロ硫酸エステル類を製造する方法。
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、芳香環基、置換芳香環基、アルキルカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基またはシアノ基を表す。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の３つの置換基の内、水素とシアノ基の置換基の合計が０または１の場合は、２つの置換基の炭素同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる］
［発明Ｂ］
発明Ａにおいて、さらに水と混和しない反応溶媒の存在下に２相系で反応を行うことを特徴とする、発明Ａに記載のフルオロ硫酸エステル類の製造方法（本特願における“２相系”は、液相の状態だけを対象とした表記であり、スルフリルフルオリドが存在する気相も含めると厳密には“３相系”である）。

一般式［１］で示されるアルコール類のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３について、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基および芳香環基は、本発明の一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルのＲ^１において記した、それぞれに対応する置換基と同じである。アルキルカルボニル基（ＣＯＲ）のアルキル基（Ｒ）は、本発明のアルキル基と同じであり、アリールカルボニル基（ＣＯＡｒ）のアリール基（Ａｒ）は、本発明の芳香環基と同じであり、アルコキシカルボニル基（ＣＯ_２Ｒ）のアルキル基（Ｒ）は、本発明のアルキル基と同じであり、アミノカルボニル基はＣＯＮＨ_２を表し、アルキルアミノカルボニル基（ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲ_２）のアルキル基（Ｒ）は、本発明のアルキル基と同じであり、アリールアミノカルボニル基（ＣＯＮＨＡｒまたはＣＯＮＡｒ_２）のアリール基（Ａｒ）は、本発明の芳香環基と同じである。置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換芳香環基、置換アルキルカルボニル基、置換アリールカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基および置換アリールアミノカルボニル基は、本発明の一般式［１］で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルのＲ^１において記した、ハロゲン、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、不飽和基、芳香環基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等の置換基が、それぞれアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香環基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基の、任意の炭素上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換したものである。

一般式［１］で示されるアルコール類のＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３が全て異なる置換基の場合は、ヒドロキシル基が結合した炭素は不斉炭素になるが、反応を通して該不斉炭素の立体化学は保持される。原料基質として光学純度の高いアルコール類を用いることにより、フルオロ硫酸エステル類を高い光学純度で得ることができる。該不斉炭素の立体化学は、目的生成物の立体化学に応じてＲ体またはＳ体を適宜用いることができる。係る光学純度は、７０％ｅｅ以上を用いれば良く、通常は８０％ｅｅ以上が好ましく、９０％ｅｅ以上が特に好ましい。

スルフリルフルオリドの使用量は、一般式［１］で示されるアルコール類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。

塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、３，５，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルグアニジン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン（ＴＢＤ）、ＢＥＭＰおよびｔ−Ｂｕ−Ｐ４等のホスファゼンベース等の有機塩基、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基が挙げられる。これらの塩基は単独または組み合わせて用いることができる。

塩基の使用量は、一般式［１］で示されるアルコール類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。塩基を組み合わせて用いる場合は、トータルの使用量を表す。

水の使用量は、一般式［１］で示されるアルコール類１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から３０Ｌが好ましく、０．２から２０Ｌが特に好ましい。

水と混和しない反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系等が挙げられる。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

水と混和しない反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるアルコール類１モルに対して０．０１Ｌ以上を用いれば良く、０．０３から３０Ｌが好ましく、０．０５から２０Ｌが特に好ましい。

反応温度は、−１０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、−５から＋１２５℃が好ましく、０から＋１００℃が特に好ましい。

反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良い。

後処理は、反応終了液に対して通常の操作を行うことにより目的生成物を得ることができる。

参考例により本先願の実施の形態を具体的に説明するが、本先願はこの参考例に限定されるものではない。

［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
テトラヒドロフラン７．５ｍＬ（０．３３Ｍ）に、下記式

で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステル（Ｓ体、光学純度９１．５％ｅｅ）５００ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）の１．００Ｍジエチルエーテル溶液０．１２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、０℃に冷却し、ベンジルマグネシウムクロライド（Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２ＭｇＣｌ）の０．９９Ｍテトラヒドロフラン溶液３．５０ｍＬ（３．４７ｍｍｏｌ、１．３９ｅｑ）を１０分間かけて滴下し、０℃で２時間攪拌した。反応終了液に飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを加え、ｎ−ヘキサン２０ｍＬで２回抽出し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

で示される光学活性α−置換エステル類（Ｓ体）の粗生成物を４７５ｍｇ得た。粗生成物の収率は９９％であった。粗生成物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析より変換率は９５％以上であった（原料基質の残存量から算出）。

粗生成物を減圧蒸留（沸点〜１００℃、減圧度０．４ｋＰａ）することにより、光学活性α−置換エステル類の精製品を得た。精製品のガスクロマトグラフィー純度は８１．９％であった。精製品のキラルガスクロマトグラフィー分析より、光学純度は９３．３％ｅｅ（Ｓ体）であった。

光学活性α−置換エステル類の¹Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ_３）_４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ_３］、δ ｐｐｍ；１．１５（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４−７．３２（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）。

［参考例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される光学活性アルコール類（Ｓ体）２０．００ｇ（１６９．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トルエン１４１ｍＬ（１．２０Ｍ）、トリエチルアミン２０．５６ｇ（２０３．２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）と炭酸カリウム水溶液１７６．１０ｇ［炭酸カリウム３５．１０ｇ（２５４．０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）と水１４１ｍＬ（１．２０Ｍ）から調製］を加え、氷浴に浸し、スルフリルフルオリド３４．５６ｇ（３３８．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、氷冷下で３時間３０分攪拌した。反応終了液（有機層）のガスクロマトグラフィー分析より変換率は９６％であった。変換率測定時のガスクロマトグラフィー純度は、下記式

で示される光学活性フルオロ硫酸エステル類（Ｓ体）が８２．９％であり、下記式

で示される光学活性フッ素化物（Ｒ体）が４．４％であった。光学活性フルオロ硫酸エステル類と光学活性フッ素化物の生成比は９５：５であった。反応終了液（有機層）のキラルガスクロマトグラフィー分析より光学活性フルオロ硫酸エステル類の光学純度は９７．６％ｅｅ（Ｓ体）であった。

反応終了液を２相分離して回収した有機層を減圧蒸留（沸点８９℃、減圧度３．６ｋＰａ）することにより、光学活性フルオロ硫酸エステル類の精製品を２１．１３ｇ得た。収率は６２％であった。精製品のガスクロマトグラフィー純度と光学純度は、それぞれ９２．５％、９６．９％ｅｅ（Ｓ体）であった。

光学活性フルオロ硫酸エステル類の¹Ｈおよび^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ_３）_４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ_３］、δ ｐｐｍ；１．３３（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３１（ｑ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｑ、６．９Ｈｚ、１Ｈ）。^１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３）、δ ｐｐｍ；−６３．４０（ｓ、１Ｆ）。

光学活性フッ素化物の¹Ｈおよび^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ_３）_４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ_３］、δ ｐｐｍ；１．３２（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｄｄ、２３．６Ｈｚ、６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｄｑ、４９．０Ｈｚ、６．９Ｈｚ、１Ｈ）。^１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３）、δ ｐｐｍ；−２１．８８（ｄｑ、４８．９Ｈｚ、２４．４Ｈｚ、１Ｆ）。

Claims (4)

1. 一般式［１］
   で示されるα−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを、一般式［２］
   で示される亜鉛触媒の存在下に、一般式［３］
   で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、一般式［４］
   で示されるα−置換エステル類を製造する方法。
   ［式中、Ｒ^１は水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ^３はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。Ｒ^１が水素以外の置換基の場合は、Ｒ^１とＲ^２の２つの置換基の炭素同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。Ｘ^１はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アセテート（ＣＨ_３ＣＯ_２）またはトリフラート（ＣＦ_３ＳＯ_３）を表し、Ｘ^２は塩素、臭素またはヨウ素を表す］
2. 一般式［５］
   で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを、一般式［６］
   で示される亜鉛触媒の存在下に、一般式［７］
   で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、一般式［８］
   で示される光学活性α−置換エステル類を製造する方法。
   ［式中、Ｒ^４はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ^５はアルキル基を表し、Ｒ^６はアルキル基または置換アルキル基を表す。Ｒ^４とＲ^５の２つの置換基の炭素同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。Ｘ^３は塩素、アセテート（ＣＨ_３ＣＯ_２）またはトリフラート（ＣＦ_３ＳＯ_３）を表す。＊は不斉炭素を表し、反応を通して不斉炭素の立体化学は反転する］
3. 一般式［９］
   で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルを、式［１０］
   で示される亜鉛触媒の存在下に、一般式［１１］
   で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、一般式［１２］
   で示される光学活性α−置換エステル類を製造する方法。
   ［式中、Ｒ^７は炭素数が１から６の低級アルキル基を表し、Ｒ^８はアルキル基を表す］
4. 請求項１〜３の何れかにおいて、該α−ヒドロキシエステル類のフルオロ硫酸エステルが、それぞれ、式［１ａ］、［５ａ］又は［９ａ］で表されるアルコール類
   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７および＊は前記式［１］、［５］、［９］と同じ意味である。）を、塩基と水の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と反応させることによって得たものである、請求項１〜３の何れかに記載の方法。