JP5476895B2

JP5476895B2 - ヒドロキシル基置換生成物の製造方法

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Publication number: JP5476895B2
Application number: JP2009225952A
Authority: JP
Inventors: 章央石井; 学安本; 浩司植田
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Description

本発明は、医農薬中間体として重要なヒドロキシル基置換生成物の製造方法に関する。

ヒドロキシル基置換生成物は、医農薬中間体として重要である。本発明に関連する製造技術としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）とトリフェニルホスフィンを用いる光延反応（特許文献１）や、脱離基のメシルオキシ基に変換した後で求核剤と反応させる方法（非特許文献１）が開示されている。

本出願人は、スルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と有機塩基の組み合わせによるアルコール類の脱ヒドロキシフッ素化反応を開示している（特許文献２）。
特表２００７−５３７３００号公報特開２００６−２９０８７０号公報Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），２００８年，第１６巻，ｐ．５７８−５８５

本発明の目的は、ヒドロキシル基置換生成物の工業的な製造方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。

特許文献１に対しては、大量規模での使用において比較的高価なアゾジカルボン酸ジエチルやトリフェニルホスフィンを用いる必要がある。また、目的化合物との分離が難しい副生成物を量論的に与えるため、カラムクロマトグラフィー等の煩雑な精製を必要とする。

非特許文献１に対しては、反応性中間体を経由する２工程からなる製造方法のため、操作の煩雑さや、それに伴う廃棄物の増加が問題である。
特許文献２に対しては、反応系内で共に生成したフルオロ硫酸エステル類とフッ素アニオン（Ｆ^-）の置換反応が極めて速いため、本発明の様に、フッ素アニオン以外の求核剤（Ｘ^-）の存在下に反応を行っても、本発明の目的生成物であるヒドロキシル基置換生成物がフッ素化物に優先して選択的に得られるか否かは全く不明であった（スキーム１を参照）。

この様に、大量規模での使用において安価な反応剤を用いることができ、さらに操作や精製が簡便に行えて廃棄物の少ない、工業的な製造方法が強く望まれていた。

本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、アルコール類を有機塩基と、特定の求核剤の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、ヒドロキシル基置換生成物が製造できることを見出した。原料基質としては、光学活性アルコール類が好ましく、光学活性α−ヒドロキシエステル類および光学活性４−ヒドロキシプロリン類が特に好ましく、得られる光学活性ヒドロキシル基置換生成物（特に光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類および光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類）は医農薬中間体として非常に重要である。

本発明の製造条件は、特許文献２で開示した脱ヒドロキシフッ素化反応のものに類似するが、フッ素アニオン以外の特定の求核剤の存在下に反応を行うことによって、求核剤に由来する種々のヒドロキシル基置換生成物がフッ素化物に優先して選択的に得られることを明らかにした。求核剤は、Ｘ^-で表される１価のアニオンであり、該求核剤（Ｘ^-）を構成するＸとしては、塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロオキシ基、シアノ基、チオシアナト基、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基または置換アリールカルボニルオキシ基が挙げられる。その中でも塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基および置換アリールカルボニルオキシ基が好ましく、塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子およびアジド基が特に好ましく、所望の反応が非常に良好に進行する。

この様に、ヒドロキシル基置換生成物の製造方法として極めて有用な方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は［発明１］から［発明４］を含み、ヒドロキシル基置換生成物の工業的な製造方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］

で示されるアルコール類を有機塩基と求核剤（Ｘ^-）の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［２］

で示されるヒドロキシル基置換生成物を製造する方法。
［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、芳香環基、置換芳香環基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基またはシアノ基を表す。水素原子、ホルミル基、アミノカルボニル基およびシアノ基以外の２つの置換基は炭素原子同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。Ｘは塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロオキシ基、シアノ基、チオシアナト基、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基または置換アリールカルボニルオキシ基を表す］
［発明２］
一般式［３］

で示される光学活性アルコール類を有機塩基と求核剤（Ｙ^-）の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［４］

で示される光学活性ヒドロキシル基置換生成物を製造する方法。
［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立にアルキル基、置換アルキル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基またはシアノ基を表し、Ｒ⁴とＲ⁵は同一の置換基を採らない。ホルミル基、アミノカルボニル基およびシアノ基以外の２つの置換基は炭素原子同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。Ｙは塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基または置換アリールカルボニルオキシ基を表す。＊は不斉炭素を表し、反応を通して不斉炭素の立体化学は反転する］
［発明３］
一般式［５］

で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類を有機塩基と求核剤（Ｚ^-）の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［６］

で示される光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類を製造する方法。
［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基を表す。２つの置換基は炭素原子同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。Ｚは塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子またはアジド基を表す。＊は不斉炭素を表し、反応を通して不斉炭素の立体化学は反転する］
［発明４］
一般式［７］

で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類を有機塩基と求核剤（Ｚ^-）の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［８］

で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類を製造する方法。
［式中、Ｒ⁸は２級アミノ基の保護基を表し、Ｒ⁹はカルボキシル基の保護基を表す。Ｚは塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子またはアジド基を表す。２つの＊はそれぞれ不斉炭素を表し、反応を通して２位の不斉炭素の立体化学は保持され、４位の不斉炭素の立体化学は反転する］

本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。

本発明で用いるスルフリルフルオリドは、燻蒸剤として広く利用されており、大量規模での使用において安価な反応剤である。また、本発明の製造方法は１工程であり、さらに分離の難しい副生成物を与えないため、操作や精製が簡便に行えて廃棄物が少ない。さらに、反応を通して不斉炭素の立体化学が高度に反転するため、光学純度の高いアルコール類を用いることにより、立体化学が反転したヒドロキシル基置換生成物を高い光学純度で得ることができる。

この様に、本発明は従来技術の問題点を全て解決し、工業的にも実施可能な製造方法である。

本発明のヒドロキシル基置換生成物の製造方法について詳細に説明する。

本発明は、一般式［１］で示されるアルコール類を有機塩基と求核剤の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］で示されるヒドロキシル基置換生成物を製造する方法である。

一般式［１］で示されるアルコール類のＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、芳香環基、置換芳香環基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基またはシアノ基を表す。その中でも、３つの置換基の内、１つは水素原子で、残る２つは同一の置換基を採らず、それぞれ独立にアルキル基、置換アルキル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基またはシアノ基を採る、光学活性アルコール類が好ましく、３つの置換基の内、１つは水素原子で、さらに１つはアルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基で、残る１つはアルキル基または置換アルキル基を採る、光学活性α−ヒドロキシエステル類、および２級アミノ基とカルボキシル基が保護基で保護された光学活性４−ヒドロキシプロリン類が特に好ましい。

アルキル基は、炭素数が１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。本明細書におけるアルケニル基は、前述のアルキル基の、任意の隣り合う２つの炭素原子の単結合が二重結合に、任意の数で置き換わり、該二重結合の立体化学はＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物を採ることができる［ヒドロキシル基が結合した炭素原子にアルケニル炭素（ＳＰ²炭素）が直接、結合しない場合も含まれる］。本明細書におけるアルキニル基は、前述のアルキル基の、任意の隣り合う２つの炭素原子の単結合が三重結合に、任意の数で置き換わることができる［ヒドロキシル基が結合した炭素原子にアルキニル炭素（ＳＰ炭素）が直接、結合しない場合も含まれる］。芳香環基は、炭素数が１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭化水素基、またはピロリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることができる。ホルミル基は−ＣＯＨで表される。アルキルカルボニル基（−ＣＯＲ）のアルキル基（Ｒ）は、前述のアルキル基と同じである。アリールカルボニル基（−ＣＯＡｒ）のアリール基（Ａｒ）は、前述の芳香環基と同じである。アルコキシカルボニル基（−ＣＯ₂Ｒ）のアルキル基（Ｒ）は、前述のアルキル基と同じである。アミノカルボニル基は−ＣＯＮＨ₂で表される。アルキルアミノカルボニル基（−ＣＯＮＨＲまたは−ＣＯＮＲ₂）のアルキル基（Ｒ）は、前述のアルキル基と同じである。アリールアミノカルボニル基（−ＣＯＮＨＡｒまたは−ＣＯＮＡｒ₂）のアリール基（Ａｒ）は、前述の芳香環基と同じである。

該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香環基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基およびアリールアミノカルボニル基は、任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することもできる（それぞれ置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換芳香環基、置換アルキルカルボニル基、置換アリールカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基および置換アリールアミノカルボニル基に対応する）。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。

なお、本明細書において、次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。“低級”とは、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を意味する。“不飽和基”が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体またはＺ体の両方の幾何異性を採ることができる。“ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基”としては、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができ
る（２つ以上の官能基を１つの保護基で同時に保護することもできる）。また、“不飽和基”、“芳香環基”、“芳香環オキシ基”および“脂肪族複素環基”には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。これらの置換基の中には、有機塩基と求核剤の存在下にスルフリルフルオリドと反応する場合もあるが、好適な反応条件を採用することにより所望の反応を良好に行うことができる。

一般式［１］で示されるアルコール類のＲ¹、Ｒ²およびＲ³において、水素原子、ホルミル基、アミノカルボニル基およびシアノ基以外の２つの置換基は炭素原子同士またはヘテロ原子（窒素原子、酸素原子または硫黄原子等）を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。

一般式［１］で示されるアルコール類のＲ¹、Ｒ²およびＲ³が全て異なる置換基の場合は、ヒドロキシル基が結合した炭素原子は不斉炭素になるが、反応を通して該不斉炭素の立体化学は反転する。目的化合物が光学活性体の場合には、原料基質として光学活性なアルコール類を用いることができる（当然、目的化合物に応じてラセミのアルコール類を用いることもできる）。

一般式［３］で示される光学活性アルコール類のＲ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立にアルキル基、置換アルキル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基またはシアノ基を表し、Ｒ⁴とＲ⁵は同一の置換基を採らない。これらの置換基は、一般式［１］で示されるアルコール類のＲ¹、Ｒ²およびＲ³において記した、それぞれに対応する置換基と同じである。

一般式［３］で示される光学活性アルコール類のＲ⁴およびＲ⁵において、ホルミル基、アミノカルボニル基およびシアノ基以外の２つの置換基は炭素原子同士またはヘテロ原子（窒素原子、酸素原子または硫黄原子等）を介する共有結合により環状構造を採ることもできる（例えば、光学活性ヒドロキシシクロアルカン類等）。

一般式［３］で示される光学活性アルコール類の＊は、不斉炭素を表し、反応を通して不斉炭素の立体化学は反転する。

一般式［３］で示される光学活性アルコール類の不斉炭素の立体化学は、目的化合物の立体化学に応じてＲ体またはＳ体を適宜用いることができる。係る光学純度は、７０％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上を用いれば良く、８０％ｅｅ以上が好ましく、９０％ｅｅ以上が特に好ましい。

一般式［５］で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のＲ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基を表す。これらの置換基は、一般式［１］で示されるアルコール類のＲ¹、Ｒ²およびＲ³において記した、それぞれに対応する置換基と同じである。

一般式［５］で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類のＲ⁶およびＲ⁷において、２つの置換基は炭素原子同士またはヘテロ原子（窒素原子、酸素原子または硫黄原子等）を介する共有結合により環状構造を採ることもできる（例えば、光学活性α−ヒドロキシラクトン類等）。

一般式［５］で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類の＊は、不斉炭素を表し、反応を通して不斉炭素の立体化学は反転する。

一般式［５］で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類の不斉炭素の立体化学は、目的化合物の立体化学に応じてＲ体またはＳ体を適宜用いることができる。係る光学純度は、８０％ｅｅ以上を用いれば良く、９０％ｅｅ以上が好ましく、９５％ｅｅ以上が特に好ましい。

本発明の好適な原料基質である、一般式［５］で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類は、ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（米国），１９９１年，
第２１巻，ｐ．２１６５−２１７０等を参考にして、市販されている種々の光学活性α−アミノ酸類から同様に製造することができる。また、該エステル類の幾つかは市販されており、実施例で用いた（Ｓ）−乳酸のエチルエステルは市販品を利用した。一般式［１］で示されるアルコール類および一般式［３］で示される光学活性アルコール類もその多くが市販されている。

一般式［７］で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類のＲ⁸は、２級アミノ基の保護基を表し、係る保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。その中でもベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。

一般式［７］で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類のＲ⁹は、カルボキシル基の保護基を表し、係る保護基としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、フェナシル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。その中でもメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基およびベンジル基が好ましく、メチル基およびエチル基が特に好ましい。

本発明の好適な原料基質である、一般式［７］で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類は、第４版実験化学講座２２有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド（丸善，１
９９２年，ｐ．１９３−３０９）等を参考にして、市販の光学活性４−ヒドロキシプロリンから製造することができる。また、２級アミノ基の保護基Ｒ⁸とカルボキシル基の保護基Ｒ⁹の組み合わせによっては市販されているものがあり、これらを利用することもできる。また、一般式［７］で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類の内、２級アミノ基の保護基Ｒ⁸がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で、カルボキシル基の保護基Ｒ⁹がメチル基である化合物（２位Ｓ配置、４位Ｒ配置）は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ
ｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，ｐ．１１６９−１１７２に従い、光学活性４−ヒドロキシプロリンメチルエステルの塩酸塩から容易に製造できる。

一般式［７］で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類の２つの＊は、それぞれ不斉炭素を表し、反応を通して２位の不斉炭素の立体化学は保持され、４位の不斉炭素の立体化学は反転する。

一般式［７］で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類の、２つの不斉炭素の立体化学は、目的化合物の立体化学に応じて２位Ｒ配置／４位Ｒ配置、２位Ｒ配置／４位Ｓ配置、２位Ｓ配置／４位Ｒ配置または２位Ｓ配置／４位Ｓ配置を適宜用いることができる。係るエナンチオマー過剰率は、８０％ｅｅ以上を用いれば良く、９０％ｅｅ以上が好ましく、９５％ｅｅ以上が特に好ましい。係るジアステレオマー過剰率は、８０％ｄｅ以上を用いれば良く、９０％ｄｅ以上が好ましく、９５％ｄｅ以上が特に好ましい。

有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルグアニジン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン（ＴＢＤ）、ＢＥＭＰ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ−Ｐ４等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンが特に好ましい。これらの有機塩基は単独または組み合わせて用いることができる。

有機塩基の使用量は、一般式［１］で示されるアルコール類１モルに対して０．６モル以上を用いれば良く、０．７から１０モルが好ましく、０．８から５モルが特に好ましい。

求核剤（Ｘ^-）を構成するＸは、塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロオキシ基、シアノ基、チオシアナト基、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基または置換アリールカルボニルオキシ基を表す。その中でも塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基および置換アリールカルボニルオキシ基が好ましく、塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子およびアジド基が特に好ましい。ニトロオキシ基はＯＮＯ₂で表され、ホルミルオキシ基はＯＣＯＨで表される。アルキルカルボニルオキシ基（ＯＣＯＲ）および置換アルキルカルボニルオキシ基（ＯＣＯＲ’）のアルキル基（Ｒ）と置換アルキル基（Ｒ’）は、一般式［１］で示されるアルコール類のＲ¹、Ｒ²およびＲ³において記した、それぞれに対応する置換基と同じである。アリールカルボニルオキシ基（ＯＣＯＡｒ）および置換アリールカルボニルオキシ基（ＯＣＯＡｒ’）のアリール基（Ａｒ）と置換アリール基（Ａｒ’）は、一般式［１］で示されるアルコール類のＲ¹、Ｒ²およびＲ³において記した、それぞれに対応する置換基と同じである。

求核剤（Ｘ^-）は、カウンターカチオンと組み合わせた塩の形で供することができる。もしくはＸ原子が共有結合した中性分子の形で供することもできる。中性分子の場合も、反応系内ではＸ^-が遊離し、求核剤として機能する。

求核剤（Ｘ^-）のカウンターカチオン［または中性分子を構成する共有結合基（共有結合の相手方置換基）］としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等のアルカリ金属の１価カチオン、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属の２価カチオン、銅、銀等の１１（ＩＢ）族遷移金属の１価または２価カチオン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウムの１価カチオン、テトラメチルホスホニウム、テトラエチルホスホニウム、テトラブチルホスホニウム等の４級ホスホニウムの１価カチオン、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリルの１価共有結合基、ジフェニルホスホリル等のホスホリルの１価共有結合基等が挙げられる。その中でもアルカリ金属の１価カチオン、アルカリ土類金属の２価カチオン、４級アンモニウムの１価カチオンおよび４級ホスホニウムの１価カチオンが好ましく、アルカリ金属の１価カチオン、アルカリ土類金属の２価カチオンおよび４級アンモニウムの１価カチオンが特に好ましい。これらの求核剤のカウンターカチオン（または中性分子を構成する共有結合基）は単独または組み合わせて用いることができる。４級アンモニウム塩や４級ホスホニウム塩等は有機合成において相間移動触媒として利用されており、「アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩」と「４級アンモニウム塩または４級ホスホニウム塩」の組み合わせは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩との反応を相間移動触媒の存在下に行ったものと同等の効果を得ることができ、本発明の好ましい態様の１つである。

カウンターカチオン（または中性分子を構成する共有結合基）と求核剤（Ｘ^-）を構成するＸの組み合わせとしては、アルカリ金属の１価カチオン／ハロゲン原子、アルカリ土類金属の２価カチオン／ハロゲン原子（２個）、４級アンモニウムの１価カチオン／ハロゲン原子、４級ホスホニウムの１価カチオン／ハロゲン原子、アルカリ金属の１価カチオン／アジド基、アルカリ土類金属の２価カチオン／アジド基（２個）、４級アンモニウムの１価カチオン／アジド基、４級ホスホニウムの１価カチオン／アジド基、アルカリ金属の１価カチオン／ホルミルオキシ基、アルカリ土類金属の２価カチオン／ホルミルオキシ基（２個）、４級アンモニウムの１価カチオン／ホルミルオキシ基、４級ホスホニウムの１価カチオン／ホルミルオキシ基、アルカリ金属の１価カチオン／アルキルカルボニルオキシ基、アルカリ土類金属の２価カチオン／アルキルカルボニルオキシ基（２個）、４級アンモニウムの１価カチオン／アルキルカルボニルオキシ基、４級ホスホニウムの１価カチオン／アルキルカルボニルオキシ基、アルカリ金属の１価カチオン／置換アルキルカルボニルオキシ基、アルカリ土類金属の２価カチオン／置換アルキルカルボニルオキシ基（２個）、４級アンモニウムの１価カチオン／置換アルキルカルボニルオキシ基、４級ホスホニウムの１価カチオン／置換アルキルカルボニルオキシ基、アルカリ金属の１価カチオン／アリールカルボニルオキシ基、アルカリ土類金属の２価カチオン／アリールカルボニルオキシ基（２個）、４級アンモニウムの１価カチオン／アリールカルボニルオキシ基、４級ホスホニウムの１価カチオン／アリールカルボニルオキシ基、アルカリ金属の１価カチオン／置換アリールカルボニルオキシ基、アルカリ土類金属の２価カチオン／置換アリールカルボニルオキシ基（２個）、４級アンモニウムの１価カチオン／置換アリールカルボニルオキシ基および４級ホスホニウムの１価カチオン／置換アリールカルボニルオキシ基が好ましく、アルカリ金属の１価カチオン／ハロゲン原子、アルカリ土類金属の２価カチオン／ハロゲン原子（２個）、４級アンモニウムの１価カチオン／ハロゲン原子、アルカリ金属の１価カチオン／アジド基、アルカリ土類金属の２価カチオン／アジド基（２個）および４級アンモニウムの１価カチオン／アジド基が特に好ましい。

また、「塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素のハロゲン化水素、アジ化水素、硝酸、シアン化水素、チオシアン酸、ギ酸、脂肪族カルボン酸、置換脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸または置換芳香族カルボン酸（以下、Ａとする）」と「本発明で用いる前述の有機塩基（以下、Ｂとする）」からなる「塩または錯体」も好適な求核剤（Ｘ^-）として利用できる。該「塩または錯体」のＡとＢのモル比としては、１００：１から１：１００の範囲で用いれば良く、５０：１から１：５０が好ましく、２５：１から１：２５が特に好ましい。これらの「塩または錯体」は、発熱に注意してＡとＢを所望の割合で混合することにより容易に調製することができ、特に後述の反応溶媒中で調製して直接、反応に供することが簡便である。当然、市販品を利用することもできる。スキーム１で示したスルホニル化は塩基性条件下で良好に進行するため、Ａのモル比がＢに比べて格段に高い場合には、前述の有機塩基の使用量を増やして反応系を塩基性に制御することが効果的である。

求核剤（Ｘ^-）の使用量は、一般式［１］で示されるアルコール類１モルに対して０．６モル以上を用いれば良く、０．７から１０モルが好ましく、０．８から５モルが特に好ましい。

スルフリルフルオリドの使用量は、一般式［１］で示されるアルコール類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。

反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、トルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるアルコール類１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から２０Ｌが好ましく、０．２から１０Ｌが特に好ましい。

反応温度は、−６０から＋１００℃の範囲で行えば良く、−４０から＋８０℃が好ましく、−２０から＋６０℃が特に好ましい。

反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

後処理は、反応終了液を必要に応じて濃縮し、有機溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル等）で希釈し、水、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等）の水溶液または無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液で洗浄し（さらに必要に応じて無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し）、回収した有機層を濃縮することにより、一般式［２］で示されるヒドロキシル基置換生成物を粗生成物として得ることができる。粗生成物には４級アンモニウム塩や４級ホスホニウム塩等が残留する場合もあるが、該塩と目的化合物に対して溶解度差のある有機溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等）を用いて抽出することにより、濾過等の簡便な操作で容易に分離することができる。また、シリカやアルミナ等のショートカラムも該塩の除去に効果的である。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。目的化合物であるヒドロキシル基置換生成物が不安定な場合は、回収した有機層を直接、次反応に供することができる。

本発明においては、アルコール類を有機塩基と求核剤の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、ヒドロキシル基置換生成物を製造することができる（態様１）。

態様１の中でも、原料基質として、３つの置換基の内、１つは水素原子で、残る２つは同一の置換基を採らず、それぞれ独立にアルキル基、置換アルキル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基またはシアノ基を採る、光学活性アルコール類が好ましく、求核剤のＸとしては、塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基および置換アリールカルボニルオキシ基が好ましい（態様２）。本態様の原料基質と求核剤の組み合わせにより、所望の反応が非常に良好に進行し、得られる光学活性ヒドロキシル基置換生成物は医農薬中間体として非常に重要である。

態様２の中でも、原料基質として、３つの置換基の内、１つは水素原子で、さらに１つはアルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基で、残る１つはアルキル基または置換アルキル基を採る、光学活性α−ヒドロキシエステル類が特に好ましく、求核剤のＸとしては、塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子およびアジド基が特に好ましい（態様３）。本態様の原料基質と求核剤の組み合わせにより、所望の反応が極めて良好に進行し、得られる光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類は医農薬中間体として極めて重要である。

また、態様２の中でも、原料基質として、２級アミノ基とカルボキシル基が保護基で保護された光学活性４−ヒドロキシプロリン類が特に好ましく、求核剤のＸとしては、塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子およびアジド基が特に好ましい（態様４）。本態様の原料基質と求核剤の組み合わせにより、所望の反応が極めて良好に進行し、得られる光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類は医農薬中間体として極めて重要である。

［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｍｅ、Ｅｔ、ＢｏｃおよびＡｃは、それぞれメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基を表す。

［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類（Ｓ体、９８％ｅｅ以上）４．７３ｇ（４０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル４０ｍＬ（１．００Ｍ）、ジイソプロピルエチルアミン４．６５ｇ（３６．０ｍｍｏｌ、０．９０ｅｑ）と臭化テトラブチルアンモニウム１１．６ｇ（３６．０ｍｍｏｌ、０．９０ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド８．１６ｇ（８０．０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、氷冷下で２時間５０分攪拌した。反応混合液の一部を酢酸エチルで希釈して水洗し、ガスクロマトグラフィー分析を行った。その結果、変換率は８１％であり、下記式

で示される光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類（Ｒ体）の面積百分率は７３．８％であり、下記式

で示されるフッ素化物の面積百分率は２．３％であった。光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類とフッ素化物の面積百分率の比は９７：３であった。光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類（Ｒ体）の光学純度は９１．８％ｅｅであった。光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類の¹Ｈ−ＮＭＲを下に示す（４級アンモニウム塩は殆ど含まれていなかった）。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ₃）₄Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］、δ ｐｐｍ；１．
３０（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．２３（ｑ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）。

［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類（Ｓ体、９８％ｅｅ以上）４．７３ｇ（４０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル４０ｍＬ（１．００Ｍ）、トリエチルアミン４．８６ｇ（４８．０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、臭化テトラメチルアンモニウム６．１６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と臭化テトラブチルアンモニウム１３．３ｇ（４１．３ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド８．１６ｇ（８０．０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、氷冷下で２時間攪拌した。反応混合液の一部を酢酸エチルで希釈してシリカショートカラム（原点除去）を通し、ガスクロマトグラフィー分析を行った。その結果、変換率は１００％であり、下記式

で示される光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類（Ｒ体）の面積百分率は９４．５％であり、下記式

で示されるフッ素化物の面積百分率は１．８％であった。光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類とフッ素化物の面積百分率の比は９８：２であった。光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類（Ｒ体）の光学純度は８８．３％ｅｅであった。光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類の¹Ｈ−ＮＭＲは実施例１と同様であった（４級アンモニウム塩は殆ど含まれていなかった）。

［実施例３］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類（２位Ｓ配置／４位Ｒ配置、９８％ｅｅ以上、９８％ｄｅ以上）５．００ｇ（２０．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル２０ｍＬ（１．０２Ｍ）、トリエチルアミン４．１３ｇ（４０．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）と臭化テトラブチルアンモニウム１３．１ｇ（４０．６ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド４．１６ｇ（４０．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、氷冷下で２時間３０分攪拌した。反応混合液の¹Ｈ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応終了液を約１／３量に減圧濃縮し、トルエン１００ｍＬで希釈し、水５０ｍＬで６回洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類（２位Ｓ配置／４位Ｓ配置）の粗生成物を６．４０ｇ得た。収率は定量的であった。粗生成物の¹Ｈおよび¹⁹Ｆ−ＮＭＲ
分析より、下記式

で示されるフッ素化物は全く含まれていなかった（３モル％未満）。光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類の¹Ｈ−ＮＭＲを下に示す（４級アンモニウム塩は殆ど含まれていなかった）。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ₃）₄Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］、δｐｐｍ；１．４２（ｓ、９Ｈの一部）、１．４７（ｓ、９Ｈの一部）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．５０（ｍ、２Ｈ）。

上記式で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類は、特許文献１およびＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），２００６年，第４９巻，ｐ．３０７−３１７等を参考にして、下記式

で示されるアジド体（２位Ｓ配置／４位Ｒ配置）を経て、下記式

で示されるアミノ体（２位Ｓ配置／４位Ｒ配置）に変換することができる。

［実施例４］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類（２位Ｓ配置／４位Ｒ配置、９８％ｅｅ以上、９８％ｄｅ以上）４９．１ｇ（２００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トルエン１９５ｍＬ（１．０３Ｍ）、アセトニトリル２００ｍＬ（１．００Ｍ）、トリエチルアミン４０．５ｇ（４００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）と臭化テトラブチルアンモニウム１３３ｇ（４１３ｍｍｏｌ、２．０７ｅｑ）を加え、食塩氷冷下でスルフリルフルオリド４０．８ｇ（４００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、食塩氷冷下で２時間攪拌した。反応混合液の¹Ｈ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応終了液を水３００ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類（２位Ｓ配置／４位Ｓ配置）の粗生成物を１４５ｇ得た。粗生成物の¹Ｈおよび¹⁹Ｆ−ＮＭＲ分析より、下記式

で示されるフッ素化物は全く含まれていなかった（３モル％未満）。粗生成物には４級アンモニウム塩が相当量含まれていた（目的化合物と４級アンモニウム塩のモル比は５３：４７であった）。粗生成物６８．４ｇ（９４．３ｍｍｏｌとする）にトルエン５１ｍＬ（１．８５Ｍ）とｎ−ヘプタン１２０ｍＬ（０．７８６Ｍ）を加え、室温で２時間攪拌した。結晶（４級アンモニウム塩）を濾過し、残渣を少量のｎ−ヘプタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、上記式で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類の精製品を２８．４ｇ回収した。精製品の¹Ｈ−ＮＭＲ分析より４級アンモニウム塩は完全に除去できていた（３モル％未満）。収率は９８％であった。光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類の¹Ｈ−ＮＭＲは実施例３と同様であった。

上記式で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類の精製品１１．８ｇ（３８．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７７ｍＬ（０．４９７Ｍ）とアジ化ナトリウム２．７４ｇ（４２．１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応混合液の¹Ｈ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応
終了液を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬで３回洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

で示されるアジド体（２位Ｓ配置／４位Ｒ配置）の粗生成物を１２．５ｇ得た。粗生成物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析（定量）より目的化合物は９．１６ｇ含まれていた（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドが相当量含まれていた）。収率は８９％であった。アジド体の¹Ｈ−ＮＭ
Ｒを下に示す［４位エピマー（４位Ｓ配置）は全く含まれていなかった（３モル％未満）］。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ₃）₄Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］、δ ｐｐｍ；１．４２（ｓ、９Ｈの一部）、１．４７（ｓ、９Ｈの一部）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）。

上記式で示されるアジド体の粗生成物１２．５ｇ（３３．９ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）に、メタノール３４ｍＬ（０．９９７Ｍ）と５％パラジウム／活性炭２．８９ｇ（５０％含水品、０．６７９ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加え、水素ガス（Ｈ₂）の圧力を０．１５ＭＰａに設定し、室温で終夜攪拌した。反応混合液の¹Ｈ−ＮＭＲ分析より変換
率は１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、濾液に３５％塩酸３．５３ｇ（３３．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、室温で１５分間攪拌し、減圧濃縮し、トルエン１００ｍＬで２回共沸脱水し、真空乾燥することにより、下記式

で示されるアミノ体（２位Ｓ配置／４位Ｒ配置）の塩酸塩の粗生成物を１１．１ｇ得た（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとトルエンが少量含まれていた）。収率は定量的であった。塩酸塩の粗生成物全量（３３．９ｍｍｏｌとする）に、酢酸エチル３０ｍＬ（１．１３Ｍ）、ｎ−ヘキサン３０ｍＬ（１．１３Ｍ）とイソプロパノール６ｍＬ（５．６５Ｍ）を加えて加熱溶解し、室温まで降温し、析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示されるアミノ体の塩酸塩の精製品を３．９５ｇ回収した。精製品のガスクロマトグラフィー純度（フリー塩基）は９９．２％であった。再結晶までの収率は４１％であった（再結晶条件は非最適化）。アミノ体の塩酸塩とフリー塩基の¹Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
塩酸塩）¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ₃）₄Ｓｉ、重溶媒；ＣＤ₃ＯＤ］、δｐｐｍ；１．４２（ｓ、９Ｈの一部）、１．４７（ｓ、９Ｈの一部）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈの一部）、３．７６（ｓ、３Ｈの一部）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）／ＮＨ₂とＨＣｌのプロトンは帰属できず。
フリー塩基）¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ₃）₄Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］、δ ｐｐｍ；１．４１（ｓ、９Ｈの一部）、１．４６（ｓ、９Ｈの一部）、１．９１−２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）／ＮＨ₂のプロトンは帰属できず。

［実施例５］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類（２位Ｓ配置／４位Ｒ配置、９８％ｅｅ以上、９８％ｄｅ以上）７３６ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル３ｍＬ（１．００Ｍ）、トリエチルアミン６１０ｍｇ（６．０３ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）とテトラブチルアンモニウムアジド１．７１ｇ（６．０１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド６１０ｍｇ（５．９８ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）をボンベより吹き込み、氷冷下で２時間４５分攪拌した。反応混合液の¹Ｈ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で５回洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥し、残渣をシリカショートカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で処理することにより、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類（２位Ｓ配置／４位Ｓ配置）の粗生成物を６００ｍｇ得た。粗生成物の¹Ｈおよび¹⁹Ｆ−ＮＭＲ分析より、下記式

で示されるフッ素化物が含まれていた。光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類とフッ素化物のモル比は５７：４３であった。よって、光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類の収率は４４％であった。また、光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類に４位ジアステレオマーは含まれていなかった。
［実施例６］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類（２位Ｓ配置／４位Ｒ配置、９８％ｅｅ以上、９８％ｄｅ以上）７３６ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル３ｍＬ（１．００Ｍ）、トリエチルアミン６１０ｍｇ（６．０３ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムアジド１．７１ｇ（６．０１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）とアジ化ナトリウム３９０ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド６１０ｍｇ（５．９８ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）をボンベより吹き込み、氷冷下で１時間攪拌した。反応混合液の¹Ｈ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。また、反応混合液のガスクロマトグラフィー分析より、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類（２位Ｓ配置／４位Ｓ配置）と、下記式

で示されるフッ素化物の面積百分率の比は８４：１６であった。また、光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類に４位ジアステレオマーは含まれていなかった。
［実施例７］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類（２位Ｓ配置／４位Ｒ配置、９８％ｅｅ以上、９８％ｄｅ以上）７３６ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル３ｍＬ（１．００Ｍ）、トリエチルアミン６１０ｍｇ（６．０３ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）とテトラブチルアンモニウムチオシアネート１．８０ｇ（５．９９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド６１０ｍｇ（５．９８ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）をボンベより吹き込み、氷冷下で２時間４０分攪拌した。反応混合液の¹Ｈ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。また、反応混合液のガスクロマトグラフィー分析より、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類と、下記式

で示されるフッ素化物の面積百分率の比は７０：３０であった。また、光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類に４位ジアステレオマーが含まれていた。ジアステレオマー比［２位Ｓ配置／４位Ｓ配置（推定）：２位Ｓ配置／４位Ｒ配置（推定）］は７９：２１であった。
［実施例８］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類（２位Ｓ配置／４位Ｒ配置、９８％ｅｅ以上、９８％ｄｅ以上）７３６ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル３ｍＬ（１．００Ｍ）、トリエチルアミン６１０ｍｇ（６．０３ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）とテトラブチルアンモニウムアセテート１．８１ｇ（６．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド６１０ｍｇ（５．９８ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）をボンベより吹き込み、氷冷下で２時間３０分攪拌した。反応混合液の¹Ｈ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、水で５回洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥し、残渣をｎ−ヘキサンで攪拌抽出（固形分のテトラブチルアンモニウム塩を濾過分離）することにより、下記式

で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類の粗生成物を５７２ｍｇ得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー分析より、下記式

で示されるフッ素化物が含まれていた。光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類とフッ素化物の面積百分率の比は９８：２であった。よって、面積百分率の比をモル比と仮定すると光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類の収率は６５％であった。また、光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類に４位ジアステレオマーが含まれていた。ジアステレオマー比（２位Ｓ配置／４位Ｓ配置：２位Ｓ配置／４位Ｒ配置）は７２：２８であった。

Claims

一般式［１］

で示されるアルコール類を有機塩基と求核剤（Ｘ^-）の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［２］

で示されるヒドロキシル基置換生成物を製造する方法。
［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、芳香環基、置換芳香環基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基またはシアノ基を表す。水素原子、ホルミル基、アミノカルボニル基およびシアノ基以外の２つの置換基は炭素原子同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。Ｘは塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロオキシ基、シアノ基、チオシアナト基、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基または置換アリールカルボニルオキシ基を表す］
一般式［３］

で示される光学活性アルコール類を有機塩基と求核剤（Ｙ^-）の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［４］

で示される光学活性ヒドロキシル基置換生成物を製造する方法。
［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立にアルキル基、置換アルキル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、置換アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、置換アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、置換アリールアミノカルボニル基またはシアノ基を表し、Ｒ⁴とＲ⁵は同一の置換基を採らない。ホルミル基、アミノカルボニル基およびシアノ基以外の２つの置換基は炭素原子同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。Ｙは塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基または置換アリールカルボニルオキシ基を表す。＊は不斉炭素を表し、反応を通して不斉炭素の立体化学は反転する］
一般式［５］

で示される光学活性α−ヒドロキシエステル類を有機塩基と求核剤（Ｚ^-）の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［６］

で示される光学活性α−ヒドロキシル基置換エステル類を製造する方法。
［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基を表す。２つの置換基は炭素原子同士またはヘテロ原子を介する共有結合により環状構造を採ることもできる。Ｚは塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子またはアジド基を表す。＊は不斉炭素を表し、反応を通して不斉炭素の立体化学は反転する］
一般式［７］

で示される光学活性４−ヒドロキシプロリン類を有機塩基と求核剤（Ｚ^-）の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［８］

で示される光学活性４−ヒドロキシル基置換プロリン類を製造する方法。
［式中、Ｒ⁸は２級アミノ基の保護基を表し、Ｒ⁹はカルボキシル基の保護基を表す。Ｚは塩素、臭素またはヨウ素のハロゲン原子またはアジド基を表す。２つの＊はそれぞれ不斉炭素を表し、反応を通して２位の不斉炭素の立体化学は保持され、４位の不斉炭素の立体化学は反転する］