CN106543062A - 一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法 - Google Patents

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陈晓娜
高军峰
张树斌
谭宙宏
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明提供一种医药中间体N‑Boc‑顺式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸的制备方法，包括以L‑羟基脯氨酸为原料，上Boc保护，然后羟基氧化得到N‑Boc‑4‑氧代‑L‑脯氨酸，最后溶于溶剂中，在一定温度下，还原剂还原并纯化得到产物。该方法的优点是反应选择性好，产物ee值高，制备成本低。

Description

一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法。
背景技术
N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸是一种重要的医药中间体，很多上市药物和活性分子结构中含有这个片段，例如：FK888①、Microcolin A and B②、BI201335③Ciluprevir(BILN-2061)③、Danoprevir(ITMN-191，Phase II)③、Simeprevir(西咪匹韦，已在美国和日本上市)③、Vaniprevir(Phase III)③、VHL-1④、VHL-2④、4S,36R,38R-Microcolin A⑤等。
目前，该中间体主要有以下三种制备方法：
方法一：Bioorganic&Medicinal Chemistry(2006),14,(7),2253-2265。Bioorganic&Medicinal Chemistry(2009),17(1),251-259。以N-Boc-4-氧代-L脯氨酸为原料，甲醇与水作溶剂，硼氢化钠还原(式三)，反应缺点在于反应比较杂，副反应多，选择性也不好。
方法二：Tetrahedron(2002),58,(42),8453-8459。Tetrahedron Letters(2003),44,(42),7809-7812。以N-Boc-4-羟基-L脯氨酸甲酯为原料，经过Mitsunobu反应(SN2反应)，构型翻转得到目标化合物(式四和式五)。缺点：该方法难纯化，一般要经过柱层析纯化，成本高，不适合工业化。
方法三：Journal of Fluorine Chemistry(2008),129,(9),781-784。以N-Boc-4-羟基-L脯氨酸为原料，先与甲基磺酰氯反应生成磺酸酯，再在叔丁醇钾，四氢呋喃条件下构型翻转得到内酯，最后水解得到产品(式六)。缺点：该方法路线长，生产成本高。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，已解决上述问题。
为达到以上目的，本发明采用的技术方案为：一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的结构式如下：
该制备方法具体包括如下步骤：
步骤1：以L-羟基脯氨酸(式七)为原料，溶于1,4-二氧六环和碱溶液中，加入二碳酸二叔丁酯，反应完毕，分离纯化得到中间体(式八)；
步骤2：中间体(式八)溶于二氯甲烷，在Tempo催化作用下，加入次氯酸钠溶液氧化，反应完毕，分离纯化得到中间体(式九)；
步骤3：中间体(式九)溶于醇或者醚，降至一定温度，加入还原剂，反应完毕，分离纯化得到N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸；
合成路线如下：
进一步，步骤1中的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾其中之一。
进一步，步骤3中所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇其中之一。
进一步，步骤3中所述的醚为四氢呋喃。
进一步，步骤3中所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰基硼氢化钠其中之一。
本发明具有以下效果：反应选择性好，产物ee值高，制备成本低。
具体实施方式
以下描述用于揭露本发明以使本领域技术人员能够实现本发明。以下描述中的优选实施例只作为举例，本领域技术人员可以想到其他显而易见的变型。
本合成方法，包括以L-羟基脯氨酸为原料，上Boc保护，然后羟基氧化得到N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸，最后溶于溶剂中，在一定温度下，还原剂还原并纯化得到产物。这一过程如式七所示：
具体步骤如下：
步骤1：中间体2(tras-F-1)的制备
将L-羟脯氨酸(65.6g，0.5mol，1.0e.q.)加入到NaOH溶液(1.0M，525mL，8.0X)和dioxane(525mL，8.0X)中。降温至0～5C，向其中缓慢滴入Boc2O(120g，0.55mol，1.1e.q.)，滴完后保温在0～5C搅拌，HPLC监控反应，反应完毕后，降温至0～5C，用稀盐酸调pH 2～3。EA提取(300mL*4)，合并后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到113.1g粗品油状物。直接用于下一步反应。
步骤2：中间体3(tras-F-1)的制备
将底物中间体2(1.0e.q.)溶于DCM(3.5X)中，降温至0～10C，加入催化量Tempo(四甲基哌啶氮氧化物)，控制反应液温度0～10C，向其中加入NaClO溶液(3.0e.q.)，HPLC监控反应，反应完毕后，EA提取(3.5X*4)，合并后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到粗品。直接用于下一步反应。
步骤3：产物cis-F-1的制备
有以下几种实验操作。
a将底物加入到溶剂(8.0X)中，冷至一定温度，分批加入还原剂(2.0e.q.)，HPLC监控反应，反应完毕，将反应液加到水中，降温至0～5C，用稀盐酸调pH 2～3，EA提取(5X*3)，合并后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到粗品，粗品用乙酸乙酯和烷烃混合溶剂结晶得到产品。
b将还原剂(4.0～5.0e.q.)加入到溶剂中，冷至一定温度，分批加入底物放热，HPLC监控反应，反应完毕，将反应液加到水中，降温至0～5C，用稀盐酸调pH 2～3，EA提取(5X*3)，合并后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到粗品，粗品用乙酸乙酯和烷烃混合溶剂结晶得到产品。
c将底物加入到水中，加入氢氧化钠(2.0e.q.)，冷至0～5C后，分批加入硼氢化钠(2.0e.q.)。
d将底物加入到甲醇中，加入甲醇钠(2.0e.q.)，冷至-15～-10C后，分批缓慢加入硼氢化钠，将反应液加到水中，降温至0～5C，用稀盐酸调pH 2～3，EA提取(5X*3)，合并后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到粗品，粗品用乙酸乙酯和烷烃混合溶剂结晶得到产品。
实验结果如下：
实验 反应条件 反应cis/trans 纯化后cis/trans
1a NaBH4/MeOH/0～5℃ 68.9％/11.6％ /
2a NaBH4/MeOH/-15～-10℃ 87％/12.4％ 98.5％/1.0％
3a NaBH4/IPA/0～5℃ 43％/56.6％ /
4b NaBH4/MeOH/0～5℃ 93.6％/2.6％ 99.1％/0.5％
5c NaBH4/NaOH/H2O/0～5℃ 反应很杂 /
6b NaBH4/MeOH/0～5℃ 41％/0.93％ /
7d NaBH4/MeONa/MeOH/-15～-10℃ 89.6％/2.6％ 98.6％/0.8％
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (5)

1.一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的结构式如下：
该制备方法具体包括如下步骤：
步骤1：以L-羟基脯氨酸(式七)为原料，溶于1,4-二氧六环和碱溶液中，加入二碳酸二叔丁酯，反应完毕，分离纯化得到中间体(式八)；
步骤2：中间体(式八)溶于二氯甲烷，在Tempo催化作用下，加入次氯酸钠溶液氧化，反应完毕，分离纯化得到中间体(式九)；
步骤3：中间体(式九)溶于醇或者醚，降至一定温度，加入还原剂，反应完毕，分离纯化得到N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸；
合成路线如下：
2.如权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤1中的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾其中之一。
3.如权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇其中之一。
4.如权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的醚为四氢呋喃。
5.如权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰基硼氢化钠其中之一。
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