CN103724261B - 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硫酸羟基氯喹啉的工业化生产方法，该方法包括将4.7二氯喹啉与5-（N-乙基-N-羟乙基）-2-氨基戊烷在气体保护下，逐步升温在120～130℃反应13～24小时下制得羟基氯喹啉，羟基氯喹啉与硫酸稀醇溶液在20～30℃反应制得硫酸羟基氯喹啉。该方法制得羟基氯喹啉粗品收率≥85%，硫酸羟基氯喹啉收率≥85%，制得的硫酸羟基氯喹啉HPLC≥99.5%，单个杂质≦0.1%，符合美国药典要求；且步骤简单，环境友好，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮的硫酸羟基氯喹啉的制备。
背景技术
硫酸羟基氯喹啉化学名为2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，化学结构如下：
硫酸羟基氯喹啉由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，己在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸起氯喳片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。
US2546658公开了一种硫酸羟基氯喹啉合成方法，该方法的反应过程如下:
该专利报到于1951年，工艺较老，使用了当量的苯酚做溶剂，增加了后处理的难度，工艺较复杂，不适宜于工业化，且得到的羟基氯喹啉粗品的收率不到20%。
CA2561987公开了一种制备硫酸羟基氯喹啉的方法：
该方法包括依次加入异丙醇(2vol)，5-（N-乙基-N-羟乙基）-2-氨基戊烷(0.75mol)，4.7二氯喹啉(0.5mol)，搅拌，缓慢升温，蒸出异丙醇，在120～130℃搅拌20～24小时，然后冷却到70～80℃，加入水(2vol)和甲基异丁基酮（3vol)，调pH在10～11，分液，加入醋酸酐(0.1eq)至有机层，在室温下搅拌过夜，再依次加入LiOH-H20(0.25eq)，水(0.5vol)以及甲醇(0.5vol)，混合物在室温下搅拌过夜，再用水洗一次有机相。向有机相中加入甲醇(5vol)和硫酸(0.5mol)，加热至35～45℃，搅拌3小时，之后冷却至20～25℃，过滤，甲醇洗滤饼，得到硫酸羟基氯喹啉，收率80%，色谱纯度大于99.5%。杂质7-氯-4-(4-N-羟乙基-甲基叔氨基)喹啉小于0.1%。该法操作较繁琐，耗时较长，不利于工业化生产。
W02010027150也公开了一种硫酸氯喹啉合成方法，其反应路线如下:
该法用将4.7二氯喹啉与5-（N-乙基-N-羟乙基）-2-氨基戊烷，在5～20bar压力下，升温至100～120℃，反应4～6h，然后酸化，碱化，萃取，析晶得到羟基氯喹啉粗品，产率为80%左右。该法在高压下进行反应，存在一定安全隐患。
CN102050781A公布了一种硫酸羟基氯喹啉的工业化制造方法：通过控制反应过程中逐渐升温蒸出溶剂的温度和时间及反应时间，从而提高反应液中氯喹啉的纯度，同时降低了相关杂质的含量，获得了较高收率和纯度的硫酸氯喹啉，纯度≥99.7%，单一杂质≦0.1%的高纯度产品。但是本法在生产过程中采用大量的有机溶剂用于萃取和析晶，一方面增加了产品的成本，另一方面不利于回收和环保。
总的来说，目前生产硫酸羟基氯喹啉的方法，大都采用有毒的催化剂或者溶剂，对环境不友好，也增加了生产成本；另外生产工艺较繁琐，生产时间较长，不利于工业化。因此，有必要对制备硫酸羟基氯喹啉的生产方法进行进一步的改进，以期获得更有效、更简便、更有选择性、更环保、更低成本的制备高纯度的硫酸羟基氯喹啉的方法。
发明内容：
将4.7二氯喹啉与5-（N-乙基-N-羟乙基）-2-氨基戊烷(以下简称侧链)在气体保护下，逐步升温在120～130℃反应13～24小时下制得羟基氯喹啉，制得粗品直接与硫酸稀醇溶液成盐，制得硫酸羟基氯喹啉。其反应线路如下:
其中保护气体可以是氮气，氩气，氦气，二氧化碳等气体。
其中4.7二氯喹啉与侧链摩尔比为1.1～1:1
反应完毕后经过酸化，碱化，直接分离有机相，得到的有机相中加入有机溶剂，冷却析晶，过滤得到羟基氯喹啉粗品。
上述碱化的方法是：加入过量的液碱，中和到PH为10～12。
加入的有机溶剂可以是乙酸乙酯，二氯乙烷，乙醇等单一溶剂或者混合溶剂。
其中粗品与硫酸稀醇溶液成盐过程为：粗品醇溶液缓慢滴入硫酸的稀醇溶液中，然后在20～30℃搅拌2～3h，过滤得到硫酸羟基氯喹啉。
羟基氯喹啉与硫酸的摩尔比为1:0.8～1:1。
其中稀醇溶液可以是甲醇，乙醇，异丙醇等，成盐的反应时间在2～3h，反应温度为20～30℃。
本发明的优点如下：
1)在生产过程中减少了有机溶剂的使用，一方面节省了生产成本，另一方面减少了环境污染。
2)避免了有毒催化剂和苯酚的使用，反应在常压下进行，避免了高压反应的危险。
3)反应后处理中，酸化后直接调碱分液，避免了萃取工艺的繁琐，节省了萃取剂和人力成本。
4)羟喹粗品与硫酸直接成盐，采用常温反应成盐，一方面降低了能耗，另一方面反应时间较短，便于工业化。
5)本发明粗品和成盐收率都较高。
具体实施方式
下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1:羟基氯喹啉制备
20g侧链，22.4g4.7-二氯喹啉加入三口烧瓶中，通氩气保护，升温至100℃，搅拌1h，然后升温至120～130℃反应20h。反应完毕，稍降温，向反应液中加入40g水，再加入20g浓硫酸，搅拌后再加入80g液碱，搅拌30min分液，弃去水相；向有机相中加入60g乙酸乙酯，待有机相溶解，然后降温至0～10℃，保温2h，抽滤，烘干，得到羟基氯喹啉粗品34g，收率为89%，HPLC≥95%。
实施例2:羟基氯喹啉制备
20g侧链，22.4g4.7-二氯喹啉加入三口烧瓶中，通氮气保护，升温至100℃，搅拌1h，然后升温至120～130℃反应20h。反应完毕，稍降温，向反应液中加入20g水，再加入40g浓盐酸，搅拌后再加入80g液碱，搅拌30min分液，弃去水相；向有机相中加入60g乙酸乙酯，待有机相溶解，然后降温至0～10℃，保温2h，抽滤，烘干，得到羟基氯喹啉粗品33.6g，收率为88%，HPLC≥96%
实施例3:羟基氯喹啉制备
20g侧链，22.4g4.7-二氯喹啉加入三口烧瓶中，通二氧化碳保护，升温至100℃，搅拌1h，然后升温至120～130℃反应20h。反应完毕，稍降温，向反应液中加入20g水，再加入40g浓盐酸，搅拌后再加入80g液碱，搅拌30min分液，弃去水相；向有机相中加入60g1.2-二氯乙烷，待有机相溶解，然后降温至0～10℃，保温2h，抽滤，烘干，得到羟基氯喹啉粗品33.8g，收率为89%，HPLC≥96%
实施例4:羟基氯喹啉制备
20g侧链，22.4g4.7-二氯喹啉加入三口烧瓶中，通二氧化碳保护，升温至100℃，搅拌1h，然后升温至120～130℃反应20h。反应完毕，稍降温，向反应液中加入20g水，再加入40g浓盐酸，搅拌后再加入24g氢氧化钠，搅拌30min分液，弃去水相；向有机相中加入60g1.2-二氯乙烷，待有机相溶解，然后降温至0～10℃，保温2h，抽滤，烘干，得到羟基氯喹啉粗品33.8g，收率为89%，HPLC≥96%
实施例5：硫酸羟基氯喹啉制备
9.52g浓硫酸缓慢加入34g无水乙醇溶液中，然后缓慢滴入34g羟基氯喹啉粗品和51g乙醇的溶液，控制温度在20～30℃，滴加完毕，搅拌2～3h，有大量固体析出，烘干得到38g硫酸羟基氯喹啉，HPLC≥99.2，单个杂质≦0.1%。
实施例6：硫酸羟基氯喹啉制备
9.52g浓硫酸缓慢加入34g无水甲醇溶液中，然后缓慢滴入34g羟基氯喹啉粗品和51g甲醇的溶液，控制温度在20～30℃，滴加完毕，搅拌2～3h，有大量固体析出，烘干得到38g硫酸羟基氯喹啉，HPLC≥99.2，单个杂质≦0.1%。
实施例7：硫酸羟基氯喹啉制备
9.52g浓硫酸缓慢加入34g无水异丙醇溶液中，然后缓慢滴入34g羟基氯喹啉粗品和51g异丙醇的溶液，控制温度在20～30℃，滴加完毕，搅拌2～3h，有大量固体析出，烘干得到38g硫酸羟基氯喹啉，HPLC≥99.2，单个杂质≦0.1%。
需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例己经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (1)
1.一种硫酸羟基氯喹啉工业化制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)羟基氯喹啉制备
20g侧链，22.4g4,7-二氯喹啉加入三口烧瓶中，通二氧化碳保护，升温至100℃，搅拌1h，然后升温至120～130℃反应20h；反应完毕，稍降温，向反应液中加入20g水，再加入40g浓盐酸，搅拌后再加入80g液碱，搅拌30min分液，弃去水相；向有机相中加入60g1,2-二氯乙烷，待有机相溶解，然后降温至0～10℃，保温2h，抽滤，烘干，得到羟基氯喹啉粗品33.8g；
(2)硫酸羟基氯喹啉制备
9.52g浓硫酸缓慢加入34g无水乙醇溶液中，然后缓慢滴入34g羟基氯喹啉粗品和51g乙醇的溶液，控制温度在20～30℃，滴加完毕，搅拌2～3h，有大量固体析出，烘干得到38g硫酸羟基氯喹啉。
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