CN113072491A - 一种硫酸羟氯喹的制备方法 - Google Patents

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CN113072491A CN202010009283.1A CN202010009283A CN113072491A CN 113072491 A CN113072491 A CN 113072491A CN 202010009283 A CN202010009283 A CN 202010009283A CN 113072491 A CN113072491 A CN 113072491A
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms

Abstract

本发明提供了一种硫酸羟氯喹的制备方法。具体地，本发明提供了一种硫酸羟氯喹的制备方法，包括：(1)制备羟氯喹的步骤，包括步骤：(1.1)在第一溶剂中，在KI和抗氧化剂的存在下，使4,7‑二氯喹啉(式I)和如式II所示的胺基侧链进行反应，从而得到含羟氯喹(式III)的反应混合物；和(1.2)从含羟氯喹的反应混合物中分离得到羟氯喹；以及，(2)制备硫酸羟氯喹的步骤，包括步骤：(2.1)在第二惰性溶剂中，使步骤(1)得到的羟氯喹与硫酸反应成盐，从而得到硫酸羟氯喹(式IV)。

Description

一种硫酸羟氯喹的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹的制备方法。
背景技术
硫酸羟氯喹，其结构式如下，其化学名称为(±)-2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]乙醇硫酸盐，CAS号为747-36-4，分子式为C18H26ClN3O·H2SO4。
Figure BDA0002356510010000011
硫酸羟氯喹于1946年由Surrey和Hammer合成，于1956年在美国首先上市，用作抗疟药。1998年5月29日，美国FDA批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮和类风湿性关节炎。
专利US2546658公开了一种磷酸羟氯喹的合成方法，反应过程如下：
Figure BDA0002356510010000012
该工艺以碘化钾作为催化剂125～130℃反应18小时，经后处理得到磷酸盐粗品，但所使用的反应溶剂苯酚有毒且具有腐蚀性，严重污染环境，此外该工艺不仅没有制得所需的硫酸羟氯喹的制备方法而且缩合反应所得粗产物的收率低(未经纯化的收率仅41.8％)，该工艺均不再适合现代工业化生产。
此外，其他现有技术中还公开了如下所示的硫酸羟氯喹的合成方法，反应过程如下：
Figure BDA0002356510010000013
但该工艺引入了难以除去的新杂质(羟氯喹去乙基)。该工艺为了除去羟氯喹去乙基杂质，将其与乙酸酐反应得到乙酰化衍生物，经进一步后处理除去，造成该工艺操作步骤繁琐，时间长，不利于工业化生产，且最终纯度较低。
此外，现有技术中还公开了在无溶剂条件下的反应，但这类方法还存在下述不足：例如，对于无溶剂反应，需要高压条件(＞5bar的压力)，对设备的要求苛刻，工业上难以实现且安全风险高，而且需要1，2-二氯乙烷(属一类溶剂)进行结晶；或者后处理需要先酸化后碱化弃去水相，再加入有机溶剂析晶，然而该方法易造成大量无机碱或盐包含在有机溶剂中并随羟氯喹析晶过程一起析出，导致产品质量难以保证，且成品纯度尚不如人意。
现有技术还公开通过长时间逐渐升温进行缩合反应以控制杂质形成的方法来制备羟氯喹，但这类方法需要繁琐的逐渐升温蒸出溶剂的工艺来进行反应导致总体反应工艺耗时过长且需要大量溶剂并需要大量溶剂进行萃取或洗涤。
总体来说，目前合成硫酸羟氯喹的方法存在反应条件苛刻、反应时间长、反应或后处理所用溶剂量大不环保、工艺操作繁琐等缺点。
综上所述，本领域迫切需要开发一种反应时间短、溶剂环保、操作简洁、质量可控的新的硫酸羟氯喹的生产工艺。
发明内容
本发明的目的就是提供一种反应时间短、溶剂环保、操作简洁、质量可控的新的硫酸羟氯喹的生产工艺。
在本发明的第一方面，提供了一种硫酸羟氯喹的制备方法，所述的方法包括：
Figure BDA0002356510010000021
(1)制备羟氯喹的步骤，包括步骤：
(1.1)在第一溶剂中，在KI和抗氧化剂的存在下，使4,7-二氯喹啉(式I)和如式II所示的胺基侧链进行反应，从而得到含羟氯喹(式III)的反应混合物；和
(1.2)从含羟氯喹的反应混合物中分离得到羟氯喹；
以及，(2)制备硫酸羟氯喹的步骤，包括步骤：
(2.1)在第二溶剂中，使步骤(1)得到的羟氯喹与硫酸进行成盐反应，从而得到硫酸羟氯喹(式IV)。
在另一优选例中，所述抗氧化剂选自：BHA、BHT，或其组合；
在另一优选例中，所述抗氧化剂为BHA。
在另一优选例中，所述第一溶剂为C3-C5醇类溶剂。
在另一优选例中，所述第一溶剂为正戊醇。
在另一优选例中，步骤(1.1)中，4,7-二氯喹啉与胺基侧链的摩尔比为1.0:1.1～1.3；较佳地，1.0:(1.2±0.05)。
在另一优选例中，步骤(1.1)中，KI与4,7-二氯喹啉的摩尔比为0.001～0.10:1.0(较佳地，为0.005～0.02:1.0；最佳地，为0.01±0.001:1.0)；和/或，BHA与4,7-二氯喹啉的摩尔比为(0.005～0.5):1.0(较佳地，为(0.01～0.25):1；更佳地，为(0.025～0.1):1；最佳地，为(0.05±0.005):1.0)。
在另一优选例中，第一溶剂与4,7-二氯喹啉的体积质量比(ml/g)为(1～3):1；较佳地，(2±0.2):1。
在另一优选例中，正戊醇与4,7-二氯喹啉的体积质量比(ml/g)为(1～3):1；较佳地，(2±0.2):1。
在另一优选例中，步骤(1.1)的反应在惰性气体的保护下进行。
在另一优选例中，所述惰性气体选自：氮气、氩气，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1.1)的反应在130～150℃下(较佳地，在137～147℃下)进行。
在另一优选例中，步骤(1.1)的反应在回流下进行。
在另一优选例中，
步骤(1.2)包括步骤：
(1.2.1a)除去步骤(1.1)得到的含羟氯喹的反应混合物中的第一溶剂(较佳地，通过减压蒸除去第一溶剂)；
(1.2.2a)用酸溶液除去第一溶剂后的混合物进行酸化处理，并用溶剂1洗涤水相；
(1.2.3a)碱化处理，并用溶剂2萃取，得到有机相；
(1.2.4a)将步骤(1.2.3a)得到的有机相中的溶剂2置换为溶剂3，析晶得到羟氯喹。
或者，
步骤(1.2)包括步骤：
(1.2.1b)用酸溶液对步骤(1.1)得到的含羟氯喹的反应混合物进行酸化处理，并用溶剂1洗涤水相；
(1.2.2b)碱化处理，并用溶剂2萃取，得到有机相；
(1.2.3b)将步骤(1.2.2b)得到的有机相中的溶剂2置换为溶剂3，析晶得到羟氯喹。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，在≤70℃的温度下进行酸化处理；较佳地，在30～70℃的温度下进行酸化处理；更佳地，在40～70℃的温度下进行酸化处理。
在另一优选例中，步骤(1.2.2a)中，在≤70℃的温度下进行酸化处理；较佳地，在30～70℃的温度下进行酸化处理；更佳地，在50～70℃的温度下进行酸化处理。
在另一优选例中，步骤(1.2.1b)中，在≤60℃的温度下进行酸化处理；较佳地，在≤55℃的温度下进行酸化处理；更佳地，30～60℃的温度下进行酸化处理；最佳地，在35～55℃的温度下进行酸化处理。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，酸化至pH＝1～4；较佳地，至pH＝1～3或3～4。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，所述酸溶液为稀盐酸；较佳地，1～10wt％的稀盐酸。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，通过碱化处理将pH调节至10～12。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，所述的碱化处理在≤40℃的温度下进行；较佳地，在≤35℃温度下进行；更佳地，在10～35℃的温度下进行。
在另一优选例中，步骤(1.2.3a)中，所述的碱化处理在≤30℃的温度下进行；较佳地，在≤25℃温度下进行；更佳地，在10～25℃的温度下进行。
在另一优选例中，步骤(1.2.2b)中，所述的碱化处理在≤40℃的温度下进行；较佳地，在≤35℃温度下进行；更佳地，在15～35℃的温度下进行。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，通过加入氢氧化钠溶液(较佳地，20～60wt％的氢氧化钠溶液；更佳地，35～45wt％的氢氧化钠溶液)进行碱化处理。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，在进行碱化处理前还包括步骤：加入溶剂2并搅拌(较佳地，并搅拌降温至≤30℃)。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，所述有机溶剂1选自：乙酸异丙酯、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，所述有机溶剂2选自：二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，所述有机溶剂3选自：乙酸异丙酯、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1.2)的析晶的方式为降温析晶(较佳地，降温至0～10℃进行析晶)。
在另一优选例中，步骤(1.2)中，在降温析晶前，还包括步骤：加热。
在另一优选例中，步骤(1)还包括步骤：(1.3)第一精制步骤，所述第一精制步用于对步骤(1.2)得到的羟氯喹进行精制处理。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的第一精制步骤包括重结晶处理。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述重结晶处理所用的溶剂为酯类溶剂与乙醇(无水乙醇)的组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述重结晶处理所用的溶剂中的酯类溶剂选自下组：乙酸异丙酯、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述重结晶处理所用的溶剂中，酯类溶剂与乙醇的体积比为(5～10):1。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述重结晶处理所用的溶剂为乙酸乙酯与无水乙醇(较佳地，乙酸乙酯与无水乙醇的体积比为(6±1):1)的混合物溶剂。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述重结晶处理所用的溶剂为乙酸异丙酯与无水乙醇(较佳地，乙酸异丙酯与无水乙醇的体积比为(9±1):1)的混合物溶剂。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述重结晶处理包括脱色(活性炭脱色)过程。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一精制步骤包括：(1.3.1)第一重结晶步骤和(1.3.2)任选的第二重结晶步骤。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一重结晶步骤还包括活性炭脱色的过程。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一重结晶步骤和第二重结晶步骤所用的溶剂为酯类溶剂与乙醇(无水乙醇)的组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一重结晶步骤和第二重结晶步骤所用的溶剂中的酯类溶剂选自下组：乙酸异丙酯、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一重结晶步骤和第二重结晶步骤所用的溶剂中，酯类溶剂与乙醇的体积比为(5～10):1。在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一重结晶步骤和第二重结晶步骤所用的溶剂为乙酸乙酯与无水乙醇(较佳地，乙酸乙酯与无水乙醇的体积比为(6±2):1)混合物溶剂。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一重结晶步骤和第二重结晶步骤所用的溶剂为乙酸异丙酯与无水乙醇(较佳地，乙酸异丙酯与无水乙醇的体积比为(9±2):1)混合物溶剂。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述的第二溶剂为90～99％(体积比)的乙醇；较佳地，95±1％(体积比)的乙醇。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述硫酸为浓硫酸(较佳地，所述浓硫酸为98～98.5wt％的浓硫酸)。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，浓硫酸与羟氯喹的质量比为(0.2～0.4):1；较佳地，为(0.2～0.35):1；更佳地，为(0.24～0.3):1。
在另一优选例中，步骤(2.1)的成盐反应的反应温度为60～90℃；较佳地，70±5℃。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，第二溶剂与羟氯喹的体积质量(ml/g)比为(8～12):1。
在另一优选例中，步骤(2)还任选地包括步骤：(2.2)第二精制步骤，所述第二精制步骤用于对步骤(2.1)得到的硫酸羟氯喹进行精制处理。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二精制步骤包括重结晶处理。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述重结晶处理所用的溶剂为无水乙醇和水(较佳地，乙醇与水的体积比为(3±1):1)的混合物溶剂。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述重结晶步骤还包括活性炭脱色的过程。
在另一优选例中，所述制备方法制得的硫酸羟氯喹的HPLC纯度≥99.8％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例2中羟氯喹粗品的HPLC谱图。
图2为实施例2中羟氯喹精制品的HPLC谱图。
图3为实施例2中硫酸羟氯喹粗品的HPLC谱图。
图4为实施例2中硫酸羟氯喹成品的HPLC谱图。
具体实施方式
发明人经过长期而深入地研究。意外地发现4,7-二氯喹啉和胺基侧链在KI和抗氧化剂(尤其是BHA)的存在下反应时，能够以高收率制得羟氯喹粗品，且该粗品中所含的杂质仅通过重结晶即可除去，从而制得高纯度(99.8％或更高)的羟氯喹，进而最终以高收率获得高纯度的硫酸羟氯喹。基于此，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“胺基侧链”是指如式II所示的化合物
Figure BDA0002356510010000071
在本文中，除非特别说明，各缩写均代表本领域技术人员所理解的常规含义。例如，BHA是指丁基羟基茴香醚，BHT是指二丁基羟基甲苯。
硫酸羟氯喹的制备方法
本发明的目的在于提供一种反应时间短、溶剂环保、操作简洁、质量可控的新的硫酸羟氯喹的生产工艺或硫酸羟氯喹的制备方法。
典型地，本发明提供的制备方法包括步骤：
Figure BDA0002356510010000081
(1)制备羟氯喹的步骤，包括步骤：
(1.1)将4,7-二氯喹啉(式I)、胺基侧链(式II)、碘化钾和抗氧化剂(较佳地，抗氧化剂为BHA、BHT中的一种或多种；更佳地，为BHA)加入到第一溶剂(例如，正戊醇)中，在惰性气体保护下升温至一定温度(如137～147℃)下进行反应，从而得到含羟氯喹(式III)的反应混合物；
(1.2)除去或不除去含羟氯喹(式III)的反应混合物中的第一溶剂，酸化(例如通过加稀盐酸酸化)后，用溶剂1(例如乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯)洗涤；
然后经过碱化、用溶剂2(如二氯甲烷)萃取、溶剂置换(将溶剂2置换为溶剂3)析晶得到羟氯喹粗品；较佳地，在碱化前还包括加入溶剂2并搅拌；
(1.3)任选地对羟氯喹粗品进行一步纯化，从而得到羟氯喹；
和(2)制备硫酸羟氯喹的步骤，包括步骤：
(2.1)将步骤(1)制得的羟氯喹与硫酸进行成盐反应；和
(2.2)任选地精制得到硫酸羟氯喹成品。
在一个具体实施例中，步骤(1.1)中，4,7-二氯喹啉(式I)与胺基侧链(式II)的摩尔比为1.0:1.1～1.3，优选1.0:1.2。
在一个具体实施例中，步骤(1.1)中，KI与4,7-二氯喹啉的摩尔比为0.001～0.10:1.0；较佳地，为0.01:1.0。
在一个具体实施例中，步骤(1.1)中，抗氧化剂与4,7-二氯喹啉的摩尔比为(0.005～0.5):1.0；较佳地，为0.05:1.0。
在一个具体实施例中，步骤(1.1)中，BHA与4,7-二氯喹啉的摩尔比为(0.005～0.5):1.0；较佳地，为0.05:1.0。
在一个具体实施例中，步骤(1.1)中，第一溶剂(如正戊醇)的用量(体积)为4,7-二氯喹啉质量的1～3倍(如2.0倍)；即1～3mL(第一溶剂)/g(4,7-二氯喹啉质)(较佳地，2mL(第一溶剂)/g(4,7-二氯喹啉质))。
在一个具体实施例中，步骤(1.1)中，所述惰性气体指的是氮气和、或氩气。
在一个具体实施例中，步骤(1.1)中，反应温度为回流温度。
在一个具体实施例中，反应完毕后加稀盐酸酸化后乙酸乙酯洗涤，然后经过碱化、二氯甲烷萃取、溶剂置换析晶得到羟氯喹粗品。
在一个具体实施例中，步骤(1.2)中，所述稀盐酸是指由浓盐酸稀释得到的质量分数为5％～6％的稀盐酸。
在一个具体实施例中，步骤(1.2)中，通过酸化调pH至1～4。
在一个具体实施例中，步骤(1.2)中，碱化采用质量分数35～45％(如40％)的氢氧化钠溶液。
在一个具体实施例中，步骤(1.2)中，通过碱化调pH至10～12。
在另一优选例中，步骤(1.2)包括步骤：
(1.2.1a)较佳地降温至≤90～100℃(如≤90～95℃)，除去步骤(1.1)得到的含羟氯喹(式III)的反应混合物中的第一溶剂；
(1.2.2a)较佳地降温至≤60～70℃(如≤65～70℃)，酸化至pH为1～4(较佳地，1～3)((较佳地，加入稀盐酸酸化；更佳地，加入5～6％的稀盐酸酸化)，水相用溶剂1(较佳地，乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯；更佳地，乙酸乙酯)洗涤；
(1.2.3a)任选地，加入溶剂2(较佳地，溶剂2为二氯甲烷)并搅拌降温(较佳地，降温至≤20℃)；碱化(较佳地，所述的碱化包括步骤：加入氢氧化钠水溶液(如40±5wt％浓度的氢氧化钠水溶液)并调pH至10～13(如12左右))，用溶剂2(较佳地，溶剂2为二氯甲烷)萃取水相，取有机相；
(1.2.4a)任选地水洗步骤(1.2.3)得到的有机相；将有机相的溶剂(即溶剂2)置换为溶剂3(较佳地，所述溶剂3为乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯)，降温析晶(较佳地，降温至0～10℃析晶)，收集析出晶体，干燥得羟氯喹。
在另一优选例中，步骤(1.2)包括步骤：
(1.2.1b)将步骤(1.1)得到的步骤(1.1)得到的含羟氯喹(式III)的反应混合物降温至≤60℃(较佳地，≤50℃)；酸化至pH为1～4(较佳地，1～3)((较佳地，加入稀盐酸酸化；更佳地，加入5～6％的稀盐酸酸化)；水相用溶剂1(较佳地，用乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯；更佳地，用乙酸异丙酯)洗涤(即无需在酸化前除去步骤(1.1)得到的含羟氯喹(式III)的反应混合物中的第一溶剂)；
(1.2.2b)任选地加入溶剂2(较佳地，溶剂2为二氯甲烷)并搅拌降温(较佳地，降温至≤30℃)；碱化(较佳地，所述碱化包括步骤：加入氢氧化钠水溶液(较佳地，40±5wt％浓度的氢氧化钠水溶液)，调pH至10～13(如11左右)，用溶剂2(较佳地，溶剂2为二氯甲烷)萃取水相，取有机相；
(1.2.3b)任选地水洗步骤(1.2.3)得到的有机相；将有机相的溶剂(即溶剂2)置换为溶剂3(较佳地，所述溶剂3为乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯；更佳地，溶剂3为乙酸异丙酯)；加热溶解并降温析晶(较佳地，降温至0～10℃析晶)，收集析出晶体，干燥得羟氯喹。
在一个具体实施例中，步骤(1)中，羟氯喹粗品的纯化方法(即步骤(1.3))为：
在乙酸乙酯:乙醇＝5.0～7.0:1.0体系(较佳地，乙酸乙酯:乙醇＝6.0:1.0体系)中进行重结晶；或者，
在乙酸异丙酯:乙醇＝8.0～10.0:1.0体系较(佳地，乙酸异丙酯:乙醇＝9.0:1.0体系)中进行重结晶。
在一个具体实施例中，步骤(1.3)包括步骤：
(1.3.1)提供步骤(1.2)得到的羟氯喹、酯类溶剂(较佳地，所述酯类溶剂为乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯)、乙醇(无水乙醇)和任选的活性炭的混合物，加热至回流经0.1～1(如0.5)小时，任选地趁热过滤，滤液降温析晶(较佳地，降温至0～10℃析晶)，收集析出晶体，干燥得经第一次纯化的羟氯喹。
在另一优选例中，步骤(1.3)还包括步骤：
(1.3.2)提供步骤(1.3.1)得到的经第一次纯化的羟氯喹、酯类溶剂(较佳地，所述醇类溶剂为乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯)和乙醇(无水乙醇)的混合物，加热至回流经0.1～1(如0.5)小时，降温析晶(较佳地，降温至0～10℃析晶)，过滤，收集析出晶体，干燥得经第二次纯化的羟氯喹。
在一个具体实施例中，步骤(2)中，硫酸羟氯喹的精制方法(即步骤(2.2)为：将硫酸羟氯喹在乙醇:水＝(2.0～4.0):1.0体系(较佳地，乙醇:水＝3.0:1.0体系)中溶解并添加活性炭脱色，过滤后向滤液中加入乙醇析晶。
在一个具体实施例中，步骤(2.2)包括步骤：
提供步骤(2.1)得到硫酸羟氯喹、水、乙醇(无水乙醇)和任选的活性炭的混合物，加热至回流并经0.1～3小时(较佳地，0.5～2小时，如1.3小时)，任选的趁热过滤，向滤液加入(较佳地，滴加)乙醇(较佳地，在滤液为50～70℃如60℃时加入乙醇)，任选的加入晶种并继续搅拌0.5～2小时(如1小时)，降温析晶(较佳地，降温至20～30℃析晶)，收集析出晶体并干燥(较佳地，60～80℃下和/或真空下干燥)，从而得到经纯化的硫酸羟氯喹。
本发明的主要优点包括：
(a)通过本发明的制备方法制备得到的羟氯喹粗品仅需通过简单的重结晶处理纯度即可达到99.80％以上，甚至将近99.90％。
(b)本发明的制备方法无需高压条件，设备要求低。
(c)本发明的方法制备羟氯喹所需的反应时间短，仅需15小时左右。
(d)本发明的方法制备羟氯喹时仅需在回流温度下进行，温度控制简单。
(e)本发明的制备方法收率高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
仪器、检测方法
高效液相色谱法：以八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲盐(取磷酸二氢钾4.17g与磷酸氢二钾0.435g，加水使溶解成1L缓冲液，用三乙胺调节pH值至7.4(±0.05)为流动相A；以甲醇-乙腈(30:70)流动相B，检测波长为254nm，柱温为33℃(±1.0℃)，按下表1进行线性梯度洗脱。
表1
Figure BDA0002356510010000121
实施例1
实施例1.1羟氯喹的制备
羟氯喹粗品的制备：
将4,7-二氯喹啉100.01g(0.50mol)、氨戊基氨基醇(即胺基侧链)105.68g(0.61mol)、碘化钾0.858g(0.005mol)、BHA4.54 g(0.025mol)和正戊醇200mL加入到反应器中，氮气置换3次并通氮气保护，加热至回流(137～147℃)然后反应15小时。降温至90℃以下，减压蒸去溶剂。降温至70℃以下加入稀盐酸(5～6％的稀盐酸)调pH至1～3，水相用乙酸乙酯200mL x 3洗涤，然后加入二氯甲烷500mL，搅拌降温至20℃以下，缓慢加入40％浓度的氢氧化钠水溶液，调pH至12左右，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(500mL，200mL)，合并有机相。有机相用纯化水水洗400mL x 4后将溶剂通过减压蒸馏置换为乙酸乙酯500mL，加热至回流，然后降温至0～10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品在50℃真空干燥27小时得羟氯喹粗品125.76g(0.37mol)，HPLC纯度98.47％，收率74.1％。
羟氯喹粗品的精制：
将羟氯喹粗品125.03g(0.37mol)、乙酸乙酯375mL、无水乙醇62.5mL和活性炭6.25g投入反应器中，加热至回流，回流0.5小时，趁热过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品在50～60℃真空干燥5小时得羟氯喹104.72g(0.31mol)，HPLC纯度99.48％，收率83.8％。
将第一次重结晶得到的羟氯喹104.08g(0.31mol)、乙酸乙酯312mL和无水乙醇52mL投入反应器中，加热至回流，搅拌回流0.5小时降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品在60℃真空干燥22小时得羟氯喹85.20g(0.25mol)，HPLC纯度99.81％，收率81.8％。
羟氯喹的制备步骤总收率为50.8％。
实施例1.2硫酸羟氯喹的制备
硫酸羟氯喹粗品的制备：
将精制的羟氯喹84.88g(0.25mol)和95％乙醇915mL投入到反应器中搅拌溶解，反应物料降温至0-10℃滴加浓硫酸24.07g，滴加完成后继续搅拌0.5小时，然后升温至20～30℃搅拌，过滤，滤饼用95％乙醇淋洗100mL x 3，湿品在80℃真空干燥22小时得硫酸羟氯喹粗品101.63g(0.23mol)，HPLC纯度99.87％，收率92.7％。
硫酸羟氯喹成品的制备：
将硫酸羟氯喹粗品101.5g(0.23mol)、纯化水50.5mL、无水乙醇152mL和活性炭5.07g投入到反应器中，加热至回流，回流搅拌0.5小时，趁热过滤，滤液加入无水乙醇812mL，加热至回流，回流搅拌1小时，降温至30-40℃，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗100mL x 3，湿品在80℃真空干燥17小时得硫酸羟氯喹成品93.3g(0.22mol)，HPLC纯度99.84％，收率91.9％。
硫酸羟氯喹的制备步骤总收率为85.2％。
实施例2
实施例2.1羟氯喹的制备
羟氯喹粗品的制备：
将4,7-二氯喹啉100.00g(0.50mol)、氨戊基氨基醇105.68g(0.61mol)、碘化钾0.858g(0.005mol)、BHA4.54 g(0.025mol)和正戊醇200mL加入到反应器中，氮气置换3次并通氮气保护，加热至回流(137～147℃)然后反应15小时。降温至90℃以下，减压蒸去溶剂。降温至70℃以下加入稀盐酸(5～6％的稀盐酸)调pH至1～3，水相用乙酸乙酯200mL x 3洗涤，然后加入二氯甲烷500mL，搅拌降温至20℃以下，缓慢加入40％浓度的氢氧化钠水溶液，调pH至10～12，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(500mL，200mL)，合并有机相。有机相用纯化水水洗400mL x 4后将溶剂通过减压蒸馏置换为乙酸乙酯500mL，加热至回流，然后降温至0～10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品在50℃真空干燥5小时得羟氯喹粗品123.21g(0.37mol)，HPLC纯度98.92％(参见图1)，收率72.7％。
羟氯喹粗品的精制：
将羟氯喹粗品123.00g(0.37mol)、乙酸乙酯369mL、无水乙醇62mL和活性炭6.15g投入反应器中，加热至回流，回流0.5小时，趁热过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品在50℃真空干燥5小时得羟氯喹104.78g(0.31mol)，HPLC纯度99.66％，收率85.2％。
将第一次重结晶得到的羟氯喹104.11g(0.31mol)、乙酸乙酯312mL和无水乙醇52mL投入反应器中，加热至回流，搅拌回流0.5小时降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品在60℃真空干燥22小时得羟氯喹85.24g(0.25mol)，HPLC纯度99.82％(参见图2)，收率81.9％。
羟氯喹的制备步骤总收率为50.7％。
实施例2.2硫酸羟氯喹的制备
硫酸羟氯喹粗品的制备：
将精制的羟氯喹85.1g(0.25mol)和95％乙醇920mL投入到反应器中搅拌溶解，反应物料降温至0-10℃滴加浓硫酸24.14g，滴加完成后继续搅拌0.7小时，然后升温至20～30℃搅拌，过滤，滤饼用95％乙醇淋洗100mL x 3，湿品在80℃真空干燥22小时得硫酸羟氯喹粗品97.5g(0.22mol)，HPLC纯度99.92％(参见图3)，收率88.6％。
硫酸羟氯喹成品的制备：
将硫酸羟氯喹粗品97.0g(0.22mol)、纯化水48.5mL、无水乙醇145.5mL和活性炭4.85g投入到反应器中，加热至回流，回流搅拌1小时，趁热过滤，滤液加入无水乙醇776mL，加热至回流，回流搅拌1小时，降温至30-40℃，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗100mLx 3，湿品在80℃真空干燥16小时得硫酸羟氯喹成品89.06g(0.21mol)，HPLC纯度99.88％(参见图4)，收率91.8％。
硫酸羟氯喹的制备步骤总收率为81.3％。
实施例3
实施例3.1羟氯喹的制备
羟氯喹粗品的制备：
将4,7-二氯喹啉100.00g(0.50mol)、氨戊基氨基醇105.7g(0.61mol)、碘化钾0.85g(0.005mol)、BHA4.58 g(0.025mol)和正戊醇200mL加入到反应器中，氮气置换3次并通氮气保护，加热至回流(137～147℃)然后反应21小时。降温至80℃以下，减压蒸去溶剂。降温至65℃以下加入稀盐酸(5～6％的稀盐酸)调pH至1～3，水相用乙酸乙酯200mL x 3洗涤，然后加入二氯甲烷500mL，搅拌降温至20℃以下，缓慢加入40％浓度的氢氧化钠水溶液，调pH至12左右，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(500mL，200mL)，合并有机相。有机相用纯化水水洗400mL x 3后将溶剂通过减压蒸馏置换为乙酸乙酯500mL，加热至回流，然后降温至0～10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品40℃减压旋蒸3小时得羟氯喹粗品136.7g(0.41mol)，HPLC纯度98.72％，收率80.6％。
羟氯喹粗品的精制：
将羟氯喹粗品136.7g(0.41mol)、乙酸乙酯410mL、无水乙醇68.4mL和活性炭6.8g投入反应器中，加热至回流，回流0.5小时，趁热过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品45℃减压旋蒸6小时得羟氯喹111.5g(0.33mol)，HPLC纯度99.67％，收率81.5％。由于羟氯喹已经符合有关物质要求，不再进行第二次重结晶。
羟氯喹的制备步骤总收率为65.7％。
实施例3.2硫酸羟氯喹的制备
硫酸羟氯喹粗品的制备：
将精制的羟氯喹111.4g(0.33mol)和95％乙醇1250mL投入到反应器中搅拌溶解，反应物料降温至0-10℃滴加浓硫酸30.9g，滴加完成后继续搅拌1小时，然后升温至20～30℃搅拌，过滤，滤饼用95％乙醇淋洗100mL x 3，湿品在80℃真空干燥5小时得硫酸羟氯喹粗品128.7g(0.30mol)，HPLC纯度99.74％，收率89.5％。
硫酸羟氯喹成品的制备：
将硫酸羟氯喹粗品128.7g(0.30mol)、纯化水64.4mL、无水乙醇193mL和活性炭6.44g投入到反应器中，加热至回流，回流搅拌0.5小时，趁热过滤，滤液加入无水乙醇1158mL，加热至回流，回流搅拌0.5小时，降温至30-40℃，搅拌15小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗100mL x 3，湿品在80℃真空干燥6小时得硫酸羟氯喹成品109.0g(0.25mol)，HPLC纯度99.97％，收率84.7％。
硫酸羟氯喹的制备步骤总收率为75.8％。
实施例4
实施例4.1羟氯喹的制备
羟氯喹粗品的制备：
将4,7-二氯喹啉1.80kg(9.09mol)、氨戊基氨基醇1.90kg(10.90mol)、碘化钾15.1g(0.09mol)、BHA 82.8g(0.46mol)和正戊醇3.6L加入到反应器中，氮气置换3次并通氮气保护，加热至回流(137～147℃)然后反应15小时。降温至90℃以下，减压蒸去溶剂。降温至70℃以下加入稀盐酸(5～6％的稀盐酸)调pH至1～3，水相用乙酸乙酯3.6L x 3洗涤，然后加入二氯甲烷10L，搅拌降温至20℃以下，缓慢加入40％浓度的氢氧化钠水溶液，调pH至12左右，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(10L，4L)，合并有机相。有机相用纯化水水洗400mL x 4后将溶剂通过减压蒸馏置换为乙酸乙酯6L，加热至回流，然后降温至0～10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品55℃真空干燥18小时得羟氯喹粗品2.285kg(6.80mol)，HPLC纯度97.80％，收率74.8％。
羟氯喹粗品的精制：
将羟氯喹粗品2.285kg(6.80mol)、乙酸乙酯6.855L、无水乙醇1.142L和活性炭100g投入反应器中，加热至回流，回流0.5小时，趁热过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品55℃真空干燥18小时得羟氯喹1.947kg(5.80mol)，HPLC纯度99.44％，收率85.2％。
将第一次重结晶得到的羟氯喹1.947kg(5.80mol)、乙酸乙酯5.85L和无水乙醇974mL投入反应器中，加热至回流，搅拌回流0.5小时降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品在55℃真空干燥19小时得羟氯喹1604g(4.77mol)，HPLC纯度99.79％，收率82.3％。
羟氯喹的制备总收率为52.4％。
实施例4.2硫酸羟氯喹的制备
硫酸羟氯喹粗品的制备：
将精制的羟氯喹1604g(4.77mol)和95％乙醇18L投入到反应器中搅拌溶解，反应物料降温至0-10℃滴加浓硫酸458g，滴加完成后继续搅拌0.5小时，然后升温至20～30℃搅拌，过滤，滤饼用95％乙醇淋洗2L x 3，湿品在80℃真空干燥19小时得硫酸羟氯喹粗品1.920kg(4.42mol)，HPLC纯度99.91％，收率92.7％。
硫酸羟氯喹成品的制备：
将硫酸羟氯喹粗品1.920kg(4.42mol)、纯化水0.96L、无水乙醇2.88L和活性炭96g投入到反应器中，加热至回流，回流搅拌0.5小时，趁热过滤，滤液加入无水乙醇812mL，加热至回流，回流搅拌1小时，降温至30-40℃，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗2L x 3，湿品在80℃真空干燥22小时得硫酸羟氯喹成品1.53kg(3.53mol)，HPLC纯度99.84％，收率79.7％。
硫酸羟氯喹的制备总收率为73.9％。
实施例5
实施例5.1羟氯喹的制备
羟氯喹粗品的制备：
将4,7-二氯喹啉200.48g(1.01mol)、氨戊基氨基醇211.74g(1.21mol)、碘化钾1.67g(0.01mol)、BHA 9.07g(0.05mol)和正戊醇400mL加入到反应器中，氮气置换3次并通氮气保护，加热至回流(137～147℃)然后反应15小时。降温至50℃以下加入稀盐酸(5～6％的稀盐酸)调pH至3～4，水相用乙酸异丙酯400mLx 3洗涤，然后加入二氯甲烷2000mL，搅拌降温至30℃以下，缓慢加入40％浓度的氢氧化钠水溶液，调pH至11左右，分液，水相再用二氯甲烷400mL萃取，合并有机相。有机相用纯化水水洗800mL x 3后将溶剂通过减压蒸馏置换为乙酸异丙酯1000mL，加热至溶清，然后降温至0～10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸异丙酯淋洗，湿品55℃真空干燥18小时得羟氯喹粗品223.47g(0.67mol)，HPLC纯度99.04％，收率66.5％。
羟氯喹粗品的精制：
将羟氯喹粗品221.31g(0.66mol)、乙酸异丙酯600mL、无水乙醇66mL和活性炭11.31g投入反应器中，加热至60℃并搅拌1小时，趁热过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸异丙酯淋洗，湿品50℃真空干燥14小时得羟氯喹195.48g(0.58mol)，HPLC纯度99.63％，收率88.3％。
将第一次重结晶得到的羟氯喹194.61g(0.58mol)、乙酸异丙酯526mL和无水乙醇59mL投入反应器中，加热至55℃并搅拌至澄清，降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸异丙酯淋洗，湿品在50℃真空干燥10小时得羟氯喹179.32g(0.53mol)，HPLC纯度99.80％，收率92.1％。
羟氯喹的制备总收率为54.1％。
实施例5.2硫酸羟氯喹的制备
硫酸羟氯喹粗品的制备：
将精制的羟氯喹178.60g(0.53mol)和95％乙醇1786mL投入到反应器中搅拌溶解，反应物料降温至0-10℃滴加浓硫酸53.64g，滴加完成后缓慢升温至70℃并搅拌1小时。降温至20～30℃，过滤，滤饼用乙醇350mL淋洗，湿品在70℃真空干燥15小时得硫酸羟氯喹粗品222.19g(0.51mol)，HPLC纯度99.87％，收率96.3％。
硫酸羟氯喹成品的制备：
将硫酸羟氯喹粗品216.23g(0.50mol)、纯化水108mL、无水乙醇324mL和活性炭4.38g投入到反应器中，加热至回流，回流搅拌1.3小时，趁热过滤，滤液60℃条件下滴加无水乙醇635mL，滴加完毕后加晶种1.00g并继续搅拌1小时，降温至20～30℃，过滤，滤饼用无水乙醇430mL淋洗，湿品在70℃真空干燥17小时得硫酸羟氯喹成品206.93g(0.48mol)，HPLC纯度99.86％，收率95.7％。
硫酸羟氯喹的制备总收率为92.2％。
实施例6
实施例6.1羟氯喹的制备
羟氯喹粗品的制备：
将4,7-二氯喹啉100.03g(0.50mol)、氨戊基氨基醇105.66g(0.61mol)、碘化钾0.861g(0.005mol)、BHT 5.51g(0.025mol)和正戊醇200mL加入到反应器中，氮气置换3次并通氮气保护，加热至回流(137～147℃)然后反应15小时。降温至90℃以下，减压蒸去溶剂。降温至70℃以下加入稀盐酸(5～6％的稀盐酸)调pH至1～3，水相用乙酸乙酯200mL x 3洗涤，然后加入二氯甲烷500mL，搅拌降温至20℃以下，缓慢加入40％浓度的氢氧化钠水溶液，调pH至10～12，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(500mL，200mL)，合并有机相。有机相用纯化水水洗400mL x 4后将溶剂通过减压蒸馏置换为乙酸乙酯500mL，加热至回流，然后降温至0～10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品在50℃真空干燥10小时得羟氯喹粗品101.44g(0.30mol)，HPLC纯度98.73％，收率59.8％。
羟氯喹粗品的精制：
将羟氯喹粗品101.40g(0.33mol)、乙酸乙酯305mL、无水乙醇51mL和活性炭5.05g投入反应器中，加热至回流，回流0.5小时，趁热过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品在50℃真空干燥6小时得羟氯喹87.51g(0.26mol)，HPLC纯度99.52％，收率86.3％。
将第一次重结晶得到的羟氯喹87.47g(0.26mol)、乙酸乙酯262mL和无水乙醇44mL投入反应器中，加热至回流，搅拌回流0.5小时降温至0-10℃析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，湿品在60℃真空干燥6小时得羟氯喹79.25g(0.24mol)，HPLC纯度99.84％，收率90.6％。
羟氯喹的制备步骤总收率为46.8％。
实施例6.2硫酸羟氯喹的制备
硫酸羟氯喹粗品的制备：
将精制的羟氯喹79.12g(0.24mol)和95％乙醇790mL投入到反应器中搅拌溶解，反应物料降温至0-10℃滴加浓硫酸22.18g，滴加完成后继续搅拌0.5小时，然后升温至20～30℃搅拌，过滤，滤饼用95％乙醇淋洗100mL x 3，湿品在80℃真空干燥20小时得硫酸羟氯喹粗品92.32g(0.21mol)，HPLC纯度99.91％，收率90.3％。
硫酸羟氯喹成品的制备：
将硫酸羟氯喹粗品92.23g(0.21mol)、纯化水46mL、无水乙醇138mL和活性炭4.61g投入到反应器中，加热至回流，回流搅拌1小时，趁热过滤，滤液加入无水乙醇738mL，加热至回流，回流搅拌1小时，降温至30-40℃，搅拌3小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗90mL x 3，湿品在80℃真空干燥12小时得硫酸羟氯喹成品85.40g(0.20mol)，HPLC纯度99.87％，收率92.6％。
硫酸羟氯喹的制备步骤总收率为83.6％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，所述的方法包括：
Figure FDA0002356508000000011
(1)制备羟氯喹的步骤，包括步骤：
(1.1)在第一溶剂中，在KI和抗氧化剂的存在下，使4,7-二氯喹啉(式I)和如式II所示的胺基侧链进行反应，从而得到含羟氯喹(式III)的反应混合物；和
(1.2)从含羟氯喹的反应混合物中分离得到羟氯喹；
以及，(2)制备硫酸羟氯喹的步骤，包括步骤：
(2.1)在第二惰性溶剂中，使步骤(1)得到的羟氯喹与硫酸进行成盐反应，从而得到硫酸羟氯喹(式IV)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1.1)具有选自下组的一个或多个特征：
(a)KI与4,7-二氯喹啉的摩尔比为0.001～0.10:1.0(较佳地，为0.005～0.02:1.0；最佳地，为0.01±0.001:1.0)；
(b)BHA与4,7-二氯喹啉的摩尔比为(0.005～0.5):1.0(较佳地，为(0.01～0.25):1；更佳地，为(0.025～0.1):1；最佳地，为(0.05±0.005):1.0)；
(c)4,7-二氯喹啉与胺基侧链的摩尔比为1.0:(1.1～1.3)；较佳地，1.0:(1.2±0.05)；和/或
(d)所述的抗氧化剂选自：BHA、BHT，或其组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1.1)中，所述的抗氧化剂为BHA。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1.1)的反应在130～150℃下(较佳地，在137～147℃下)进行。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1.1)中，所述第一溶剂为C3-C5醇类溶剂；较佳地，所述第一溶剂为正戊醇。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1.1)中第一溶剂与4,7-二氯喹啉的体积质量比(ml/g)为(1～3):1；较佳地，(2±0.2):1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)还包括步骤：
(1.3)第一精制步骤，所述第一精制步用于对步骤(1.2)得到的羟氯喹进行精制处理；且所述的第一精制步骤包括重结晶处理。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述重结晶处理所用的溶剂为酯类溶剂与乙醇的组合。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.1)中，所述的第二惰性溶剂为90～99％的乙醇；和/或所述硫酸为浓硫酸。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)还包括步骤：
(2.2)第二精制步骤，所述第二精制步骤用于对步骤(2.1)得到的硫酸羟氯喹进行精制处理；且所述的第二精制步骤包括重结晶处理。
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