CN110283121A

CN110283121A - 羟氯喹的合成方法

Info

Publication number: CN110283121A
Application number: CN201910720994.7A
Authority: CN
Inventors: 赵建宏; 陈春燕; 余坤矫; 裘雯梅; 颜国明; 俞伟; 李�杰; 刘通; 刘芳勇; 刘子越; 徐小丽
Original assignee: East China University of Science and Technology; Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: East China University of Science and Technology; Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-08-06
Filing date: 2019-08-06
Publication date: 2019-09-27

Abstract

本发明提供了一种羟氯喹的合成方法，所述的合成方法包括步骤：将4,7‑二氯喹啉、5‑(N‑乙基‑N‑2‑羟乙基氨基)‑2‑戊胺、及N,N‑二异丙基乙胺混合，在保护气下进行反应，反应结束后经过萃取、浓缩、精制得到羟氯喹。采用本发明提供的合成方法，N,N‑二异丙基乙胺即做附酸剂又做溶剂，促进反应顺利进行，同时用量少(仅理论量)，消耗低；反应时间短，且后处理无需碱化，仅通过萃取和重结晶等操作即可制得羟氯喹，操作简便；萃取溶剂和重结晶溶剂可以使用同一溶剂，有利于溶剂的回收利用，降低了生产成本；总收率从45.9％提高到74.7％，产品质量由99.0％提高到99.8％(HPLC纯度)以上，单杂≤0.1％。

Description

羟氯喹的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗疟疾、类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮的羟氯喹的制备。

背景技术

羟氯喹(hydroxychloroquine,1)是4-氨基喹酮类化合物，化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇，化学结构如下：

1951年，羟氯喹由Winthrop公司研制成功，最初用于疟疾治疗，1955年被用于治疗系统性红斑狼疮，于1956年在美国首次上市，之后陆续在日本、法国、丹麦、芬兰、德国等多个国家和地区上市。1998年，美国FDA批准羟氯喹用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮。与其它同类药物相比，其在安全性方面占据优势，不仅能够改善患者关节炎症状，还能抗氧化以及抗血脂，避免血小板大量聚集，通过降低患者血糖水平，在加快其胰岛素分泌速率的基础上，提升胰岛素整体敏感性，在治疗皮肌炎、扁平苔癣、艾滋病等中也有积极的作用。

US2546658公开一种羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：

以4,7-二氯喹啉(2)和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺(3)为原料，以苯酚为溶剂，碘化钠作催化剂，于125～130℃搅拌保温反应18h，反应结束冷却反应液，加甲醇，随后用木炭过滤，滤液加入磷酸，用玻璃棒摩擦瓶壁，静置2天，抽滤，并用甲醇淋洗滤饼后进行干燥，得到羟氯喹二磷酸盐，收率41.9％(以2计)。再将得到的羟氯喹磷酸盐溶解于水中，用氢氧化铵解离，氯仿萃取，减压蒸除氯仿，剩余物用乙醚重结晶，得到羟氯喹(1)，收率44.3％(以羟氯喹二磷酸盐计)。具体路线如下：

该方法主要存在以下不足：i)反应用苯酚做溶剂，苯酚具有剧毒且有腐蚀性，对人员和环境伤害极大，并在后处理过程中转变成苯酚钠水溶液形成有害的含酚废水，增加了三废处理的难度；ii)缩合反应时间为18h，长时间的反应不仅会增加生产成本，也会导致杂质的含量与数量的增加，尤其长时间的高温反应，会增加脱乙基杂质的产生，且此杂质很难去除；iii)反应过程中使用磷酸来除杂质，导致产生大量含磷废水，进一步增加了环保压力；iv)萃取溶剂氯仿为一类溶剂，致癌，对环境不友好；v)重结晶溶剂乙醚易燃易爆，安全隐患大；vi)步骤长、操作繁琐、总收率很低，仅18.6％。

CA2561987A1公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：

该方法步骤长，操作繁琐，成本高；缩合反应时间长达20-24h，导致杂质的含量与数量的增加而导致产品质量较低。

WO2005062723A2公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：

该方法反应时间过长(45～50h)，能耗大，不仅增加生产成本，还增加杂质产生，不利于工业化生产；后处理过程中，产物先制成磷酸盐，再用氢氧化铵碱化使产品游离出来，二氯甲烷萃取，操作繁琐，并产生大量含磷废水，增加了“废水”处理压力；特别是最终产品通过柱层析制得，操作繁，成本高，不适合工业化大生产。

US5314894公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：

该方法中使用了大量高沸点的N-乙基二异丙胺作反应溶剂，回收难，容易导致溶剂残留影响产品的纯化，且增加环保成本；缩合反应时间过长(48h)，能耗非常大，且增加杂质的产生；后处理需要先碱化，再萃取，干燥，浓缩，过柱，分馏等操作才能得到产品，步骤多，操作复杂，收率较低(仅45.9％)；最终产品通过柱层析和分馏二步制得，操作繁琐，成本高，不适合工业化大生产。

CN107266323A公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：

该方法使用了致癌的氯仿作溶剂，且用量很大，对人员和环境伤害极大；使用了高沸点的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，该溶剂难以回收，进入废水造成很大的环保压力；路线长而复杂，操作繁琐；原料价格贵，成本高。

上述各个路线都存在反应时间长、试剂毒性大、操作繁琐、污染环境、生产成本高、产品质量差等缺点，难以达到安全环保的绿色生产要求，缺乏市场竞争力，不适合工业化生产。尤其是随着产能的增加，环保成本急剧上升，因此，急需研究一条适合工业化生产的绿色合成路线，目的是解决目前工艺过程中绿色化程度低、收率低、产品纯度低的问题。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的缺失，提供一种羟氯喹的合成方法，适用于工业化生产的绿色合成。

为了实现上述目的，本发明提供了一种羟氯喹的合成方法，所述的合成方法包括步骤：

将4,7-二氯喹啉、5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺与N,N-二异丙基乙胺混合，在保护气下进行反应，反应结束后经过萃取、浓缩、精制得到羟氯喹。

较佳地，所述的合成方法包括萃取步骤，以提取羟氯喹。

较佳地，所述的萃取步骤中使用的萃取溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂，优选醋酸异丙酯。

较佳地，所述的合成方法中，在反应结束后无需碱化，直接萃取，浓缩，冷却析晶，得到羟氯喹粗品。

较佳地，所述的合成方法包括对羟氯喹粗品的重结晶步骤，以精制羟氯喹。

较佳地，所述的重结晶步骤中使用的重结晶溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、甲苯或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂，优选醋酸异丙酯。

较佳地，所述的保护气为氮气、氩气、或氦气。

较佳地，反应时间为4～15h，优选8～10h；反应温度为90～160℃，优选125～135℃，反应温度优选逐步升温。

较佳地，4,7-二氯喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺的摩尔比为1：2.5～1：0.8，优选1：1.2～1：1.6。

较佳地，4,7-二氯喹啉与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.5～1：0.8，优选1：1。

本发明的提供的羟氯喹及其硫酸盐的合成方法的优点如下：

1)避免使用腐蚀性强及致癌性的苯酚作反应溶剂，避免使用致癌性的二氯乙烷和氯仿等作萃取溶剂或重结晶溶剂。

2)萃取剂和重结晶溶剂可以使用同一溶剂如醋酸异丙酯，有利于溶剂的回收利用，降低了生产成本。

3)使用保护气有效地控制了各类氧化杂质的产生；反应时间短极大地减少了脱乙基杂质等杂质的产生。

4)总收率从45.9％提高到74.7％，产品质量由99.0％提高到99.8％(HPLC纯度)以上，单杂≤0.1％，极大提升了产品的市场竞争力。

5)以理论量的N,N-二异丙基乙胺即做附酸剂又做反应溶剂，促进反应顺利进行，同时用量少，损耗低，降低了成本；

6)后处理无需碱化，仅通过萃取和重结晶等操作即可高收率制得高质量的羟氯喹，避免了采用过柱和分馏等复杂操作，大大简化了工艺，降低了成本；

7)反应条件温和、操作简便、对设备要求低，适合工业化生产。

8)该工艺已连续完成四批中试放大实验，中试稳定。

具体实施方式

为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

本发明提供了一种具体的羟氯喹的反应路线，如下：

羟氯喹的熔点、质谱与核磁结果：熔点：90.9-91.9℃；ESI-MS(m/z):336.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:8.51(d,J＝5.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.4(d,J＝5.5Hz,1H),5.05(d,J＝7.5Hz,1H),3.72(p,J＝6.5Hz,1H),3.6(t,J＝5.1Hz,2H),2.63(m,4H),2.6(m,1H),2.56(t,J＝6.4Hz,2H),1.80-1.59(m,4H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)

实施例：

向装有回流冷凝装置的3000mL三口烧瓶中依次加入4,7-二氯喹啉(500g，2.5mol)，5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺(668g，3.8mol)与N,N-二异丙基乙胺(323g，2.5mol)，通入氮气保护，开动机械搅拌，慢慢升温至125～135℃回流反应8h；冷却反应液，待浓缩液冷却至50℃以下，加入1500mL水；搅拌15min后反应液降至40℃以下，用醋酸异丙酯萃取(3000mL*3)，有机相再用水洗涤(3000mL*2)，饱和食盐水洗涤(3000mL*1)，减压回收2/3醋酸异丙酯，然后慢慢降至0～5℃保温1h；用布氏漏斗抽滤得到灰白色固体801g(湿重)，再经醋酸异丙酯重结晶得到白色粉末状固体湿重710g，40℃真空干燥6h，得到白色固体627g(HPLC：99.83％)，总收率为74.7％。

在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims

1.一种羟氯喹的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括步骤：

将4,7-二氯喹啉、N,N-二异丙基乙胺与5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺混合，在保护气下进行反应，反应结束后经过萃取、浓缩、精制得到羟氯喹。

2.根据权利要求1所述的羟氯喹的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括萃取步骤，以提取羟氯喹。

3.根据权利要求2所述的羟氯喹的合成方法，其特征在于，在反应结束后无需碱化，直接萃取，浓缩，冷却析晶，得到羟氯喹粗品，其中的萃取步骤中使用的萃取溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的羟氯喹的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括重结晶步骤，以精制羟氯喹。

5.根据权利要求4所述的羟氯喹的合成方法，其特征在于，所述的重结晶步骤中使用的重结晶溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的羟氯喹的合成方法，其特征在于，所述的保护气为氮气、氩气、或氦气。

7.根据权利要求1所述的羟氯喹的合成方法，其特征在于，反应时间为4～15h，优选8～10h；反应温度为90～160℃，优选125～135℃。

8.根据权利要求1所述的羟氯喹的合成方法，其特征在于，4,7-二氯喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺的摩尔比为1：2.5～1：0.8，优选1：1.6～1：1.2。

9.根据权利要求1所述的羟氯喹的合成方法，其特征在于，4,7-二氯喹啉与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.5～1：0.8，优选1：1。