CN111018819B - 一种木犀草素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种木犀草素的制备方法，将圣草酚加入二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，再加入碘化钾，加热，然后加入酸性化合物和二甲亚砜的混合溶液进行反应，待反应完全后，静置至室温；再加入碱性溶液进行反应，待反应完全后，过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物，加入盐酸溶液，回流反应，过滤后得木犀草素粗品；将木犀草素粗品加入到二甲基甲酰胺进行溶解澄清，过滤，回收溶剂，加入乙醇，冷却，过滤，干燥后得木犀草素。本发明的制备方法工艺简单，成本低，产量和收率高；采用微量的碘化钾作为催化剂，酸性二甲亚砜为氧化剂，成本优势较大，产品纯度高，适合工业化大生产。

Description

一种木犀草素的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，，涉及天然产物木犀草素的制备方法。
背景技术
木犀草素，化学名为3',4',5,7-四羟黄酮，黄色针状结晶。因最初从木犀草科草本植物木犀草的叶、茎、枝分离出而得名，一种具有代表的天然黄酮，在植物界分布较广。木犀草素具有多种药理作用，可以杀菌、消炎、收敛，同时具有维生素的药理功能，其天然品已经应用于临床治疗止咳、祛痰、消炎，有较好的疗效，另外，木犀草素以及它的糖甙均具有解痉、降血压、增强冠状动脉血流量等药理作用，进来有报告指出木犀草素还具有抗高血压、抗癌的重要作用。
木犀草素的结构式如下：
Figure BDA0002338690470000011
木犀草素广泛的药理活性，使其市场需求量与日剧增。其最初是自全叶青兰以及毛夏枯草中分离出有效成分，但其提取率极低。目前，国内外主要从花生壳、菊花、木犀草中提取木犀草素，但其提取率都较低。我国虽然是中草药大国，但是由于其含量很低，而且这些植物中含有大量的其它黄酮、酚类、鞣质等产物，使其提取物中杂质含量也较高。因此，木犀草素的化学合成已经成为今年来研究的热点。
木犀草素的化学合成方法主要以芦丁为原料进行半合成。其方法需要用到大量的保险粉和碱液，且生产废水多，收率低。同时，芦丁用保险粉氧化的方法进行脱氢，采用大量地保险粉和碱液，设备占用量很大，产量和收率很低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种木犀草素的制备方法，主要解决了现有技术中产品纯度低，收率低，不适合大规模工业化生产。
为实现上述目的，本发明所提供的技术方案是：
该木犀草素的制备方法，包括以下步骤：
步骤1将圣草酚加入二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，再加入碘化钾，加热，然后加入酸性化合物和二甲亚砜的混合溶液进行反应，待反应完全后，静置至室温；所述酸性化合物为甲苯磺酸、三氟乙酸酐或三甲基氯硅烷；
步骤2向步骤1反应后的产物中加入碱性溶液进行反应，待反应完全后，过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物，加入盐酸溶液，回流反应，过滤后得木犀草素粗品；所述碱性溶液为氨水或碳酸氢钠；
步骤3将步骤2制备的木犀草素粗品加入到二甲基甲酰胺进行溶解澄清，过滤，回收溶剂，加入乙醇，冷却，过滤，干燥后得木犀草素。
进一步地，上述步骤1中的加热温度为70℃-150℃。
进一步地，上述步骤1中的加热温度为80℃-120℃。
进一步地，上述步骤1中的圣草酚、二甲基甲酰胺、碘化钾和混合溶液的质量比为1:2-5:0.005-0.05:1-3。
进一步地，上述混合溶液中二甲亚砜和酸性化合物的质量比为100:1。
进一步地，上述酸性化合物为三氟乙酸酐。
进一步地，上述步骤2中碱性溶液和步骤1中酸性化合物的摩尔比为1:1-1.5。
进一步地，上述碱性溶液为氨水。
进一步地，上述盐酸溶液的质量浓度为5％-10％。
本发明的技术效果如下：
本发明的制备方法工艺简单，成本低，产量和收率高；采用微量的碘化钾作为催化剂，酸性二甲亚砜为氧化剂，成本优势较大，产品纯度高，适合工业化大生产。
附图说明
图1是本发明原料圣草酚的液相检测图谱；
图2是本发明产物木犀草素的液相检测图谱。
液相检测条件为：
色谱柱：LunaC18,4.6mm×250mm,5μm
流动相：水：甲醇＝50:50
柱温：25℃
流速：1.0mL/min
检测波长：350nm。
具体实施方式
本发明起始原料为圣草酚，圣草酚在经过氧化反应，所得到的木犀草素粗品，经过纯化得到含量98％以上的纯品。
该木犀草素的合成方法包括以下合成路线：
Figure BDA0002338690470000031
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
在洁净干燥的1000L的反应瓶中，投入圣草酚(含量大于98％)30g，DMF150g，搅拌溶解，加入碘化钾1g，升温至80℃，滴加由30g二甲亚砜和0.3g三氟乙酸酐的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕升温80℃反应，5h液相中控原料，原料小于1％，停止反应。
降至室温下滴加氨水，继续反应1h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g10％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到木犀草素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的木犀草素23.4g，含量98％。
实施例2
在洁净干燥的500L的反应瓶中，投入圣草酚(含量大于98％)30g，DMF120g，搅拌溶解，加入碘化钾0.2g，升温至80℃，滴加由30g二甲亚砜和0.3g三氟乙酸酐的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕开始80℃反应，6h后液相中控原料，原料小于1％，停止反应。
降至室温下滴加氨水，继续反应1h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g5％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到木犀草素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的木犀草素25.8g，含量98％。
实施例3
在洁净干燥的1000L的反应瓶中，投料圣草酚(含量大于98％)50g，DMF200g，搅拌溶解，加入碘化钾2.5g，升温至80℃，滴加由80g二甲亚砜和0.8g三氟乙酸酐的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕开始升温至100℃，反应4h液相中控原料，原料小于1％，停止反应。
降至室温下滴加氨水，继续反应1h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入500g5％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到木犀草素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的木犀草素39.5g，含量98％。
实施例4
在洁净干燥的1000L的反应瓶中，投料圣草酚(含量大于98％)50g，DMF250g，搅拌溶解，加入碘化钾2.5g，升温至80℃，滴加由150g二甲亚砜和1.5g三氟乙酸酐的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕升温120℃反应，3h液相中控原料，原料小于1％，停止反应。
降至室温下滴加氨水，继续反应1h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入500g10％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到木犀草素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的木犀草素38.3g，含量98％。
实施例5
在洁净干燥的500L的反应瓶中，投料圣草酚(含量大于98％)30g，DMF100g，搅拌溶解，加入碘化钾0.4g，升温至80℃，滴加由60g二甲亚砜和0.6g对甲苯磺酸的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕开始120℃保温反应，3h液相中控原料，总杂质接近2％，停止反应。
降至室温下滴加氨水，继续反应1h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g10％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到木犀草素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的木犀草素22.8g，含量98％。
实施例6
在洁净干燥的1000L的反应瓶中，投料圣草酚(含量大于98％)50g，DMF200g，搅拌溶解，加入碘化钾2.5g，升温至100℃，滴加由150g二甲亚砜和1.5g三甲基氯硅烷的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕开始100℃保温反应，4h液相中控原料，总杂质接近于2％，停止反应。
降至室温下加入碳酸氢钠，继续反应3h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入500g8％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到木犀草素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的木犀草素38.9g，含量95％。

Claims (9)

1.一种木犀草素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1将圣草酚加入二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，再加入碘化钾，加热，然后加入酸性化合物和二甲亚砜的混合溶液进行反应，待反应完全后，静置至室温；所述酸性化合物为甲苯磺酸、三氟乙酸酐或三甲基氯硅烷；
步骤2向步骤1反应后的产物中加入碱性溶液进行反应，待反应完全后，过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物，加入盐酸溶液，回流反应，过滤后得木犀草素粗品；所述碱性溶液为氨水或碳酸氢钠；
步骤3将步骤2制备的木犀草素粗品加入到二甲基甲酰胺进行溶解澄清，过滤，回收溶剂，加入乙醇，冷却，过滤，干燥后得木犀草素。
2.根据权利要求1所述的木犀草素的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的加热温度为70℃-150℃。
3.根据权利要求2所述的木犀草素的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的加热温度为80℃-120℃。
4.根据权利要求1所述的木犀草素的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的圣草酚、二甲基甲酰胺、碘化钾和混合溶液的质量比为1:2-5:0.005-0.05:1-3。
5.根据权利要求1所述的木犀草素的制备方法，其特征在于：所述混合溶液中二甲亚砜和酸性化合物的质量比为100:1。
6.根据权利要求1所述的木犀草素的制备方法，其特征在于：所述酸性化合物为三氟乙酸酐。
7.根据权利要求1所述的木犀草素的制备方法，其特征在于：所述步骤2中碱性溶液和步骤1中酸性化合物的摩尔比为1:1-1.5。
8.根据权利要求7所述的木犀草素的制备方法，其特征在于：所述碱性溶液为氨水。
9.根据权利要求7所述的木犀草素的制备方法，其特征在于：所述盐酸溶液的质量浓度为5％-10％。
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