CN101089009A

CN101089009A - 地奥司明的生产方法

Info

Publication number: CN101089009A
Application number: CN 200610021185
Authority: CN
Inventors: 张光跃; 张强
Original assignee: Sichuan Xieli Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Xieli Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-06-16
Filing date: 2006-06-16
Publication date: 2007-12-19

Abstract

本发明提供了一种地奥司明的生产方法。该方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂，减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水，然后加入重量为3－20倍橙皮苷重量的反应溶媒、重量为0.3－0.6倍橙皮苷重量的碘，在80－120℃之间反应8－20个小时，减压浓缩，再加入碱水溶液，在30－80℃之间水解1－8个小时，用稀酸调节pH值为酸性，过滤得到固体产品，水洗涤到中性，干燥制得地奥司明。本发明方法能极大降低成本，产品纯度高，利于环保。

Description

地奥司明的生产方法

技术领域：

本发明与地奥司明(Diosmin也称地奥明)的生产方法有关。

背景技术：

地奥司明是天然黄酮类静脉亲和性药物，该药在急性痔疮发作时症状能迅速缓解，对于慢性痔疮患者能减轻症状，同时可预防急性痔疮的复发，并显著减少痔疮切除术后的出血。也可用于慢性静脉功能不全，如静脉曲张，下肢溃疡等。

由于天然植物中地奥司明含量非常低，现在药用的地奥司明都是有天然提取药物橙皮苷经过化学合成而来。

目前一般合成地奥司明方法：

方法一：橙皮苷——乙酰基保护的橙皮苷——溴水氧化反应——水解——地奥司明。

方法二：橙皮苷——固体碱除水——碘取代反应——吗啉脱碘反应——地奥司明。

方法一工艺路线长，而且反应复杂，相关杂质难于控制，收率及工艺效率不高，难以工业化。

方法二中，反应体系中加入固体碱碳酸钠，这严重影响了反应速度，同时影响了反应纯度，使得产品的相关杂质难于控制。用吗啉脱碘，成本高，而且污染环境。

发明内容：

本发明的目的是为了克服以上不足，提供一种能极大降低成本，产品纯度高，利于环保的地奥司明的生产方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明地奥司明的生产方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂，减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水，然后加入重量为3-20倍橙皮苷重量的反应溶媒，重量为0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘，在80-120℃之间反应8-20个小时，减压浓缩，再加入碱水溶液，在30-80℃之间水解1-8个小时，用稀酸调节pH值为酸性，过滤得到的固体产品，水洗涤到中性，干燥制得地奥司明，稀酸可采用稀盐酸或稀硫酸或稀醋酸等，pH值为3-6效果更佳。

上述的高沸点溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、吗啉、派啶中的一种，反应溶媒为吡啶或二甲基甲酰胺，碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾溶液中的一种。

化学合成式：

地奥司明

第一步碘取代反应需要无水的环境下反应，否则反应比较复杂，有很多的不可以控制的副反应，得到的产品不纯。为了除去反应体系中的水分，文献报道都是加入固体碱去吸水，如加入无水碳酸钠或者碳酸钾，这影响了反应速度，同时反应中还会产生一个不名杂质，使得产品不纯；第二不水解反应，也就是把碘脱除，得到产品地奥司明，传统的方法都是用有机碱，如吗啉，这样及污染了环境，也极大的增加了成本。

本发明方法是在公知方法的基础上，革除了固体碱除水，改用自蒸馏除水。工艺操作简单，反应单一进行，产品纯度高，同时革除了吗啉脱碘这一步，改用碱水溶液水解方法，这样减少了有机溶剂的使用，更加环保，极大的降低了成本。

具体实施方式：

实施例1：

本实施例1方法是100克橙皮苷，加入200毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏干，这样除去了橙皮苷中的结晶水，然后加入500毫升吡啶，4克碘，加热回流反应12小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5％的氢氧化钠水溶液，在30度下搅拌8个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到90克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。

实施例2：

本实施例2方法是100克橙皮苷，加入100毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏干，这样除去了橙皮苷中的结晶水，然后加入800毫升吡啶，5克碘，加热回流反应8小时，减压浓缩干，然后加入200毫升2.5％的氢氧化钠，在80度下搅拌2个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4.5，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到93克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。

实施例3：

本实施例3方法是100克橙皮苷，加入300毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏干，这样除去了橙皮苷中的结晶水，然后加入300毫升吡啶，4.5克碘，加热回流反应16小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5％的氢氧化钠，在50度下搅拌6个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4.5，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到85克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。

实施例4：

本实施例4方法是100克橙皮苷，加入100毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏干，这样除去了橙皮苷中的结晶水，然后加入300毫升吡啶，4.5克碘，加热回流反应12小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5％的氢氧化钠，在80度下搅拌1个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4.5，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到89克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。

实施例5：

本实施例5方法是100克橙皮苷，加入200毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏干，这样除去了橙皮苷中的结晶水，然后加入500毫升二甲基甲酰胺，4.5克碘，100度下反应20小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5％的氢氧化钠，在80度下搅拌1个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4.5，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到91克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。

实施例6：

本实施例6方法是100克橙皮苷，加入600毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏出100毫升二甲基甲酰胺，这样除去了橙皮苷中的结晶水，4.5克碘，加热到120度下反应12小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5％的氢氧化钠，在80度下搅拌1个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4.5，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到88克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。

上述各实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

Claims

1、地奥司明的生产方法，该方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂，减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水，然后加入重量为3-20倍橙皮苷重量的反应溶媒，重量为0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘，在80-120℃之间反应8-20个小时，减压浓缩，再加入碱水溶液，在30-80℃之间水解1-8个小时，用稀酸调节pH值为酸性，过滤得到的固体产品，水洗涤到中性，干燥制得地奥司明。

2、如权利要求1所述的地奥司明的生产方法，其特征在于高沸点溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、吗啉、派啶中的一种，反应溶媒为吡啶或二甲基甲酰胺，碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾溶液中的一种。