CN101089009A - 地奥司明的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种地奥司明的生产方法。该方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂,减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水,然后加入重量为3-20倍橙皮苷重量的反应溶媒、重量为0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘,在80-120℃之间反应8-20个小时,减压浓缩,再加入碱水溶液,在30-80℃之间水解1-8个小时,用稀酸调节pH值为酸性,过滤得到固体产品,水洗涤到中性,干燥制得地奥司明。本发明方法能极大降低成本,产品纯度高,利于环保。
Description
技术领域:
本发明与地奥司明(Diosmin也称地奥明)的生产方法有关。
背景技术:
地奥司明是天然黄酮类静脉亲和性药物,该药在急性痔疮发作时症状能迅速缓解,对于慢性痔疮患者能减轻症状,同时可预防急性痔疮的复发,并显著减少痔疮切除术后的出血。也可用于慢性静脉功能不全,如静脉曲张,下肢溃疡等。
由于天然植物中地奥司明含量非常低,现在药用的地奥司明都是有天然提取药物橙皮苷经过化学合成而来。
目前一般合成地奥司明方法:
方法一:橙皮苷——乙酰基保护的橙皮苷——溴水氧化反应——水解——地奥司明。
方法二:橙皮苷——固体碱除水——碘取代反应——吗啉脱碘反应——地奥司明。
方法一工艺路线长,而且反应复杂,相关杂质难于控制,收率及工艺效率不高,难以工业化。
方法二中,反应体系中加入固体碱碳酸钠,这严重影响了反应速度,同时影响了反应纯度,使得产品的相关杂质难于控制。用吗啉脱碘,成本高,而且污染环境。
发明内容:
本发明的目的是为了克服以上不足,提供一种能极大降低成本,产品纯度高,利于环保的地奥司明的生产方法。
本发明的目的是这样实现的:
本发明地奥司明的生产方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂,减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水,然后加入重量为3-20倍橙皮苷重量的反应溶媒,重量为0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘,在80-120℃之间反应8-20个小时,减压浓缩,再加入碱水溶液,在30-80℃之间水解1-8个小时,用稀酸调节pH值为酸性,过滤得到的固体产品,水洗涤到中性,干燥制得地奥司明,稀酸可采用稀盐酸或稀硫酸或稀醋酸等,pH值为3-6效果更佳。
上述的高沸点溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、吗啉、派啶中的一种,反应溶媒为吡啶或二甲基甲酰胺,碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾溶液中的一种。
化学合成式:
地奥司明
第一步碘取代反应需要无水的环境下反应,否则反应比较复杂,有很多的不可以控制的副反应,得到的产品不纯。为了除去反应体系中的水分,文献报道都是加入固体碱去吸水,如加入无水碳酸钠或者碳酸钾,这影响了反应速度,同时反应中还会产生一个不名杂质,使得产品不纯;第二不水解反应,也就是把碘脱除,得到产品地奥司明,传统的方法都是用有机碱,如吗啉,这样及污染了环境,也极大的增加了成本。
本发明方法是在公知方法的基础上,革除了固体碱除水,改用自蒸馏除水。工艺操作简单,反应单一进行,产品纯度高,同时革除了吗啉脱碘这一步,改用碱水溶液水解方法,这样减少了有机溶剂的使用,更加环保,极大的降低了成本。
具体实施方式:
实施例1:
本实施例1方法是100克橙皮苷,加入200毫升二甲基甲酰胺,然后减压蒸馏干,这样除去了橙皮苷中的结晶水,然后加入500毫升吡啶,4克碘,加热回流反应12小时,减压浓缩干,然后加入100毫升5%的氢氧化钠水溶液,在30度下搅拌8个小时,过滤,用稀盐酸调pH到4,过滤得到的固体,水洗涤到中性,干燥得到90克淡黄色固体粉末-地奥司明,产品熔点,碘残余,溶剂残余,相关杂质及含量都达标。
实施例2:
本实施例2方法是100克橙皮苷,加入100毫升二甲基甲酰胺,然后减压蒸馏干,这样除去了橙皮苷中的结晶水,然后加入800毫升吡啶,5克碘,加热回流反应8小时,减压浓缩干,然后加入200毫升2.5%的氢氧化钠,在80度下搅拌2个小时,过滤,用稀盐酸调pH到4.5,过滤得到的固体,水洗涤到中性,干燥得到93克淡黄色固体粉末-地奥司明,产品熔点,碘残余,溶剂残余,相关杂质及含量都达标。
实施例3:
本实施例3方法是100克橙皮苷,加入300毫升二甲基甲酰胺,然后减压蒸馏干,这样除去了橙皮苷中的结晶水,然后加入300毫升吡啶,4.5克碘,加热回流反应16小时,减压浓缩干,然后加入100毫升5%的氢氧化钠,在50度下搅拌6个小时,过滤,用稀盐酸调pH到4.5,过滤得到的固体,水洗涤到中性,干燥得到85克淡黄色固体粉末-地奥司明,产品熔点,碘残余,溶剂残余,相关杂质及含量都达标。
实施例4:
本实施例4方法是100克橙皮苷,加入100毫升二甲基甲酰胺,然后减压蒸馏干,这样除去了橙皮苷中的结晶水,然后加入300毫升吡啶,4.5克碘,加热回流反应12小时,减压浓缩干,然后加入100毫升5%的氢氧化钠,在80度下搅拌1个小时,过滤,用稀盐酸调pH到4.5,过滤得到的固体,水洗涤到中性,干燥得到89克淡黄色固体粉末-地奥司明,产品熔点,碘残余,溶剂残余,相关杂质及含量都达标。
实施例5:
本实施例5方法是100克橙皮苷,加入200毫升二甲基甲酰胺,然后减压蒸馏干,这样除去了橙皮苷中的结晶水,然后加入500毫升二甲基甲酰胺,4.5克碘,100度下反应20小时,减压浓缩干,然后加入100毫升5%的氢氧化钠,在80度下搅拌1个小时,过滤,用稀盐酸调pH到4.5,过滤得到的固体,水洗涤到中性,干燥得到91克淡黄色固体粉末-地奥司明,产品熔点,碘残余,溶剂残余,相关杂质及含量都达标。
实施例6:
本实施例6方法是100克橙皮苷,加入600毫升二甲基甲酰胺,然后减压蒸馏出100毫升二甲基甲酰胺,这样除去了橙皮苷中的结晶水,4.5克碘,加热到120度下反应12小时,减压浓缩干,然后加入100毫升5%的氢氧化钠,在80度下搅拌1个小时,过滤,用稀盐酸调pH到4.5,过滤得到的固体,水洗涤到中性,干燥得到88克淡黄色固体粉末-地奥司明,产品熔点,碘残余,溶剂残余,相关杂质及含量都达标。
上述各实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
Claims (2)
1、地奥司明的生产方法,该方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂,减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水,然后加入重量为3-20倍橙皮苷重量的反应溶媒,重量为0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘,在80-120℃之间反应8-20个小时,减压浓缩,再加入碱水溶液,在30-80℃之间水解1-8个小时,用稀酸调节pH值为酸性,过滤得到的固体产品,水洗涤到中性,干燥制得地奥司明。
2、如权利要求1所述的地奥司明的生产方法,其特征在于高沸点溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、吗啉、派啶中的一种,反应溶媒为吡啶或二甲基甲酰胺,碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾溶液中的一种。
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