CN103435666B - 一种香叶木苷的生产新技术 - Google Patents
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Abstract
一种香叶木苷的生产新技术，该技术经以下步骤：脱氢反应；香叶木苷粗品制备；香叶木苷粗品干燥；香叶木苷粗品去除碘残留；香叶木苷溶剂残留去除；香叶木苷精品干燥；香叶木苷微粒化技术等，得到符合欧盟EP8.0要求的微粒化香叶木苷。其特征在于社会经济的可持续发展。不仅在生产过程对环境没有有害影响，更重要的是在生产的过程中，将脱氢剂的用量降低到橙皮苷量的2～5％，最大程度地充分利用了原料资源，有效的去除了溶剂和碘的残留，符合资源节约型，环境友好型社会发展要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种香叶木苷的生产新技术。
背景技术
香叶木苷，化学名：7[[6-氧-(6-去氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃型葡萄糖-]氧]-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4氢-苯并吡喃-4-酮。为灰黄色或淡黄色、易吸湿粉末。几乎不溶于水，溶于二甲基亚砜，几乎不溶于乙醇，溶于稀的碱性溶液。香叶木苷由法国施维雅公司于1987年首先开发上市，香叶木苷具有增强脉动力，降低毛细血管通透性及增强抵抗力，增强淋巴器收缩及淋巴引流速度作用，具有治疗急性或急性痔疮发作，静脉曲张，下腹小肿，改善静脉张力，调节微循环，临床上用于痔疮和肢体静脉回流障碍。微粉化香叶木苷可明显减轻手术患者下肢疼痛，使肿胀消退。由于香叶木苷在植物中含量甚微，目前主要通过对橙皮苷的脱氢来制备，橙皮苷由柑橘生长过程中的落果枳实中天然提取制得，在我国具有极为丰富的资源。
综观国内外文献，橙皮苷脱氢方式大致有三种：液溴脱氢；碘脱氢；NBS/过氧化甲苯酰脱氢。所用溶剂有吡啶、醋酐、DMF、DMSO等，以吡啶为常用溶剂，脱氢的效果也较好。溴对橙皮有脱氢分两步反应，工艺繁琐，条件复杂，而且要用到有毒试剂溴水，成本高。香叶木苷目前以法国及西班牙为主要生产地，普遍采用的传统工艺是以橙皮苷为原料，工艺大体分为3个步骤：(1)橙皮苷乙酰化以保护所有羟基；(2)以氧化剂或溴化剂、液溴(Br2)处理八乙酰橙皮苷，在2、3位建立双键生成溴化物；(3)以碱的稀醇溶液处理上述产物以脱除乙酰基或同时完成脱除溴化氢和乙酰基，然后酸化反应液析出香叶木苷，产品收率56％，含量90％。
香叶木苷的工艺中合成和精制是生产过程中的关键，如何控制合理的操作条件，是影响香叶木苷质量及收率的主要因素。在引进国外原有生产工艺的基础上，将关键部位进行大胆改造、创新，以自己加工生产工艺的基础，将关键部位进行大胆改造、创新，以自己加工生产的精制精制橙皮苷为原料，溶于吡啶后直接用碘一步脱氢后制得香叶木苷。产品含量最低达94％，平均收率93％，比目前国内香叶木苷的平均收率88％高出5个百分点；比国际上香叶木苷的平均含量92％高出2个百分点，大大提高了香叶木苷收率和含量，从而有效提高了橙皮苷的利用率和降低了生产成本，此工艺先进、稳定、收率好、含量高、生产成本远远低于传统工艺。
经过大胆探索创新，以自己独特的加工生产的精制橙皮苷为原料，将橙皮苷加入DMF溶剂中，再加入催化剂碘和溴水一步脱氢，经回流、冷却、过滤、精制得成品，从而大大提高了香叶木苷合成中间体的收率及质量，有效提高了橙皮苷的利用率。本技术的实施，将使我国合成香叶木苷规模化生产技术迈上一个新的台阶。在大量合成香叶木苷的实验基础上，我们对主要实验条件如投料比、回流时间、溶剂用量等进行了探讨。按文献提供的方法，虽然可以合成出香叶木苷，但收率60～80％；产品的质量也不稳定。所以我们在实验摸索中，重点放在稳定收率和产品质量的研究上，在质量控制中，由于香叶木苷在很多溶剂中不溶，而且起始原料橙皮苷与目标产物香叶木苷的化学机构区别为吡啶环的2,3位上仅差两个氢原子，用TLC方法不易分离，采用HPLC进行反应终点和质量监控，使得产品的最终质量得以保证。
发明内容
第一脱氢反应：橙皮苷在溶剂中溶解后，加入脱氢试剂反应，反应完成后过滤，滤液减压回收溶剂，得到香叶木苷膏状物。
第二粗品制备：香叶木苷膏状物中加入大量水，充分搅拌，沉淀，压滤，水洗，得到湿的香叶木苷粗品。
第三粗品干燥：湿的香叶木苷粗品干燥，得干品。
第四粗品除碘：香叶木苷干燥后的粗品中加入乙醇和除碘剂回流提取，压滤，水洗，得到除去碘的香叶木苷粗品。
第五溶剂残留去除：除去碘后的香叶木苷粗品加入纯化水，再调节pH值呈酸性，煮沸，过滤，水洗。
第六精品干燥：压滤后的香叶木苷滤饼以闪蒸干燥，得到干燥的香叶木苷精品。
第七微粒化：干燥后的香叶木苷精品以微粉机粉碎，得到符合要求的微粒化香叶木苷。
附图说明
图1粗品香叶木苷生产工艺图
图2精品香叶木苷生产工艺图
图3香叶木苷生产的设备流程图
具体实施方式
500Kg反应釜中，加入300.0kgDMF，缓慢加入橙皮苷100.0kg，然后再加入碘1.0～5.0kg和溴水1.0～3.0kg，搅拌下缓慢加热到90～120℃，此温度下反应12～16h。取样品检测香叶木苷的含量，当橙皮苷的含量低于1.0％时，反应结束，过滤，滤液在80～95℃，真空度为-(0.05～0.07)Mpa下回收溶剂，得到膏状香叶木苷。在膏状香叶木苷中加入1200kg纯化水，充分搅拌，加热到40～70℃，保温30～60min，压滤，水洗至流出的水液清亮为止。滤饼在烘房中干燥至水分8～15％，得到粗品108kg。将粗品投入反应釜中，分别加入85％的乙醇864kg，648kg，432kg，再加入400kg除碘剂，分别搅拌回流60，40，30min。压滤，滤饼水洗至流出的水液清亮。滤饼投入反应釜中，加入纯化水700kg，充分搅拌，呈稀糊状，以盐酸，硫酸或醋酸调pH5，煮沸40min，压滤，水洗至流出的水液呈中性，滤饼以闪蒸干燥，得到干燥物93kg，再以微粉机微粒化，得到符合欧盟EP8.0的香叶木苷。
Claims (1)
1.一种香叶木苷的生产方法，其特征在于，以橙皮苷为原料，该方法依次经以下步骤：
(1)脱氢反应：橙皮苷在溶剂中溶解后，加入脱氢试剂反应，反应完成后过滤，滤液减压回收溶剂，得到香叶木苷膏状物；
(2)粗品制备：香叶木苷膏状物中加入大量水，充分搅拌，沉淀，压滤，水洗，得到湿的香叶木苷粗品；
(3)粗品干燥：湿的香叶木苷粗品干燥，得干品；
(4)粗品去除碘残留：香叶木苷干燥后的粗品中加入乙醇和除碘剂回流提取，压滤，水洗，得到除去碘的香叶木苷粗品；
(5)溶剂残留去除：除去碘后的香叶木苷粗品加入纯化水，再调节pH值呈酸性，煮沸，过滤，水洗；
(6)精品干燥：压滤后的香叶木苷滤饼以闪蒸干燥，得到干燥的香叶木苷精品；
(7)微粒化：干燥后的香叶木苷精品以微粉机粉碎，得到符合要求的微粒化香叶木苷；
所述步骤(1)中脱氢反应以DMF，喹啉，吗啡为溶剂，以碘和溴水混合试剂为脱氢剂，总用量为橙皮苷量的2～5％，反应在80～120℃下进行8～20h；反应结束后，以暗流板框压滤机压滤，滤液减压浓缩，温度：70～90℃，真空度：-0.05～-0.07MPa；
所述步骤(2)中香叶木苷膏状物加入10～15倍w/w水，充分搅拌，加热至40～70℃，保温30～60min，压滤，水洗至流出的水液清亮为止；
所述步骤(3)中香叶木苷干燥至水分8～15％；
所述步骤(4)中干燥后的香叶木苷粗品中加入8，6，4倍量w/w的80～95％乙醇，同时加入0.2～0.5％的除碘剂，分别搅拌回流60，40，30min，压滤，滤饼水洗至流出的水液清亮；
所述步骤(5)中加入5～10倍量w/w的纯化水，搅匀后，以硫酸，盐酸或醋酸调pH值4～6，煮沸30～60min，压滤，水洗至流出的水液呈中性。
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| 大孔吸附树脂分离纯化香叶木苷;卢卫红等;《天然产物研究与开发》;20061230;第18卷(第06期);896-899 * |
| 橙皮苷及其系列产品的提取工艺;杨爱苓;《精细化工》;20020515;第19卷(第05期);259-261 * |
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