CN107446966A - 一种d‑泛酸内酯的制备方法 - Google Patents

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吴建中
王步成
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Abstract

本发明公开了一种D‑泛酸内酯的制备方法，以混旋酮基泛酸内酯为原料，利用小红酵母与串珠镰孢菌的复配菌酶解，制备D‑泛酸内酯。本发明D‑泛酸内酯的制备方法，使产品的得率低和酶转化率低等均有了非常显著的提升；制备方法简单易操作、成本低；且所得产品。

Description

一种D-泛酸内酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种D-泛酸内酯的制备方法，属于物质分离领域。
背景技术
DL-泛解酸内酯是外消旋化合物，将DL-泛解酸内酯拆分为D-泛解酸内酯用于合成D-泛酸钙。其拆分一般用形成和分离非对映立体异构体法或生物酶法。尽管DL-泛解酸内酯拆分有一定难度，但从中间产物拆分，可大大降低合成费用。
用手性拆分试剂如D-樟脑磺酸等与DL-泛解酸内酯碱解物形成复盐，利用溶解度的不同进行分离。回收拆分试剂后，得到D-泛解酸，脱水内酯化得到D-泛解酸内酯。但手性拆分试剂一般价格较贵，且该法过程烦琐，工业上应用不多。
随着生物技术的不断发展，近些年来多见有用微生物发酵生产酶法制备D-泛解酸内酯的报道，该法具有成本低，反应条件温和，环境污染小的优点。国内有研究报道，用串珠镰孢菌(Fusarium moniliforme SW-902)发酵产生D-泛解酸内酯水解酶，可将其游离酶或其固定化细胞用于DL-泛解酸内酯水解，选择性催化水解，将D-泛解酸内酯水解为D-泛酸，经分离、内酯化后得D-泛解酸内酯，然而存在酶转化率低、得率低的问题。
发明内容
为了解决现有技术中D-泛酸内酯存在酶转化率低、得率低等缺陷，本发明提供一种D-泛酸内酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种D-泛酸内酯的制备方法，以混旋酮基泛酸内酯为原料，利用小红酵母与串珠镰孢菌的复配菌酶解，制备D-泛酸内酯。
申请人经研究发现，单一菌种产酶酶解存在收率低的问题，使用多种菌，构建复合酶系，可以大幅提高酶解得率，提高生产效率。
为了进一步提高D-泛酸内酯的得率，小红酵母与串珠镰孢菌的复配的质量比为(1-8)：1；进一步优选，小红酵母与串珠镰孢菌的复配的质量比为(5-8)：1。
为了进一步提高产品得率和酶转化率，复配菌与混旋酮基泛酸内酯的质量比为1：(4-6)。
上述复配菌指用小红酵母与串珠镰孢菌的复配菌。
上述D-泛酸内酯的制备方法，包括顺序相接的如下步骤：
1)酶解：将原料酮基泛酸内酯溶解在水中，加入小红酵母与串珠镰孢菌的复配菌进行酶解；
2)过滤：将步骤1)所得物料过滤，将过滤所得菌丝体重复利用，将过滤所得滤液浓缩至原体积的60-70％；
3)脱色：将步骤2)所得浓缩液脱色；
4)一次萃取：在步骤3)所得物料中，加入乙酸乙酯萃取，然后，将所得有机相常压升温至120℃，回收乙酸乙酯后，再减压蒸出水份，冷却结晶回收未反应的酮基泛酸内酯残余和L-泛酸内酯，高温碱消旋后，回收套用；
5)酯化：将步骤4)中所得水相中用酸调节至pH为1-3，然后酯化30-60min；
6)二次萃取：在步骤5)所得物料中，加入乙酸乙酯萃取，然后，有机相先在常压升温120℃，回收乙酸乙酯后，再减压至-0.08MPa蒸出水份后，加正己烷得质量纯度为95％以上的D-泛酸内酯，乙酸乙酯回收套用。
步骤6)中加入正己烷的目的是利于结晶。
步骤4)中，消旋温度为120℃，所用碱为NaCO3，NaCO3相对反应物料的质量用量为1％。
为了进一步提高产品的纯度和得率，步骤1)中，将酶解过程中的pH控制在6-8。优选，步骤1)中，利用质量浓度为10±3％的氨水调节pH；水的质量为酮基泛酸内酯质量的3.5-4.5倍。
为了进一步提高酶转化率，步骤1)中，酶解温度为30-50℃，酶解时间为30-40h。
为了进一步提高所得产品的纯度，步骤3)中，脱色为在75-85℃的条件下，利用活性炭脱色，脱色完毕后，在75-85℃的条件下热过滤，去除溶液中的活性炭，其中活性炭的质量用量为酮基泛酸内酯质量的0.01-0.05％。
为了进一步提高产品的得率和物料的回收利用效率，步骤4)中，每次萃取时，乙酸乙酯与步骤步骤3)所得物料的体积比为(1.1-2)：1；步骤6)中，每次萃取时，乙酸乙酯与步骤步骤5)所得物料的体积比为(1.1-2)：1。步骤4)和步骤6)中的萃取，都可根据需要进行多次萃取。
步骤5)中，所用酸可以为硫酸或盐酸，优选为质量浓度为50-98％的硫酸。
本发明未提及的技术均参照现有技术。
本发明D-泛酸内酯的制备方法，使产品的得率和酶转化率低等均有了非常显著的提升；制备方法简单易操作、成本低；且所得产品光学纯度和化学纯度都有提高。
附图说明
图1为本发明D-泛酸内酯的制备方法工艺流程图；
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
各实施例中，小红酵母AS2.640，串珠连孢菌SW-902自上海北诺生物科技有限公司购得。
酮基泛酸内酯(质量纯度90％)的制备方法为：195份甲醇钠(28％)在0℃，N2保护下，滴加74份草酸二乙酯，滴加完毕，保温20min，滴加51份异丁醛，加完保温搅拌2h，升温至40℃滴加86份甲醛(35％)，滴加完毕，搅拌30min，滴加40％NaOH 55份，再保温搅拌4h，降温至20℃，滴加HCl(质量浓度36％)调节pH 1-2，抽滤，减压蒸馏，乙酸乙酯EA(EA：物料＝1:1)萃取5轮，有机相常压升温至120℃，回收乙酸乙酯后，再减压蒸出水份，冷却结晶，得酮基泛酸内酯，前述份数均为质量份数。
实施例1
所用原料包括：混旋酮基泛酸内酯1500份，水6000份，(小红酵母与串珠连孢菌1：1混合)复合酶300份，10％氨水600份，乙酸乙酯33000份，活性炭1.5份，浓硫酸(98％)，所说份数为质量份数。
D-泛酸内酯其制备方法为：
1)将原料酮基泛酸内酯溶解在水中，加入复合酶进行酶解，酶解温度40-50℃，酶解时间35h，利用氨水调节酶解过程中的pH为7；
2)过滤，滤出菌丝体(复合酶)重复利用，滤液浓缩至原体积的60％，75-85℃的条件下，使用0.03％(活性炭的质量相对酮基泛酸内酯的质量用量)活性炭脱色，热过滤(75-85℃下过滤，其他实施例含义相同)，滤液中1：1.1加入乙酸乙酯萃取，萃取六轮(每轮萃取中，乙酸乙酯与滤液的体积比均为1.1:1)，有机相常压升温至120℃，回收乙酸乙酯后，再减压蒸出水份，冷却结晶回收未反应的酮基泛酸内酯残余和L-泛酸内酯、120℃，用质量用量为1％NaCO3(相对反应物料)的消旋后，回收套用；
3)将上述萃取所得的水相中，加入浓硫酸(98％)，调节pH 1-3，酯化45min，使用乙酸乙酯(EA:H2O＝1.1：1)萃取，乙酸乙酯蒸馏回收；
4)有机相先在常压升温120℃，回收乙酸乙酯后，再减压至-0.08MPa蒸出水份后，加正己烷得质量纯度为95％以上的D-泛酸内酯，乙酸乙酯回收套用。
实施例2
所用原料包括：混旋酮基泛酸内酯1500份，水6000份，(小红酵母与串珠连孢菌2：1混合)复合酶酶300份，10％氨水600份。乙酸乙酯33000份，活性炭1.5份，浓硫酸用量未定，所说份数为质量份数。
D-泛酸内酯其制备方法为：
将原料酮基泛酸内酯溶解在水中，加入复合酶进行酶解，酶解温度30-40℃，酶解时间40h，利用氨水调节酶解过程中的pH为7；过滤，滤出菌丝体重复利用，滤液浓缩为原体积70％，75-85℃的条件下，使用0.02％活性炭脱色，热过滤，滤液中加入乙酸乙酯(EA:H2O＝1.1：1)萃取六轮，乙酸乙酯蒸馏回收利用，将有机相常压升温至120℃，回收乙酸乙酯后，再减压蒸出水份，冷却结晶回收未反应的酮基泛酸内酯残余和L-泛酸内酯、120℃下，用质量用量为1％NaCO3(相对反应物料)的消旋后，回收套用；将上述萃取所得的水相中，加入硫酸(质量浓度为64％)，调节pH 1-3，酯化60min，使用乙酸乙酯(EA:H2O＝1.1：1)萃取，有机相先在常压升温120℃，回收乙酸乙酯后，再减压至-0.08MPa蒸出水份后，加正己烷得质量纯度为95％以上的D-泛酸内酯，乙酸乙酯回收套用。
实施例3
D-泛酸内酯，其原料包括：混旋酮基泛酸内酯1500份，水6000份，(小红酵母与串珠连孢菌5：1混合)酶300份，10％氨水600份。乙酸乙酯33000份，活性炭1.5份，浓硫酸用量未定，所说份数为质量份数。
D-泛酸内酯其制备方法为：
将原料酮基泛酸内酯溶解在水中，加入复合酶进行酶解，酶解温度30-40℃，酶解时间40h，利用氨水调节酶解过程中的pH为7；过滤，滤出菌丝体重复利用，滤液浓缩为原体积60％，75-85℃的条件下，使用0.05％活性炭脱色，热过滤，滤液中加入乙酸乙酯(EA:H2O＝1.1：1)萃取六轮，乙酸乙酯蒸馏回收利用，将有机相常压升温至120℃，回收乙酸乙酯后，再减压蒸出水份，冷却结晶回收未反应的酮基泛酸内酯残余和L-泛酸内酯，、120℃下，用质量用量为1％NaCO3(相对反应物料)的消旋后，回收套用；将上述萃取所得的水相中，加入硫酸(质量浓度为98％)，调节pH 1-3，酯化30min，使用乙酸乙酯(EA:H2O＝1.1：1)萃取，有机相先在常压升温120℃，回收乙酸乙酯后，再减压至-0.08MPa蒸出水份后，加正己烷得质量纯度为95％以上的D-泛酸内酯，乙酸乙酯回收套用。
实施例4
D-泛酸内酯，其原料包括：混旋酮基泛酸内酯1500份，水6000份，(小红酵母与串珠连孢菌8：1混合)酶300份，10％氨水600份。乙酸乙酯33000份，活性炭1.5份，浓硫酸用量未定，所说份数为质量份数。
D-泛酸内酯其制备方法为：
将原料酮基泛酸内酯溶解在水中，加入复合酶进行酶解，酶解温度30-40℃，酶解时间40h，利用氨水调节酶解过程中的pH为7；过滤，滤出菌丝体重复利用，滤液浓缩为原体积70％，75-85℃的条件下，使用0.04％活性炭脱色，热过滤，滤液中加入乙酸乙酯(EA:H2O＝1.1：1)萃取六轮，乙酸乙酯蒸馏回收利用，将有机相常压升温至120℃，回收乙酸乙酯后，再减压蒸出水份，冷却结晶回收未反应的酮基泛酸内酯残余和L-泛酸内酯、120℃下，用质量用量为1％NaCO3(相对反应物料)的消旋后，回收套用，；将上述萃取所得的水相中，加入硫酸(98％)，调节pH 1-3，酯化35min，使用乙酸乙酯(EA:H2O＝1.1：1)萃取，有机相先在常压升温120℃，回收乙酸乙酯后，再减压至-0.08MPa蒸出水份后，加正己烷得质量纯度为95％以上的D-泛酸内酯，乙酸乙酯回收套用。
对比例1
D-泛酸内酯，其原料包括：混旋泛酸内酯1500份，水6000份，串珠连孢菌300份，10％氨水600份。乙酸乙酯33000份，活性炭1.5份，浓硫酸用量未定，所说份数为质量份数。
D-泛酸内酯其制备方法为：
将原料酮基泛酸内酯溶解在水中，加入酶进行酶解，酶解温度30-40℃，酶解时间40h，利用氨水调节酶解过程中的pH为7；过滤，滤出菌丝体重复利用，滤液浓缩为原体积70％，75-85℃的条件下，使用0.04％活性炭脱色，热过滤，滤液中加入乙酸乙酯(EA:H2O＝1.1：1)萃取六轮，将有机相常压升温至120℃，回收乙酸乙酯后，减压蒸出水份，冷却结晶回收未反应的酮基泛酸内酯残余和L-泛酸内酯、120℃下、用质量用量为1％NaCO3(相对反应物料)的消旋后，回收套用；将上述萃取所得的水相中，加入硫酸(98％)，调节pH 1-3，酯化35min，使用乙酸乙酯(EA:H2O＝1.1：1)萃取，有机相先在常压下用蒸汽升温至120℃，回收乙酸乙酯后，再减压至-0.08MPa蒸出水份后，加正己烷得质量纯度为90％以上的D-泛酸内酯，乙酸乙酯回收套用。
表1各实施例结果汇总

Claims (10)

1.一种D-泛酸内酯的制备方法，其特征在于：以混旋酮基泛酸内酯为原料，利用小红酵母与串珠镰孢菌的复配菌酶解，制备D-泛酸内酯。
2.如权利要求1所述的D-泛酸内酯的制备方法，其特征在于：小红酵母与串珠镰孢菌的复配的质量比为(1-8)：1。
3.如权利要求1或2所述的D-泛酸内酯的制备方法，其特征在于：复配菌与混旋酮基泛酸内酯的质量比为1：(4-6)。
4.如权利要求1或2所述的D-泛酸内酯的制备方法，其特征在于：包括顺序相接的如下步骤：
1)酶解：将原料酮基泛酸内酯溶解在水中，加入小红酵母与串珠镰孢菌的复配菌进行酶解；
2)过滤：将步骤1)所得物料过滤，将过滤所得菌丝体重复利用，将过滤所得滤液浓缩至原体积的60-70％；
3)脱色：将步骤2)所得浓缩液脱色；
4)一次萃取：在步骤3)所得物料中，加入乙酸乙酯萃取，然后，将所得有机相常压升温至120℃，回收乙酸乙酯后，再减压蒸出水份，冷却结晶回收未反应的酮基泛酸内酯残余和L-泛酸内酯，高温碱消旋后，回收套用；
5)酯化：将步骤4)中所得水相中用酸调节至pH为1-3，然后酯化30-60min；
6)二次萃取：在步骤5)所得物料中，加入乙酸乙酯萃取，然后，有机相先在常压升温120℃，回收乙酸乙酯后，再减压至-0.08MPa蒸出水份后，加正己烷得质量纯度为95％以上的D-泛酸内酯，乙酸乙酯回收套用。
5.如权利要求4所述的D-泛酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤1)中，将酶解过程中的pH控制在6-8。
6.如权利要求5所述的D-泛酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤1)中，利用质量浓度为10±3％的氨水调节pH；水的质量为酮基泛酸内酯质量的3.5-4.5倍。
7.如权利要求4所述的D-泛酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤1)中，酶解温度为30-50℃，酶解时间为30-40h。
8.如权利要求4所述的D-泛酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤3)中，脱色为在75-85℃的条件下，利用活性炭脱色，脱色完毕后，在75-85℃的条件下热过滤，去除溶液中的活性炭，其中活性炭的质量用量为酮基泛酸内酯质量的0.01-0.05％。
9.如权利要求4所述的D-泛酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤4)中，每次萃取时，乙酸乙酯与步骤步骤3)所得物料的体积比为(1.1-2)：1；步骤6)中，每次萃取时，乙酸乙酯与步骤步骤5)所得物料的体积比为(1.1-2)：1。
10.如权利要求4所述的D-泛酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤5)中，所用酸为质量浓度为50-98％的硫酸。
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