CN108456701A - 一种d-泛解酸内酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物合成技术领域，具体公开一种D‑泛解酸内酯的制备方法。所述制备方法至少包括以下步骤：(1)将缬氨酸在过氧化氢酶和α‑酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到α‑酮异戊酸；(2)将所述α‑酮异戊酸与四氢叶酸在羟甲基转移酶和氯化镁的作用下，反应制备酮泛解酸；(3)将所述酮泛解酸在α‑酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到泛解酸；(4)将所述泛解酸制备得到泛解酸内酯。本发明操作过程简单，转化条件温和，生产效率高，产品质量好，过程中使用的酶可以循环使用，属于节能环保，绿色高效的生产技术，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及生物合成技术领域，尤其涉及一种D-泛解酸内酯的制备方法。
背景技术
D-泛解酸内酯是一种重要的原料药中间体，主要用于D-泛酸钙(D-(+)-N-(2,4-二羟基-3，3-二甲基丁酰)-β-氨基丙酸钙)和D-泛醇的合成。现有技术中有的采用异丁醛、甲醛和氰化钠为原料经过化学合成获得DL-泛解酸内酯，DL-泛解酸内酯再在串珠镰孢霉菌的作用下生成D-泛解酸，经内酯化获得D-泛解酸内酯，但是本方法采用了毒性较高的氰化钠，在实际生产操作中安全风险大，且废水不易处理，采用DL-泛解酸内酯制备D-泛解酸内酯过程繁琐，效率低下。现有技术中还有在培养基中培养尖孢镰孢菌，在培养后的尖孢镰孢菌与底物混合，水解得到D-泛解酸，内酯化获得D-泛解酸内酯，但是本方法采用发酵制备D-泛解酸内酯的过程能耗较高，且产率低，工业成本较高。现有技术中还有以水和甲苯为溶剂体系，通过添加D-泛解酸内酯作为晶种，诱导结晶获得D-泛解酸内酯的方法，但是本方法在生产过程中采用了甲苯，生产过程VOC排放较高，且通过诱导结晶获得的一次收率较低，产品比旋度较低。
发明内容
针对现有制备过程中原料毒性较大、成本高、废水不易处理、VOC排放高等问题，本发明提供一种D-泛解酸内酯的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种D-泛解酸内酯的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：
(1)将缬氨酸在过氧化氢酶和α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到α-酮异戊酸；
(2)将所述α-酮异戊酸与四氢叶酸在羟甲基转移酶和氯化镁的作用下，反应制备酮泛解酸；
(3)将所述酮泛解酸在α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到泛解酸；
(4)将所述泛解酸制备得到泛解酸内酯。
相对于现有技术，本发明提供的D-泛解酸内酯的制备方法，将廉价易得的缬氨酸进行了生物酶法催化转化制备泛解酸。通过酶反应，在一定条件下获得D-泛解酸内酯，反应条件温和，转化过程容易控制，且所制备的产品质量好，纯度高，成本低廉，便于生产化。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种D-泛解酸内酯的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：
(1)将缬氨酸在过氧化氢酶和α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到α-酮异戊酸；
(2)将所述α-酮异戊酸与四氢叶酸在羟甲基转移酶和氯化镁的作用下，反应制备酮泛解酸；
(3)将所述酮泛解酸在α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到泛解酸；
(4)将所述泛解酸制备得到泛解酸内酯。
相对于现有技术，本发明提供的D-泛解酸内酯的制备方法，将廉价易得的缬氨酸进行了生物酶法催化转化制备泛解酸。本发明操作过程简单，转化条件温和，生产效率高，产品质量好，过程中使用的酶可以循环使用，属于节能环保，绿色高效的生产技术，便于工业化生产。
下面对上述制备方法做进一步的解释说明：
具体的优选地，步骤(1)中所述过氧化氢酶的添加量为所述缬氨酸质量的2-10％；所述α-酮异戊酸还原酶为所述缬氨酸质量的2-15％。
过氧化氢酶和α-酮异戊酸还原酶可以同时使用，也可以先使用过氧化氢酶再使用还原酶。
优选地，步骤(1)所述酶转化条件为：温度：25-40℃，pH值4-9，转化时间：2-3h。优选地，所述pH值为6-8；采取稀硫酸和碱液调节pH值。
pH值过低会导致还原酶失活，pH过高将抑制还原酶的活性，最适pH值范围是6.0-8.0。
所述氧化氢酶、所述α-酮异戊酸还原酶与所述缬氨酸组成的反应体系中，当所述缬氨酸剩余小于3wt％时，所述酶转化反应结束。通过监测缬氨酸含量，迅速判断反应终点，便于工业化生产。
优选地，步骤(2)中所述反应的过程为：将所述α-酮异戊酸升温至60-75℃，保温28-30min，然后降至室温，过滤，向滤液中加入氯化镁、羟甲基转移酶和四氢叶酸，在20-45℃条件下，反应2.5-3.5h。
反应过程中，羟甲基转移酶可以将四氢叶酸上的羟甲基转移给酮异戊酸，从而生成泛解酸。
优选地，步骤(2)中所述氯化镁为所述α-酮异戊酸质量的0.3-1.5％；所述羟甲基转移酶为所述α-酮异戊酸质量的0.5-5.5％；所述四氢叶酸与α-酮异戊酸的摩尔为1.2-1.5：1。
四氢叶酸的加入量为α-酮异戊酸摩尔量的1.2-1.5倍，过量的四氢叶酸是为了让α-酮异戊酸反应彻底。
优选地，步骤(2)中所述羟甲基转移酶、所述氯化镁、所述α-酮异戊酸和所述四氢叶酸组成的反应体系中，当α-酮异戊酸剩余小于5wt％时，反应结束。通过监测α-酮异戊酸含量，迅速判断反应终点，便于工业化生产。
优选地，步骤(3)中所述酶转化条件为：温度：15-40℃，pH值6.0-7.5，转化时间：3.5-4.5h；所述α-酮异戊酸还原酶为所述酮泛解酸质量的3-5％。
温度过高，影响α-酮异戊酸还原酶的活性。
优选地，步骤(3)中采取稀硫酸和氨水调节pH值；所述α-酮异戊酸还原酶、所述酮泛解酸组成的反应体系中，检测泛解酸的生成量，当酮泛解酸转化率大于98％时，酶转化反应结束。
优选地，步骤(4)中所述泛解酸采用酸化法或酶转化法制备得到泛解酸内酯。所述酸化法过程为：向所述泛解酸中加入硫酸或盐酸，调节pH值至2以下，在40-60℃的温度下反应1.5-2.5h，当泛解酸剩余小于1wt％时，降温至30℃以下，调节pH值至5.0-7.0，得到泛解酸内酯。
优选地，步骤(3)中所述酮泛解酸还可以采取化学法制备，所述化学法采用异丁醛、甲醛、草酸二乙酯反应制备。具体过程为：在甲醇钠溶液中，于室温条件搅拌下加入草酸二乙酯和异丁醛，搅拌反应2小时后，升温至25-35℃，滴加碱溶液，继续反应4-5小时，之后控制温度30-40℃，滴加与甲醇钠等摩尔量的甲醛溶液，搅拌反应6-15小时，冷却至10℃，硫酸酸化，去除甲醇和生成的盐，调节pH后，剩余物用乙酸乙酯萃取，蒸馏去除有机溶剂，经结晶可得酮基泛解酸内酯。
为了更好的说明本发明实施例提供的，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本实施提供一种D-泛解酸内酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将58.8g的缬氨酸投入850mL水中，控制温度在25-40℃范围内，采用稀硫酸和氢氧化钠水溶解调节pH值在4.0-9.0，向料液中同时投入2.5g的过氧化氢酶和3g的α-酮异戊酸还原酶，进行酶转化反应，反应过程中pH值为4.0-9.0，转化2小时取样检测α-酮异戊酸的生成量和缬氨酸的剩余量，当缬氨酸剩余小于3％时，认为反应完全，结束反应，过滤获得α-酮异戊酸料液；
(2)将步骤(1)得到的α-酮异戊酸料液升温至60-75℃，保温30分钟后降至室温，过滤去除杂质，向滤液中加入0.5g的氯化镁，溶解完全后，缓慢加入酮泛解酸羟甲基转移酶和四氢叶酸，之后控制温度在20-45℃范围内，转化3小时开始取样检测α-酮异戊酸剩余和酮泛解酸的生成量，当α-酮异戊酸小于5％时，过滤获得酮泛解酸料液；
(3)将步骤(2)得到的酮泛解酸65g溶于240-300mL水中，控制温度在40℃以下，缓慢加入酮泛解酸α-酮异戊酸还原酶3g，进行酶转化，酶转化过程中通过稀硫酸和氨水控制pH值为6.0-7.5，转化4小时后取样检测泛解酸的的生成量，当转化率大于98％时，过滤去除α-酮异戊酸还原酶得到泛解酸料液；
(4)在室温条件下，步骤(3)中得到的泛解酸料液中滴加硫酸或盐酸，将pH值调节到2.0以下，升温至40℃以上搅拌反应2小时，取样检测泛解酸剩余，当泛解酸剩余小于1％时，降温至30℃以下，向水溶液中缓慢流加氢氧化钠或者氨水，调节pH值至5.0-7.0可得泛解酸内酯。
实施例2
本实施提供一种D-泛解酸内酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)酮泛解酸还可以采取化学法制备，所述化学法采用异丁醛、甲醛、草酸二乙酯反应制备：在甲醇钠溶液中，于室温条件搅拌下加入草酸二乙酯和异丁醛，搅拌反应2小时后，升温至25-35℃，滴加氢氧化钠或三乙胺溶液，继续反应4-5小时，之后控制温度30-40℃，滴加与甲醇钠等摩尔量的37wt％甲醛溶液，搅拌反应6-15小时，冷却至10℃，硫酸酸化，控制温度在30℃以上保温不少于2小时，去除甲醇和生成的盐，用氨水或氢氧化钠调节pH后，剩余物用乙酸乙酯萃取，蒸馏去除乙酸乙酯，经结晶可得酮基泛解酸；
(2)将步骤(1)得到的酮泛解酸70g溶于280-320mL水中，控制温度在40℃以下，缓慢加入酮泛解酸α-酮异戊酸还原酶3.5g，进行酶转化，酶转化过程中通过稀硫酸和氨水控制pH值为6.0-7.5，转化4小时后取样检测泛解酸的的生成量，当转化率大于98％时，过滤去除α-酮异戊酸还原酶得到泛解酸料液；
(3)在室温条件下，步骤(3)中得到的泛解酸料液中滴加硫酸或盐酸，将pH值调节到2.0以下，升温至40℃以上搅拌反应2小时，取样检测泛解酸剩余，当泛解酸剩余小于1％时，降温至30℃以下，向水溶液中缓慢流加氢氧化钠或者氨水，调节pH值至5.0-7.0可得泛解酸内酯。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法至少包括以下步骤：
(1)将缬氨酸在过氧化氢酶和α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到α-酮异戊酸；
(2)将所述α-酮异戊酸与四氢叶酸在羟甲基转移酶和氯化镁的作用下，反应制备酮泛解酸；
(3)将所述酮泛解酸在α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到泛解酸；
(4)将所述泛解酸制备得到泛解酸内酯。
2.如权利要求1所述的D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述过氧化氢酶的添加量为所述缬氨酸质量的2-10％；和/或
所述α-酮异戊酸还原酶为所述缬氨酸质量的2-15％；和/或
所述酶转化条件为：温度：25-40℃，pH值4-9，转化时间：2-3h。
3.如权利要求2所述的D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于：采用稀硫酸或碱液调节pH值至6-8；和/或
所述过氧化氢酶、所述α-酮异戊酸还原酶与所述缬氨酸组成的反应体系中，当所述缬氨酸剩余小于3wt％时，所述酶转化反应结束。
4.如权利要求1所述的D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中制备酮泛解酸的过程具体包括：将所述α-酮异戊酸升温至60-75℃，保温28-30min，然后降至室温，过滤，向滤液中加入氯化镁、羟甲基转移酶和四氢叶酸，在20-45℃条件下，反应2.5-3.5h。
5.如权利要求4所述的D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述氯化镁为所述α-酮异戊酸质量的0.3-1.5％；和/或
所述羟甲基转移酶为所述α-酮异戊酸质量的0.5-5.5％；和/或
所述四氢叶酸与α-酮异戊酸的摩尔为1.2-1.5：1；和/或
当α-酮异戊酸剩余小于5wt％时，反应结束。
6.如权利要求1所述的D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述酶转化条件为：温度：15-40℃，pH值6.0-7.5，转化时间：3.5-4.5h；和/或
所述α-酮异戊酸还原酶为所述酮泛解酸质量的3-5％。
7.如权利要求6所述的D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中采用稀硫酸或氨水调节pH值；和/或
所述α-酮异戊酸还原酶、所述酮泛解酸组成的反应体系中，检测泛解酸的生成量，当酮泛解酸转化率大于98％时，酶转化反应结束。
8.如权利要求1所述的D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述泛解酸采用酸化法或酶转化法制备得到泛解酸内酯。
9.如权利要求8所述的D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于：所述酸化法过程为：向所述泛解酸中加入硫酸或盐酸，调节pH值至2以下，在40-60℃的温度下反应1.5-2.5h，当泛解酸剩余小于1wt％时，降温至30℃以下，调节pH值至5.0-7.0，得到泛解酸内酯。
10.如权利要求1所述的D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述酮泛解酸采取化学法制备，所述化学法采用异丁醛、甲醛、草酸二乙酯反应制备。
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