CN110656134A - 一种单酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种单酯的制备方法，属于化工技术领域。所述方法包括二酯在助溶剂和缓冲液的混合体系中，在酶存在条件下进行酶解反应，经过后处理，得到式(2)所示的单酯。所述方法条件温和、操作方便、收率高、成本低廉，可以用于实际生产中。

Description

一种单酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种单酯的制备方法，属于化工技术领域。
背景技术
烷基二酸单苄酯在药物化学和精细化学品中是非常重要的结构单元，如十六烷二酸单苄酯是制备德谷胰岛素的关键中间体，而烷基链的长短变化可以为药物的衍生带来更多的可能性，因此高选择性高收率合成烷基二酸单苄酯具有非常重要的意义。目前烷基二酸单苄酯的合成以烷基二酸进行酯化反应居多，烷基二酸的两个羧酸具有相同的反应活性，因此在反应过程中不可避免得到双酯化产物，去除反应中的双酯化物不仅增加操作难度还降低了反应收率，如果能够将双酯化物简便地转化为单酯物，则有利于单酯目标物的获得。
发明内容
本发明旨在提供一种条件温和、操作方便、选择性高、收率高、成本低廉的制备烷基二酸单苄酯的方法。本发明提供的方法，其通过酶水解催化双酯物，能够简便地将双酯化物转变为单酯化物。
具体地，本发明提供一种如下式(2)所示的烷基二酸单苄酯的制备方法，包括：如下式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，在助溶剂和缓冲液的混合体系中，在酶存在条件下，在一定温度进行酶解反应，经过后处理，得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯，
Figure BDA0001712880860000011
其中，n为14-20的整数。
在一些实施方式中，n为14，15，16，17或18。在一些实施方式中，n为14，15或16。在一些实施方式中，n为14或16。在一些实施方式中，n为14。
所述酶可为脂肪酶，选自洋葱假单胞菌脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶、黑曲霉脂肪酶中的至少一种。
发明人通过研究发现，对式(1)所示的烷基二酸二苄基酯采用通常的酯水解反应条件进行反应，反应选择性较低，很难高收率地获得单苄酯产物，而采用本发明提供的酶解反应，则选择性较高，可以温和、简便地获得目标产物，收率也较高。
酶解反应完毕后，可进行后处理以获得产物，所述后处理包括：将反应完毕后的混合体系过滤，滤渣与助溶剂混合，再次过滤，所得滤液合并减压蒸馏除去溶剂，得到第一粗品；将粗品与打浆溶剂混合，在一定温度打浆一定时间，然后过滤，所得滤液减压蒸馏，得到第二粗品；将所得第二粗品与结晶溶剂混合搅拌，任选加热，然后降温至一定温度，过滤析出的固体，所得固体干燥，得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯产物。
所述助溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，正己烷，甲苯，二氯甲烷，丙酮，2-戊酮，3-戊酮，甲基乙基酮，4-甲基-2-戊酮，乙腈，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的至少一种。
在一些实施方式中，所述助溶剂为乙腈。在一些实施方式中，所述助溶剂为四氢呋喃。
所述缓冲液选自三乙醇胺-盐酸，磷酸二氢钠-氢氧化钠，磷酸二氢钾-氢氧化钾中的至少一种。在一些实施方式中，所述缓冲液为磷酸二氢钠-氢氧化钠。
上述酶解反应的温度可控制为0℃-60℃，优选10℃-50℃，更优选15℃-40℃，有利于反应产物的获得和反应控制。
上述反应中，混合体系的pH值可控制为4.0-8.0。在一些实施方式中，混合体系的pH值可控制为4.0-7.0，更有利于反应进行和产物的获得。为了控制混合体系的pH值，可以使用盐酸或氢氧化钠调节pH值至预定范围。在一些实施方式中，使用浓盐酸调节pH。在一些实施方式中，使用稀盐酸调节pH。在一些实施方式中，使用质量分数5％的盐酸调节pH。
所述助溶剂的用量，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，助溶剂的用量为8mL-20mL。在一些实施方式中，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，助溶剂的用量为10mL-15mL。在一些实施方式中，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，助溶剂的用量为13mL。，
所述缓冲液的浓度可控制为0.05mol/L-0.5mol/L。在一些实施方式中，所述缓冲液的浓度可控制为0.05-0.25mol/L。在一些实施方式中，所述缓冲液的浓度可控制为0.1mol/L。
所述缓冲液的用量，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，缓冲液的用量为3mL-12mL。在一些实施方式中，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，缓冲液的用量为6mL-9mL。
所述酶可以为液体或固体或其它适合的形式。酶的用量过多，造成反应成本提高且后处理难度加大，不利于产物的获得，过少则反应难以进行或反应难以反应完全。所述酶与式(1)所示的烷基二酸二苄基酯的质量比可为0.5％:1-5％:1。在一些实施方式中，所述酶与式(1)所示的烷基二酸二苄基酯的质量比为1％:1-5％:1。在一些实施方式中，所述酶与式(1)所示的烷基二酸二苄基酯的质量比为1％:1-2％:1，有利于反应进行和处理。在一些实施方式中，所述酶与式(1)所示的烷基二酸二苄基酯的质量比为1.5％:1，更有利于反应进行和后处理。
所述酶解反应的反应时间可为5小时-10小时。在一些实施方式中，所述酶解反应的反应时间为6小时-8小时，有利于产物的获得。
所述打浆溶剂可为能够溶解产物而难溶解酶的有机溶剂。在一些实施方式中，所述打浆溶剂为二氯甲烷。所述打浆溶剂的用量，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，打浆溶剂用量为10g-30g。在一些实施方式中，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，打浆溶剂用量为15g-25g。
所述打浆的时间为0.5小时-5小时。在一些实施方式中，所述打浆溶剂为2小时-3小时，有利于操作和产物的获得。
打浆时，被打浆的混合体系温度控制为20℃-40℃。在一些实施方式中，被打浆的混合体系温度控制为25℃-35℃。在一些实施方式中，被打浆的混合体系温度控制为25℃-30℃，有利于产物的获得。
所述结晶溶剂为醇溶剂和烷烃溶剂的混合溶剂。所述结晶溶剂的用量，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，结晶溶剂用量为1g-10g。在一些实施方式中，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，结晶溶剂用量为2g-5g。在一些实施方式中，所述结晶溶剂为异丙醇和正庚烷的混合溶剂。在一些实施方式中，所述结晶溶剂为体积比为1:2-1:5的异丙醇和正庚烷混合溶液，有利于操作和产物的获得。在一些实施方式中，所述结晶溶剂为体积比为1:3的异丙醇和正庚烷混合溶液，更有利于操作和产物的获得。
在一些实施方式中，第二粗品与结晶溶剂混合搅拌，加热0.1小时-4小时。在一些实施方式中，第二粗品与结晶溶剂混合搅拌，加热回流0.1小时-4小时。
第二粗品与结晶溶剂混合搅拌，任选加热，然后降温至-5℃-5℃。在一些实施方式中，第二粗品与结晶溶剂混合搅拌，加热回流，然后降温至0℃。
在一些实施方式中，将第二粗品与结晶溶剂混合搅拌，加热至50℃-85℃，然后降温。
在一些实施方式中，将第二粗品与结晶溶剂混合搅拌，加热至50℃-85℃，加热0.1小时-4小时，然后降温。在一些实施方式中，将第二粗品与结晶溶剂混合搅拌，加热至50℃-85℃，加热0.1小时-4小时，然后降温至-5℃-5℃。在一些实施方式中，将第二粗品与结晶溶剂混合搅拌，加热至60℃-70℃，加热0.1小时-4小时，然后降温至-5℃-5℃，有利于高质量的产物的获得。在一些实施方式中，一种制备前述式(2)所示的烷基二酸单苄酯的方法，包括：式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，在助溶剂和缓冲液的混合体系中，在酶存在条件下，在一定温度进行酶解反应，反应完毕后，将反应完毕后的混合体系过滤，滤渣与助溶剂混合，再次过滤，所得滤液合并减压蒸馏除去溶剂，得到第一粗品；将第一粗品与打浆溶剂混合，打浆一定时间，然后过滤，所得滤液减压蒸馏，得到第二粗品；将所得第二粗品与结晶溶剂混合搅拌，加热一定时间，然后降温至一定温度，过滤析出的固体，所得固体干燥，得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯产物。
在一些实施方式中，一种制备前述式(2)所示的烷基二酸单苄酯的方法，包括：式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，在助溶剂和缓冲液的混合体系中，在酶存在条件下，在10℃-50℃进行酶解反应5小时-10小时，反应完毕后，将反应完毕后的混合体系过滤，滤渣与助溶剂混合，再次过滤，所得滤液合并减压蒸馏除去溶剂，得到第一粗品；将第一粗品与二氯甲烷混合，在20℃-40℃打浆0.5小时-5小时，然后过滤，所得滤液减压蒸馏，得到第二粗品；将所得第二粗品与异丙醇和正庚烷混合搅拌，加热至50℃-85℃并加热0.1小时-4小时，然后降温至-5℃-5℃，过滤析出的固体，所得固体干燥，得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯产物。
在一些实施方式中，一种制备前述式(2)所示的烷基二酸单苄酯的方法，包括：式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，在四氢呋喃和磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲液的混合体系中，控制混合体系的pH为4.0-8.0，在酶存在条件下，在10℃-50℃进行酶解反应5小时-10小时，反应完毕后，将反应完毕后的混合体系过滤，滤渣与四氢呋喃混合，再次过滤，所得滤液合并减压蒸馏除去溶剂，得到第一粗品；将第一粗品与二氯甲烷混合，在20℃-40℃打浆0.5小时-5小时，然后过滤，所得滤液减压蒸馏，得到第二粗品；将所得第二粗品与体积比为1:2-1:5的异丙醇和正庚烷混合搅拌，加热至50℃-85℃并加热0.1小时-4小时，然后降温至-5℃-5℃，过滤析出的固体，所得固体干燥，得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯产物。
本发明提供的利用烷基二酸双苄酯酶解来制备烷基二酸单苄酯的方法，其条件温和，操作简便，成本相对低廉，收率较高，有利于实施。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克；mL或ml：毫升；mmol：毫摩尔；℃：摄氏度；h：小时；核磁氢谱采用氘代DMSO(二甲基亚砜)或氘代氯仿，Neg.ion：负离子。
本发明中，在反应中，反应完全是指原料剩余量至少低于投料量的5％。
本发明中，如“式(1)所示化合物”或与其相类似的表述，和如“化合物(1)”或与其类似的表述，没有实质差别，指代同样的化合物。
本发明中，如“第一”和“第二”等词语的表述，只是为了表述的方便，没有重要程度的差别，。
本发明中，室温指温度为15℃-30℃。
以下实施例中，n＝14，当n为其它值时，参照以下实施例进行。
实施例1
向250mL单口瓶中加入65mL四氢呋喃和35mL的0.1mol/L且pH＝8.0的磷酸二氢钠-氢氧化钠溶液，5％稀盐酸溶液调节pH至5.0。向单口瓶中加入5.0g二苄酯和75mg荧光假单胞菌脂肪酶酶粉，于30℃中搅拌反应。
反应7h后，将体系过滤，滤饼用四氢呋喃30mL溶解后，再过滤，将滤液减压蒸馏除去溶剂得固体，加入100g二氯甲烷，在25℃打浆4h，过滤后，滤液减压蒸馏得白色松散状固体。
上述白色松散状固体加入5mL异丙醇和15mL正庚烷，加热至65℃，搅拌回流2h后，自然降温至室温，再冷却至0℃，过滤后，干燥得3.4g产物，收率为85％；产物检测：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.95(s,1H),7.44–7.20(m,5H),5.08(s,2H),2.33(t,J＝7.3Hz,2H),2.17(t,J＝7.4Hz,2H),1.60–1.41(m,4H),1.22(s,20H)；MS(ESI,Neg.ion)m/z:[M-H]＝375.2。
实施例2
向250mL单口瓶中加入65mL2-甲基四氢呋喃和35mL的0.1mol/L且pH＝8.0的磷酸二氢钠-氢氧化钠溶液，5％稀盐酸溶液调节pH至5.0。向单口瓶中加入5.0g二苄酯和75mg洋葱假单胞菌脂肪酶酶粉，于30℃中搅拌反应。
反应7h后，将体系过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃30mL溶解后，再过滤，将滤液减压蒸馏除去溶剂得固体，加入100g二氯甲烷，在25℃打浆4h，过滤后，滤液减压蒸馏得白色松散状固体。
上述白色松散状固体加入5mL异丙醇和15mL正庚烷，加热至65℃，搅拌回流2h后，自然降温至室温，再冷却至0℃，过滤后，干燥得3.2g产物，收率为80％。
实施例3
向250mL单口瓶中加入65mL乙腈和35mL的0.1mol/L且pH＝8.0的磷酸二氢钠-氢氧化钠溶液，5％稀盐酸溶液调节pH至5.0。向单口瓶中加入5.0g二苄酯和75mg黑曲霉脂肪酶酶粉，于30℃中搅拌反应。
反应7h后，将体系过滤，滤饼用乙腈30mL溶解后，再过滤，将滤液于36℃旋干，将滤液减压蒸馏除去溶剂得固体，加入100g二氯甲烷，在25℃打浆4h，过滤后，滤液减压蒸馏得白色松散状固体。
上述白色松散状固体加入5mL异丙醇和15mL正庚烷，加热至65℃，搅拌回流2h后，自然降温至室温，再冷却至0℃，过滤后，干燥得3.3g产物，收率为82.5％。
实施例4
向250mL单口瓶中加入65mL乙腈和35mL的0.1mol/L且pH＝8.0的磷酸二氢钠-氢氧化钠溶液，5％稀盐酸溶液调节pH至6.5。向单口瓶中加入5.0g二苄酯和75mg南极假丝酵母脂肪酶酶粉，于30℃中搅拌反应。
反应7h后，将体系过滤，滤饼用乙腈30mL溶解后，再过滤，将滤液于36℃旋干，将滤液减压蒸馏除去溶剂得固体，加入100g二氯甲烷，在25℃打浆4h，过滤后，滤液减压蒸馏得白色松散状固体。
上述白色松散状固体加入5mL异丙醇和15mL正庚烷，加热至65℃，搅拌回流2h后，自然降温至室温，再冷却至0℃，过滤后，干燥得3.4g产物，收率为85％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种如下式(2)所示的烷基二酸单苄酯的制备方法，包括：如下式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，在助溶剂和缓冲液的混合体系中，在酶存在条件下，在一定温度进行酶解反应，经过后处理，得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯，
其中，n为14-20的整数，所述酶选自洋葱假单胞菌脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶、黑曲霉脂肪酶中的至少一种，所述酶与式(1)所示的烷基二酸二苄基酯的质量比为0.5％:1-5％:1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述助溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，正己烷，甲苯，二氯甲烷，丙酮，2-戊酮，3-戊酮，甲基乙基酮，4-甲基-2-戊酮，乙腈，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述缓冲液选自三乙醇胺-盐酸，磷酸二氢钠-氢氧化钠，磷酸二氢钾-氢氧化钾中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在0℃-60℃进行酶解反应。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，酶解反应的反应时间为5小时-10小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，混合体系的pH值控制为4.0-8.0。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，助溶剂的用量为8mL-20mL。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，缓冲液的用量为3mL-12mL。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述后处理包括：将反应完毕后的混合体系过滤，滤渣与助溶剂混合，再次过滤，所得滤液合并减压蒸馏除去溶剂，得到第一粗品；将粗品与二氯甲烷混合，打浆一定时间，然后过滤，所得滤液减压蒸馏，得到第二粗品；将所得第二粗品与异丙醇和正庚烷混合搅拌，任选加热，然后降温，过滤析出的固体，所得固体干燥，得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯产物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，粗品与二氯甲烷混合，在20℃-40℃打浆0.5小时-5小时，然后过滤，所得滤液减压蒸馏，得到第二粗品；将所得第二粗品与异丙醇和正庚烷混合搅拌，加热至50℃-85℃并加热0.1小时-4小时，然后降温至-5℃-5℃，过滤析出的固体，所得固体干燥，得到式(2)所示的烷基二酸单苄酯产物；其中，每一克式(1)所示的烷基二酸二苄基酯，二氯甲烷的用量为15g-25g，异丙醇和正庚烷的体积比为1:2-1:5。
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