CN1297885A - 1,1－环己基二乙酸单酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

1,1－环已基二乙酸单酰胺是合成抗癫痫药物加巴喷丁(Gabapentin)的重要中间体,本发明提供了以1,1－环已基二乙酸酐为原料,在苯类溶剂存在下与氨水或氨气反应制备1,1－环已基二乙酸单酰胺的方法。苯类溶剂指的是苯、甲苯、二甲苯,溶剂量为1,1－环已基二乙酸酐重量的2～10倍,氨水或氨气以摩尔计算为1,1－环已基二乙酸酐量的2.2～4倍,反应温度范围为30～110℃。本发明工艺过程简单、产率高、生产成本低,所得产品纯度97%以上。

Description

1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法
1,1-环己基二乙酸单酰胺是合成抗癫痫药物加巴喷丁(Gabapentin)的一种重要中间体，其结构式如下：
Figure 0012811100031
1,1-环己基二乙酸单酰胺从基本化工原料的制备反应方程式如下：
Figure 0012811100032
其中1,1-环己基二乙酸的合成参考A.I.Vogel(J.Chem.Soc.1934 1758～1765)的方法，1,1-环己基二乙酸酐合成参考英国专利GB 1,003,476，但该制备方法工艺较复杂，而且没有提供进一步制备1,1-环己基二乙酸单酰胺的工艺路线。
本发明的目的是提供一条简单、易工业化的1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，此法产品得率、纯度高。
本发明以1,1-环己基二乙酸酐为原料，在苯类溶剂存在下与氨水或氨气反应生成1,1-环己基二乙酸单酰胺。此处苯类溶剂指的是苯、甲苯、二甲苯，溶剂量为1,1-环己基二乙酸酐重量的2～10倍；氨水或氨气以摩尔计算为1,1-环己基二乙酸酐量的2.2～4倍，用氨水时，其浓度为10％～28％；反应温度范围为30～110℃。
实施例11,1-环己基二乙酸单酰胺的合成，其步骤为：1、α,α′-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐的合成
1000升反应釜中加入98.1千克环己酮、226千克氰基乙酸乙酯和550千克乙醇，冷却到-5℃，搅拌下通入51千克氨。通氨结束后，将此反应物保持在-5℃下18～26小时，0℃18～26小时，室温100～130小时。离心过滤除去溶剂，固体用少量乙醇洗涤，干燥得中间体氰基酰胺，产率约95％。2、1,1-环己基二乙酸的合成
1000升反应釜中加入150升水和450干克的浓硫酸配制的溶液，加热到135℃，搅拌下分批慢慢加入248千克α,α′-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐，控制反应温度在135～145℃，加完后，温度逐渐升到200℃，继续反应30分钟，冷却到室温，搅拌下慢慢加入250升水，放置10～15小时，离心过滤得到黑色固体，水洗。所得粗酸溶于900升95％～70℃乙醇中，加活性炭脱色过滤，蒸除约650升乙醇，往残液中加～70℃热水，至有固体析出，冷却使固体析出完全，抽滤、干燥得白色的环己基二乙酸。产率约73％。熔点180～181℃，文献值181℃。3、1,1-环己基二乙酸酐的合成
1000升反应釜中加入200千克1,1-环己基二乙酸和450千克乙酸酐，加热到约120℃，随时将反应中产生的乙酸蒸除，反应2小时后，改成蒸馏装置，减压蒸除剩余乙酸和过量的乙酸酐，所得产品环己基二乙酸酐不经进一步处理即可进行下一步反应。4、1,1-环己基二乙酸单酰胺的合成
按溶剂量为1,1-环己基二乙酸酐重量的2～10倍加入苯类溶剂，加热到30～110℃，加入氨水或氨气以摩尔计算为1,1-环己基二乙酸酐量的2.2～4倍，反应3～8小时，停止反应，冷却、分离除去苯溶剂。得到的铵盐溶液用1∶4的浓盐酸酸化至PH=3，温热到60℃，搅拌下反应2小时，冷却、离心过滤、水洗、干燥得环己基二乙酸单酰胺粗品。粗品用乙醇重结晶、活性炭脱色、离心过滤、干燥即得成品。
实施例2
参照实施例1，1,1-环己基二乙酸单酰胺的合成
1,1-环己基二乙酸酐180千克中加入580升的甲苯，加热至40℃，滴加182千克20％氨水，反应需8小时。停止反应，冷却、分离除去溶剂甲苯。得到的铵盐溶液用1∶4的浓盐酸酸化至PH=3，温热到60℃，搅拌下反应2小时，冷却、离心过滤、水洗、干燥得环己基二乙酸单酰胺粗品。粗品用乙醇重结晶、活性炭脱色、离心过滤、干燥即得几乎白色成品，产率以1,1-环己基二乙酸计约96％，HPLC分析纯度为97.3％。产品再经重结晶后元素分析，结果为C60.15％；H 8.58％；N 7.06；C10H17NO3的理论值为C 60.30％；H8.54％；N 7.04％。HPLC对产品和用户提供的标样分析结果显示，两者主峰保留时间相同。以上分析结果表明，该产品结构式正确。
实施例3
1,1-环己基二乙酸单酰胺的合成
1,1-环己基二乙酸酐110千克中加入1000升的苯，加热至80℃，通氨气30千克，反应需5小时，在此期间有大量的固体生成。停止反应，冷却除去溶剂苯。得到的铵盐同实施例2的方法处理，产率以1,1-环己基二乙酸计约94％，纯度97.1％。
实施例4
1,1-环己基二乙酸单酰胺的合成
1,1-环己基二乙酸酐110千克中加入700升的二甲苯，加热至100℃，通氨气30千克，反应需3小时，在此期间有大量的固体生成。停止反应，冷却除去溶剂二甲苯。得到的铵盐同实施例2的方法处理，产率以1,1-环己基二乙酸计约94.6％，纯度97.2％。

Claims (7)

1．一种药物中间体1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征是以1,1-环己基二乙酸酐为原料，在苯类溶剂存在和一定的反应温度下与氨反应生成1,1-环己基二乙酸单酰胺。
2．根据权利要求1所述的1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征是所述的1,1-环己基二乙酸酐原料的制备方法中，其中α,α′-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐的合成采用预先将环己酮、氰基乙酸乙酯和乙醇混合物冷却到零下-5℃，再通氨气的简化方式，1,1-环己基二乙酸酐的合成采用随时将反应中产生的乙酸蒸除以使反应向右进行，减少反应时间的方式。
3．根据权利要求1所述的1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征所述苯类溶剂指的是苯、甲苯、二甲苯，溶剂用量为1,1-环己基二乙酸酐重量的2～10倍。
4．根据权利要求1所述的1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征所述氨指的是氨水或氨气，以摩尔计算为1,1-环己基二乙酸酐量的2.2～4倍。
5．根据权利要求4所述的1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征所述氨水，浓度为10％～28％。
6．根据权利要求1所述的1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征所述反应温度范围为30～110℃。
7．根据权利要求1所述的1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征所述反应时间为3～8小时。
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