CN109503567A - 一种特力列汀中间体的工业化生产方法 - Google Patents

一种特力列汀中间体的工业化生产方法 Download PDF

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刘文庆
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Abstract

本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及一种特力列汀中间体(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯工业化生产方法，包括如下步骤：原料N‑Boc‑羟基脯氨酸在催化剂存在下，用氧化剂将N‑Boc‑羟基脯氨酸氧化；反应结束后用水淬灭，水相单独处理进废水处理管道进行处理，有机相浓缩得产品N‑Boc‑4‑氧代‑L‑脯氨酸溶液。在催化剂、缩合剂活化条件下，与四氢噻唑反应，得到目标产物(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯粗品。粗品经混合溶剂对其重结晶得到成品。与现有的工艺比较，本发明提供的工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯，纯度大于99%，未知单一杂质小于0.3%，且三废处理达标。

Description

一种特力列汀中间体的工业化生产方法
技术领域
本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及一种特力列汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯工业化生产方法。
背景技术
(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯是合成特力利汀的重要中间体之一。特力利汀为DPP-4抑制剂类抗糖尿病药物，由Mitsubishi Tanabe/田边三菱开发，于2012年6月9日获得日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市，商品名为而在中国、欧洲(临床I期)及美国(临床II期)，尚处在临床阶段。在研发过程中，MitsubishiTanabe申请了化合物专利后，相继申请了盐类、晶型及其制备方法、溶剂合物、适应症和联合用药等方面的专利，继而对制剂进行了保护。
在中国，的国际专利申请全部进入中国国家阶段，在国内专利申报还在研究范围内，远达不到工业化生产的要求，且其产量及产品品质均达不到原料药生产的要求，高品质的(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯在国内产业化企业还是很少，其研究市场巨大。该项目主要研究(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯合成工艺路线的选择、分析方法的建立、杂质研究等技术。通过合成工艺路线的筛选确定最佳的合成工艺路线，通过不同去除杂质方法的筛选来保证产品质量达到高端要求，通过对分析的建立来控制整个生产过程，保证产品品质。将其产业化，并通过申请专利保护产业化工艺路线。
发明内容
本发明主要是针对目前现有(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯生产工艺过程中，中间体生产工艺不稳定，产品后处理复杂，较难得到优级品，且废水不易处理等一系列问题，提供了一种(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯工业化生产方法。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：一种特力列汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯工业化生产方法，包括如下步骤：
(1)原料N-Boc-羟基脯氨酸在催化剂存在下，用氧化剂将N-Boc-羟基脯氨酸氧化；
(2)氧化反应结束后用水淬灭，水相单独进废水处理管道进行处理，有机相浓缩得产品N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸，可直接用于下一步反应；
(3)N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸在溶剂中，催化剂催化、缩合剂活化条件下，与四氢噻唑反应，得到目标产物(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯粗品；
(4)步骤(3)中得到的粗品，用混合溶剂对其重结晶，得到高纯品。
优选的，所述步骤(1)中氧化剂选自三氯异氰尿酸、次氯酸钠、双氧水或空气。
优选的，所述步骤(1)中催化剂选自四甲基哌啶氮氧化物。
优选的，所述步骤(1)中N-Boc-羟基脯氨酸、氧化剂和催化剂的摩尔比为1:0.5～10:0.005～0.05；优选的，所述步骤(1)中N-Boc-羟基脯氨酸、氧化剂和催化剂的摩尔比为1:0.75～5:0.01～0.05。
优选的，所述步骤(1)中溶剂选自甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷；所述步骤(1)中溶剂的加入质量为N-Boc-羟基脯氨酸质量的5～15倍。
优选的，所述步骤(2)中分离出来的氧化性废水，用亚硫酸钠、硫代硫酸钠、保险粉或亚硫酸氢钠水溶剂调节氧化性。
优选的，所述步骤(3)中的缩合剂选自EDC盐酸盐或DCC。
优选的，所述步骤(3)中的催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
优选的，所述步骤(3)中N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸、四氢噻唑、催化剂、缩合剂的摩尔比为1：1.0～1.5：0.01～0.05：1.0～3.0；进一步的，所述步骤(3)中N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸、四氢噻唑、催化剂、缩合剂的摩尔比为1：1.0～1.5：0.01～0.03：1.0～1.5。
优选的，所述步骤(3)中有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；步骤(3)中有机溶剂质量为N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸质量的7～15倍。
优选的，所述步骤(4)中混合溶剂为乙酸乙酯+正己烷、乙酸乙酯+环己烷、或乙酸乙酯+石油醚等；进一步的，所述步骤(4)混合溶剂中乙酸乙酯的含量为20～50％。
优选的，所述步骤(4)中混合溶剂与粗品质量比为1：0.2～1。
与现有的工艺比较，本发明提供的工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，纯度大于99％，未知单一杂质小于0.3％，且三废处理达标。
具体实施方式
实施例1
1)、将600kg乙酸乙酯投入到2000L干燥的反应釜中，加60kg N-Boc-羟基脯氨酸(摩尔量231.25，摩尔量259mol)，搅拌均匀，体系含少量白色固体不溶清；
2)、体系降温至0℃以下，分批加入45.4kg TCCA(三氯异氰脲酸，摩尔量232.41，摩尔量195mol)，搅拌均匀后，缓慢加入约0.4kg TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物，摩尔量156.24，摩尔量2.56mol)，体系放热，控制温度0℃以下；
3)、体系在0℃以下保温1h，缓慢升至室温并保温1h，HPLC中控原料反应结束，即可后处理；
4)、反应体系中加入200kg水淬灭反应，静止分层分去水层。水层进废水处理管道淬灭氧化性、酸性，处理合格后排入污水站；有机相用亚硫酸钠水溶液淬灭，淬灭后的水层进废水处理管道淬灭氧化性、酸性，处理合格后排入污水站。淬灭后的有机相直接进入浓缩釜；
5)、有机相减压浓缩得到粗品，得到的产品可直接用于下一步反应；
6)、在干燥的2000L反应釜中加入甲苯500kg，分批加入N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸50kg(摩尔量229.23，摩尔量218mol)，搅拌溶解后，体系降温至0℃以下。缓慢加入EDC盐酸盐50kg(摩尔量191.7，摩尔量261mol)，并保持0℃以下保温3h；
7)、控制体系温度0℃以下，滴加四氢噻唑23.4kg(摩尔量89.16，摩尔量260mol)与4-二甲氨基吡啶533克(摩尔量122.17，摩尔数4.36)混合液，约1h加完。0℃以下保温1h；HPLC中控制N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸反应结束，即可后处理；
8)、后处理：反应液离心，滤饼用甲苯打浆，合并有机相,加入水500kg搅拌，加盐酸调pH为3左右。分掉水相，有机相分别用水和饱和盐水洗涤，干燥压滤；
9)、有机相50℃减压浓缩得固体并用油泵拉干；
10)、固体用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂(乙酸乙酯：正己烷＝1：4)250kg重结晶，升温55℃-60℃，搅拌溶清，降温0℃抽滤。离心并烘干得到固体50kg。收率：76.3％。HPLC＞99％，单杂＜0.3％。
实施例2
1)、将600kg乙酸乙酯投入到2000L干燥的反应釜中，加60kg N-Boc-羟基脯氨酸(摩尔量231.25，摩尔量259mol)，搅拌均匀，体系含少量白色固体不溶清；
2)、体系降温至0℃以下，分批加入45.4kg TCCA(三氯异氰脲酸摩尔量232.41，摩尔量195mol)，搅拌均匀后，缓慢加入约0.4kg TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物摩尔量156.24，摩尔量2.56mol)，体系放热，控制温度0℃以下；
3)、体系在0℃以下保温1h，缓慢升至室温并保温1h，HPLC中控原料反应结束，即可后处理；
4)、反应体系中加入200kg水淬灭反应，静止分层分去水层。水层进废水处理管道淬灭氧化性、酸性，处理合格后排入污水站；有机相用亚硫酸钠水溶液淬灭，淬灭后的水层进废水处理管道淬灭氧化性、酸性，处理合格后排入污水站。淬灭后的有机相直接进入浓缩釜。
5)、有机相减压浓缩得到粗品，得到的产品可直接用于下一步反应。
6)、在干燥的2000L反应釜中加入甲苯500kg，分批加入N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸50kg(摩尔量229.23，摩尔量218mol)，搅拌溶解后，体系降温至0℃以下。缓慢加入DCC49.5kg(摩尔量206.33，摩尔量240mol)，并保持0℃以下保温3h；
7)、控制体系温度0℃以下，滴加四氢噻唑23.4kg(摩尔量89.16，摩尔量260mol)与4-二甲氨基吡啶267克(摩尔量122.17，摩尔数2.18)混合液，约1h加完；0℃以下保温1h；HPLC中控制N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸反应结束，即可后处理；
8)、后处理：反应液离心，滤饼用甲苯打浆，合并有机相,加入水500kg搅拌，加盐酸调pH为3左右。分掉水相，有机相分别用水和饱和盐水洗涤，干燥压滤。
9)、有机相50℃减压浓缩得固体并用油泵拉干。
10)、固体用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)250kg重结晶，升温55℃-60℃，搅拌溶清，降温0℃抽滤。离心并烘干得到固体50kg。收率：76.3％。HPLC＞99％，单杂＜0.3％。
实施例3
1)、将600kg乙酸乙酯投入到2000L干燥的反应釜中，加60kg N-Boc-羟基脯氨酸(摩尔量231.25，摩尔量259mol)，搅拌均匀，体系含少量白色固体不溶清；
2)、体系降温至0℃以下，分批加入次氯酸钠(摩尔量74.44，摩尔量1.3kmol),缓慢加入约2.0kg TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物摩尔量156.24，摩尔量12.95mol)，反应体系放热，控制温度0℃以下，体系混浊；
3)、体系在0℃以下保温1h，缓慢升至室温并保温1h，HPLC中控原料反应结束，即可后处理；
4)、反应体系中加入200kg水淬灭反应，静止分层分去水层。水层进废水处理管道淬灭氧化性、酸性，处理合格后排入污水站；有机相用亚硫酸钠水溶液淬灭，淬灭后的水层进废水处理管道淬灭氧化性、酸性，处理合格后排入污水站。淬灭后的有机相直接进入浓缩釜。
5)、有机相减压浓缩得到粗品，得到的产品可直接用于下一步反应。
6)、在干燥的2000L反应釜中加入甲苯500kg，分批加入N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸50kg(摩尔量229.23，摩尔量218mol)，搅拌溶解后，体系降温至0℃以下；缓慢加入DCC 67kg(摩尔量206.33，摩尔量327mol)，并保持0℃以下保温3h；
7)、控制体系温度0℃以下，滴加四氢噻唑21.4kg(摩尔量89.16，摩尔量240mol)与4-二甲氨基吡啶799克(摩尔量122.17，摩尔数6.54)混合液，约1h加完。0℃以下保温1h。HPLC中控制N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸反应结束，即可后处理。
8)、后处理：反应液离心，滤饼用甲苯打浆，合并有机相,加入水500kg搅拌，加盐酸调pH为3左右。分掉水相，有机相分别用水和饱和盐水洗涤，干燥压滤。
9)、有机相50℃减压浓缩得固体并用油泵拉干。
10)、固体用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂(乙酸乙酯：正己烷＝1：2)250kg重结晶，升温55℃-60℃，搅拌溶清，降温0℃抽滤。离心并烘干得到固体50kg。收率：76.3％。HPLC＞99％，单杂＜0.3％。
实施例4
1)、将600kg甲苯投入到2000L干燥的反应釜中，加60kg N-Boc-羟基脯氨酸(摩尔量231.25，摩尔量259mol)，搅拌均匀，体系含少量白色固体不溶清；
2)、体系降温至0℃以下，分批加入45.4kg TCCA(三氯异氰脲酸摩尔量232.41，摩尔量195mol)，搅拌均匀后，缓慢加入约0.4kg TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物摩尔量156.24，摩尔量2.56mol)，体系放热，控制温度0℃以下；
3)、体系在0℃以下保温1h，缓慢升至室温并保温1h，HPLC中控原料反应结束，即可后处理；
4)、反应体系中加入200kg水淬灭反应，静止分层分去水层。水层进废水处理管道淬灭氧化性、酸性，处理合格后排入污水站；有机相用亚硫酸钠水溶液淬灭，淬灭后的水层进废水处理管道淬灭氧化性、酸性，处理合格后排入污水站。淬灭后的有机相直接进入浓缩釜。
5)、有机相减压浓缩得到粗品，得到的产品可直接用于下一步反应。
6)、在干燥的2000L反应釜中加入甲苯500kg，分批加入N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸50kg(摩尔量229.23，摩尔量218mol)，搅拌溶解后，体系降温至0℃以下。缓慢加入EDC盐酸盐50kg(摩尔量191.7，摩尔量261mol)，并保持0℃以下保温3h；
7)、控制体系温度0℃以下，滴加四氢噻唑29.2kg(摩尔量89.16，摩尔量327mol)与4-二甲氨基吡啶533克(摩尔量122.17，摩尔数4.36)混合液，约1h加完，0℃以下保温1h；HPLC中控制N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸反应结束，即可后处理；
8)、后处理：反应液离心，滤饼用甲苯打浆，合并有机相,加入水500kg搅拌，加盐酸调pH为3左右。分掉水相，有机相分别用水和饱和盐水洗涤，干燥压滤。
9)、有机相50℃减压浓缩得固体并用油泵拉干。
10)、固体用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂(乙酸乙酯：正己烷＝1：1)250kg重结晶，升温55℃-60℃，搅拌溶清，降温0℃抽滤。离心并烘干得到固体50kg。收率：76.3％。HPLC＞99％，单杂＜0.3％。
上述各实施例中的产物及中间体均经氢谱和质谱确认。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)原料N-Boc-羟基脯氨酸在催化剂存在下，用氧化剂将N-Boc-羟基脯氨酸氧化；
(2)氧化反应结束后用水淬灭，水相单独进废水处理管道进行处理，有机相浓缩得产品N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸粗品，可直接用于下一步反应；
(3)N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸在溶剂中，催化剂催化、缩合剂活化条件下，与四氢噻唑反应，得到目标产物(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯粗品；
(4)步骤(3)中得到的粗品，用混合溶剂对其重结晶，得到高纯品。
2.如权利要求1所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中氧化剂选自三氯异氰尿酸、次氯酸钠、双氧水或空气。
3.如权利要求1所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂选自四甲基哌啶氮氧化物。
4.如权利要求1所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中N-Boc-羟基脯氨酸、氧化剂和催化剂的摩尔比为1:0.5～10:0.005～0.05。
5.如权利要求1～4任一项所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中的缩合剂选自EDC盐酸盐或DCC。
6.如权利要求1～4任一项所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中的催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
7.如权利要求1～4任一项所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸、四氢噻唑、催化剂、缩合剂的摩尔比为1:1.0～1.5:0.01～0.05:1.0～3.0。
8.如权利要求1～4任一项所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；步骤(3)中有机溶剂质量为N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸质量的7～15倍。
9.如权利要求1～4任一项所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中混合溶剂为乙酸乙酯+正己烷、乙酸乙酯+环己烷或乙酸乙酯+石油醚；所述步骤(4)混合溶剂中乙酸乙酯的含量为20～50％。
10.如权利要求9所述的特力列汀中间体的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中混合溶剂与粗品质量比为1：0.2～1。
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