CN110241167A - 一种酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，采用青霉素酰化酶对化合物1进行水解反应，控制水解反应pH为5～8.5，温度为5～25℃，反应结束后，经酸化得到所述的头孢孟多酯钠衍生物1，其中，所述的化合物1的结构式为：所述的头孢孟多酯钠衍生物1的结构式为R1为碳原子数为1～3的烷基或R2、R3独立地为碳原子数为1～3的烷基。本发明的制备方法能够高收率获得头孢孟多酯钠衍生物，为头孢孟多酯钠相关药学研究提供帮助，同时为合成新的头孢类结构化合物提供一种思路。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法。
背景技术
头孢孟多酯钠是美国EliLilly公司开发的第二代注射用头孢类抗生素。产品比头孢唑林的抗菌谱广，抗菌力有所增强，对β-内酰胺酶比较稳定，产品于1983年上市。头孢孟多酯钠由于自身的产品特性：在合成工艺过程中或产品在放置过程中会得到一系列的头孢孟多酯钠衍生物，例如： 等。现有技术中通常用液质的方法确定上述衍生物的结构或用色谱分离的方法进行纯化，但是现有方法操作繁琐、收率低、成本高。为了更好的研究头孢孟多酯钠质量以及衍生物控制方法，有必要研究收率高的新的合成方法以获得上述衍生物，为进行头孢孟多酯钠相关药学研究提供物质基础，同时为开发新的头孢类产品提供一种思路。
发明内容
为了克服现有技术上的问题，本发明提供一种收率高的头孢孟多酯钠衍生物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，采用青霉素酰化酶对化合物1进行水解反应，控制水解反应pH为5～8.5，温度为5～25℃，反应结束后，经酸化得到所述的头孢孟多酯钠衍生物1，其中，所述的化合物1的结构式为：所述的头孢孟多酯钠衍生物1的结构式为R1为碳原子数为1～3的烷基或R2、R3独立地为碳原子数为1～3的烷基。
本发明中的青霉素酰化酶可市购获得，购自湖南福莱格生物技术有限公司。
优选地，所述的化合物1与所述的青霉素酰化酶的投料质量比为1∶0.3～1.5，进一步优选地为1∶0.4～1.0。
优选地，控制水解反应的pH为5.5～7.5。
优选地，控制水解反应的温度为15～25℃。
优选地，所述的水解反应在水的存在下进行，所述的水的投料质量为所述的化合物1质量的5～30倍。
优选地，采用氨水或NaHCO3溶液控制所述的水解反应的pH。
优选地，调节所述的酸化的pH为1.5～2.5。
进一步优选地，采用盐酸调节所述的酸化的pH。
根据一种具体且优选实施方式，制备所述的头孢孟多酯钠衍生物1的具体方法为：在5～25℃下，将所述的化合物1溶解在水中，加入所述的青霉素酰化酶，调节pH为5～8.5，进行水解反应，待反应体系pH稳定后，继续反应20～40min，过滤、洗涤、酸化、析晶得到所述的头孢孟多酯钠衍生物1。
根据另一种实施方式，所述的制备方法还包括使所述的头孢孟多酯钠衍生物1进行成盐制得头孢孟多酯钠衍生物2的步骤；所述的头孢孟多酯钠衍生物2的结构式为：
优选地，进行所述的成盐的成盐试剂为异辛酸钠或者醋酸钠。
进一步优选地，所述的成盐试剂以溶液的形式投料，溶剂为乙醇或甲醇。
优选地，进行所述的成盐的温度为5～35℃。
根据该方案的优选实施方式，制备所述的头孢孟多酯钠衍生物2的具体方法为：在5～25℃下，将所述的化合物1溶解在水中，加入所述的青霉素酰化酶，调节pH为5～8.5，进行水解反应，待反应体系pH稳定后，继续反应20～40min，过滤、洗涤，水相中加入乙酸乙酯，然后进行酸化、分层，有机相经洗涤、脱水脱色、过滤，然后向有机相中滴加成盐试剂溶液进行成盐反应，然后经过滤、洗涤、干燥得到所述的头孢孟多酯钠衍生物2。
本发明中，化合物1可以直接进行投料作为原料使用，或者也可以采用化合物1的酸形式与成盐试剂反应成化合物1后进行后续反应。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明的制备方法能够高收率获得头孢孟多酯钠衍生物，为头孢孟多酯钠相关药学研究提供帮助，同时为合成新的头孢类结构化合物提供一种思路。
进一步地，本发明的制备方法制得的头孢孟多酯钠衍生物的纯度高，达到98％以上，能够很好的作为头孢孟多酯钠相关药学研究的杂质标准品。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1
头孢孟多游离酸钠：
在500ml的四口瓶中加入纯化水200ml，控制温度18℃～22℃，加20g头孢孟多酯钠，搅拌溶清，加入15g青霉素酰化酶(福莱格生物技术有限公司)，用3mol/L NH3·H2O控制pH值为6.0～7.5，进行水解反应，反应约1h后pH值稳定，继续反应30min。过滤，用50ml H2O洗酶。水相转入1000ml四口瓶中，并加入250ml乙酸乙酯。用2N HCl溶液调pH值至1.8～2.2，搅拌、分层。有机相再依次用100ml H2o、100ml 15％NaCl洗涤。有机相加入10g无水硫酸镁和1gAC(活性炭)脱水脱色1h，过滤。向有机相中滴加6g异辛酸钠溶于80ml乙醇形成的碱液，控温20℃～25℃。搅拌反应2h，过滤，用乙酸乙酯洗涤、干燥后，得到头孢孟多游离酸钠16g，收率84.6％，纯度99.2％。
实施例2
在500ml的四口瓶中加入纯化水180ml，控制温度20℃～25℃，加20g头孢孟多酯钠，搅拌溶清，加入10g青霉素酰化酶(福莱格生物技术有限公司)，用5％NaHCO3溶液控制pH值为5.5～7.0，进行水解反应，反应约1h后pH值稳定，继续反应30min。过滤，用50ml H2O洗酶。水相转入1000ml四口瓶中，并加入250ml乙酸乙酯。用2N HCl溶液调pH值至1.8～2.2，搅拌、分层。有机相再依次用100ml H2O、100ml 15％NaCl洗涤。有机相加入10g无水硫酸镁和1gAC脱水脱色1h，过滤。向有机相中滴加3.5g醋酸钠溶于50ml甲醇形成的碱液，控温20℃～25℃。搅拌反应2h，过滤，用乙酸乙酯洗涤、干燥后，得到头孢孟多游离酸钠16.8g，收率88.9％，纯度98.5％。
实施例3
3-甲基头孢孟多酯钠：
3-甲基游离酸孟多酸：
在500ml的四口瓶中加入纯化水250ml，控制温度15℃～20℃，加25g3-甲基头孢孟多酯钠，搅拌溶清，加入10g青霉素酰化酶(福莱格生物技术有限公司)，用3mol/LNH3·H2O控制pH值为6.5～7.5，进行水解反应，反应约1.5h后pH值稳定，继续反应30min。过滤，用50mlH2O洗涤。水相转入干净的500ml四口瓶中，控制温度15℃～20℃。用2N HCl溶液调pH值至2.0～2.3，析出固体，降温至5℃～10℃，养晶1h后过滤，水洗。真空干燥后，得到3-甲基游离酸孟多酸20.5g，收率94％，纯度98.2％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，其特征在于：采用青霉素酰化酶对化合物1进行水解反应，控制水解反应pH为5～8.5，温度为5～25℃，反应结束后，经酸化得到所述的头孢孟多酯钠衍生物1，其中，所述的化合物1的结构式为：所述的头孢孟多酯钠衍生物1的结构式为R1为碳原子数为1～3的烷基或R2、R3独立地为碳原子数为1～3的烷基。
2.根据权利要求1所述的酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，其特征在于：所述的化合物1与所述的青霉素酰化酶的投料质量比为1∶0.3～1.5。
3.根据权利要求1所述的酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，其特征在于：控制水解反应的pH为5.5～7.5。
4.根据权利要求1所述的酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，其特征在于：控制水解反应的温度为15～25℃。
5.根据权利要求1所述的酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，其特征在于：所述的水解反应在水的存在下进行，所述的水的投料质量为所述的化合物1质量的5～30倍。
6.根据权利要求1所述的酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，其特征在于：采用氨水或NaHCO3溶液控制所述的水解反应的pH。
7.根据权利要求1所述的酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，其特征在于：调节所述的酸化的pH为1.5～2.5。
8.根据权利要求7所述的酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，其特征在于：采用盐酸调节所述的酸化的pH。
9.根据权利要求1所述的酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，其特征在于：所述的制备方法还包括使所述的头孢孟多酯钠衍生物1进行成盐制得头孢孟多酯钠衍生物2的步骤；所述的头孢孟多酯钠衍生物2的结构式为：
10.根据权利要求9所述的酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法，其特征在于：进行所述的成盐的成盐试剂为异辛酸钠或者醋酸钠；进行所述的成盐的温度为5～35℃。
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