CN105399754B - 一种头孢孟多酯钠的制备方法 - Google Patents

一种头孢孟多酯钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢孟多酯钠的制备方法，7‑ 氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈加热搅拌反应，冷却后处理得到化合物1；化合物1与硅烷化剂加热回流反应至溶液澄清，惰性气体保护下加入N,N‑二甲基苯胺，并滴加D‑(‑)‑O‑甲酰基扁桃酸酰氯反应，反应完成后,加入水水解,用碳酸氢钠或碳酸钠溶液调节pH值至5.0~7.5,分出有机层,水层再加入乙酸乙酯,调节pH值至0.5~1.5，得到乙酸乙酯的头孢孟多酯酸溶液，溶液经脱色、脱水后加入异辛酸钠或醋酸钠的有机溶液，结晶得到头孢孟多酯钠。本发明的制备工艺简单、容易实现，所得产品色级浅，杂质少，收率高，溶剂易于分离并回收套用，降低了生产成本。

Description

一种头孢孟多酯钠的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢孟多酯钠的制备方法。
背景技术
头孢孟多酯钠又称为头孢羟唑，为第二代头孢菌素，其对革兰阴性菌、脑膜炎球菌、厌气梭状芽孢杆菌、淋球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌及流感杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属头孢孟多酯钠最有效。临床上头孢孟多酯钠主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、肾盂肾炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、败血症及皮肤软组织、关节、骨等感染中。
目前头孢孟多酯钠的制备工艺主要包括三种合成路线：第一种是以 7- 氨基头孢烷酸为原料与活性酯合成得到头孢孟多酯钠；第二种是以头孢妥仑母核为原料与活性酯反应得到头孢孟多酯酸，再经过成盐反应制的头孢孟多酯钠，传统上在工艺中会用到二环己基碳二亚胺等过敏性和毒性比较大的物质，且总产率不高；第三是以头孢妥仑母核为原料通过酰化反应得到头孢孟多酯钠，反应过程中采用混合溶剂不易回收，也有采用乙酸乙酯进行反应，但得到的头孢孟多酯钠成色不好，需要大量的活性炭脱色，增加了生产成本。
如申请公布号为CN102816172A，申请公布日为2012-12-12的一种头孢孟多酯钠的制备工艺，其公开了：7-氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈加热搅拌反应，冷却后处理得头孢妥仑母核；头孢妥仑母核与硅烷化剂加热回流反应至溶液澄清，惰性气体保护下低温加入N,N-二甲基苯胺，并滴加D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯反应，反应结束后萃取，有机层浓缩，脱色、过滤，重结晶得到甲酰基头孢孟多酯酸；甲酰基头孢孟多酯酸在有机溶剂中溶解，脱色并过滤，滤液中加入有机酸纳盐反应，重结晶、过滤、洗涤、干燥得到头孢孟多酯钠。该专利申请中，在得到甲酰基头孢孟多酯酸时需要进行浓缩重结晶等步骤，在得到头孢孟多酯钠时又需要再进行重结晶处理，使得制备工序较为繁琐，能耗浪费较大，生产成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种生产成本低的头孢孟多酯钠的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种头孢孟多酯钠的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1）、将7- 氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈在有机溶剂的存在下加热搅拌反应，冷却进行后处理，加入去离子水搅拌至浑浊，加入碱调节溶液 pH 值，继续搅拌析晶、洗涤晶体、干燥得到化合物1，其中，所述的化合物1的结构式为：；
步骤（2）、将所述的化合物1在有机溶剂和硅烷化剂的存在下，加热回流反应至反应体系澄清，然后在惰性气体保护下加入N,N-二甲基苯胺，并滴加D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯反应，反应结束得到头孢孟多酯酸的混合液，其中，所述的头孢孟多酯酸的结构式为：；
所述的制备方法还包括如下步骤：
步骤（3）、向步骤（2）所得的头孢孟多酯酸的混合液中加入水，在10~15℃下搅拌10~30min，然后用碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液调节反应体系的pH值至5.0~7.5，从反应体系中分离出有机相进行回收，收集水相；
步骤（4）、向步骤（3）所得的水相中加入乙酸乙酯，用盐酸或硫酸溶液调节反应体系的pH值至0.5~1.5，分层收集有机相，然后对所述的有机相进行脱色、脱水处理50~70min，然后经过滤得到滤液；
步骤（5）、向步骤（4）所得滤液中加入有机酸钠和有机溶剂，在10~30℃下养晶2~5h，然后经过滤、洗涤、干燥得到所述的头孢孟多酯钠。
优选地，步骤（3）中，控制所述的反应体系的pH值为6~7。
优选地，步骤（3）中，采用质量浓度为5~15%的碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液调节所述的pH。
优选地，步骤（3）中，所述的水的添加量为每1kg所述的化合物1添加5~8L所述的水。
优选地，步骤（4）中，所述的乙酸乙酯的添加量为每1kg所述的化合物1添加9~12L所述的乙酸乙酯。
优选地，步骤（4）中，控制所述的反应体系的pH值为0.9~1.2。
优选地，步骤（4）中，采用浓度为1.5~2.5mol/L的盐酸或硫酸溶液调节所述的pH。
优选地，步骤（4）中，通过加入白鹭A活性炭和无水硫酸镁进行所述的脱色、脱水处理，所述的白鹭A活性炭的添加量为所述的化合物1的质量的3~8%，所述的无水硫酸镁的添加量为所述的化合物1的质量的10~20%。
优选地，步骤（5）中，所述的有机酸钠为异辛酸钠或醋酸钠，所述的有机溶剂为乙醇、丙酮或甲醇。
优选地，所述的步骤（5）的具体实施方式为：向步骤（4）所得滤液中加入所述的有机酸钠和所述的有机溶剂，在22~25℃下养晶2~4h，然后进行过滤、用乙酸乙酯进行洗涤后，在40~50℃下干燥得到所述的头孢孟多酯钠。
优选地，步骤（1）的具体实施方式为：向反应釜中加入乙腈、所述的7- 氨基头孢烷酸、所述的甲巯四氮唑，体系温度降至 4~6℃，然后再加入所述的三氟化硼乙腈作为催化剂，体系升温至28~32℃搅拌反应2~4小时，体系冷却至 0~5℃，将体系中的溶液通过输料泵输入或真空抽入另一装有温度为4~6℃的去离子水的反应釜中，搅拌20~40分钟至浑浊，在0~5℃下滴加质量浓度为5~15% 的氨水使体系 pH 值为 2.4~2.6，搅拌50~70分钟，离心甩滤得到晶体，晶体用乙腈和水体积比为 7:3 的混合溶液洗涤多次、水洗涤多次、丙酮洗涤多次，把固体物粉碎，真空冷抽2~3小时后逐步升温至35~45℃，干燥7~9小时得到所述的化合物1。
进一步优选地，步骤（1）中，所述的7- 氨基头孢烷酸和所述的甲巯四氮唑的投料质量比为2~2.3:1。
优选地，步骤（2）的具体实施方式为：向反应釜中依次加入所述的化合物1、二氯甲烷、六甲基二硅胺，体系加热到35~45℃，回流搅拌反应至体系澄清，在氮气保护下体系降温至-4~-6℃，加入所述的N,N-二甲基苯胺，搅拌均匀后且在30分钟内滴加所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯和二氯甲烷的混合溶液，体系在-2.5~2.5℃下反应0.5~1.5小时，继续在3~6℃下反应0.5~1.5小时，得到头孢孟多酯酸的混合液。
进一步优选地，步骤（2）中，所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的添加量为每1kg所述的化合物1添加0.5~0.6LD-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯。
本发明中的原料均可市购获得。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明通过对制备方法的改进，使得化合物1在完成酰化反应后，进行水解将头孢孟多酯酸以钠盐形式转入水相，再用乙酸乙酯作为反转相溶剂转入有机相，然后与有机酸钠进行养晶反应得到头孢孟多酯钠，使得制备方法简单，工艺流程缩短，目标产物的纯度可达99%，色级可达1级，溶剂易于分离并回收套用，降低了生产成本，此外，本发明的制备方法省却了减压浓缩和重结晶等能耗较大的纯化方法，进一步降低了能耗和成产成本低。
具体实施方式
本发明的合成路线如下：
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。
实施例1
（1）500L 反应釜中抽入 184L 乙腈，往反应釜中加入 28.75kg 7- 氨基头孢烷酸和13.5kg 甲巯四氮唑，用 5L 乙腈冲洗釜壁，体系温度降至 5℃，再抽入 132.25L 三氟化硼乙腈作为催化剂，用 5L 乙腈冲洗管道，体系升温至 28-32℃搅拌反应 3 小时，体系冷却至 0-5℃，将体系中的溶液通过输料泵输入或真空抽入另一装有210L温度为5℃去离子水的1000L反应釜中，搅拌 30 分钟至浑浊，在 0-5℃下滴加 10% 的氨水 60L 使体系 pH值为 2.4-2.6，搅拌60 分钟，离心甩滤得到晶体，晶体用 80L 的乙腈和水体积比为 7:3混合溶液洗涤三次、80L水洗涤三次、80L丙酮洗涤三次，把固体物粉碎，真空冷抽2.5小时后逐步升温至40℃，干燥8 小时得到 32.8kg 化合物1白色固体，重量收率 1.12-1.15 ；
（2）往 1000L 搪瓷反应釜中依次加入 30kg 化合物1、340L 二氯甲烷、20.2L 六甲基二硅胺，体系加热到 40℃，回流搅拌反应 1 小时至体系澄清，在氮气保护下体系降温至-5℃，加入13.2L N,N-二甲基苯胺，搅拌均匀后且在30分钟内滴加17.2L D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯和20L二氯甲烷的混合溶液，体系在0℃下反应1小时，继续在5℃下反应1小时，当检测化合物1的质量残余小于 0.5% 时，加入200L 水，继续在10~15℃下搅拌20分钟，滴加10%碳酸钠溶液调节pH值至6.5，从体系中分离出二氯甲烷层溶液，水相加入300L乙酸乙酯，用2mol/L盐酸溶液调节pH值至1.1，分层，有机相中加入1.5kg日本白鹭A活性炭及5kg无水硫酸镁进行脱色、脱水60min，过滤，滤液中滴加15kg异辛酸钠和50L丙酮的混合溶液，在22~25℃下养晶3小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥，得到头孢孟多酯钠约37kg，摩尔收率约80.3%，纯度为99%，色级为1号色。
实施例2
（1）500L 反应釜中抽入 184L 乙腈，往反应釜中加入 28.75kg 7- 氨基头孢烷酸和13.5kg 甲巯四氮唑，用 5L 乙腈冲洗釜壁，体系温度降至 5℃，再抽入 132.25L 三氟化硼乙腈作为催化剂，用 5L 乙腈冲洗管道，体系升温至 28-32℃搅拌反应 3 小时，体系冷却至 0-5℃，将体系中的溶液通过输料泵输入或真空抽入另一装有210L温度为5℃去离子水的1000L反应釜中，搅拌 30 分钟至浑浊，在 0-5℃下滴加 10% 的氨水 60L 使体系 pH值为 2.4-2.6，搅拌60 分钟，离心甩滤得到晶体，晶体用 80L 的乙腈和水体积比为 7:3混合溶液洗涤三次、80L水洗涤三次、80L丙酮洗涤三次，把固体物粉碎，真空冷抽2.5小时后逐步升温至40℃，干燥8 小时得到 32.8kg 化合物1白色固体，重量收率 1.12-1.15 ；
（2）往 1000L 搪瓷反应釜中依次加入 30kg 化合物1、340L 二氯甲烷、20.2L 六甲基二硅胺，体系加热到 40℃，回流搅拌反应 1 小时至体系澄清，在氮气保护下体系降温至-5℃，加入13.2L N,N-二甲基苯胺，搅拌均匀后且在30分钟内滴加17.2L D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯和20L二氯甲烷的混合溶液，体系在0℃下反应1小时，继续在5℃下反应1小时，当检测化合物1的质量残余小于 0.5% 时，加入200L 水，继续在10~15℃下搅拌20分钟，滴加10%碳酸氢钠溶液调节pH值至6，从体系中分离出二氯甲烷层溶液，水相加入300L乙酸乙酯，用2mol/L硫酸溶液调节pH值至1.2，分层，有机相中加入1.5kg日本白鹭A活性炭及5kg无水硫酸镁进行脱色、脱水60min，过滤，滤液中滴加15kg异辛酸钠和50L丙酮的混合溶液，在22~25℃下养晶3小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥，得到头孢孟多酯钠约37kg，摩尔收率约80.3%，纯度为99.5%，色级为1号色。
实施例3
（1）500L 反应釜中抽入 184L 乙腈，往反应釜中加入 28.75kg 7- 氨基头孢烷酸和13.5kg 甲巯四氮唑，用 5L 乙腈冲洗釜壁，体系温度降至 5℃，再抽入 132.25L 三氟化硼乙腈作为催化剂，用 5L 乙腈冲洗管道，体系升温至 28-32℃搅拌反应 3 小时，体系冷却至 0-5℃，将体系中的溶液通过输料泵输入或真空抽入另一装有210L温度为5℃去离子水的1000L反应釜中，搅拌 30 分钟至浑浊，在 0-5℃下滴加 10% 的氨水 60L 使体系 pH值为 2.4-2.6，搅拌60 分钟，离心甩滤得到晶体，晶体用 80L 的乙腈和水体积比为 7:3混合溶液洗涤三次、80L水洗涤三次、80L丙酮洗涤三次，把固体物粉碎，真空冷抽2.5小时后逐步升温至40℃，干燥8 小时得到 32.8kg 化合物1白色固体，重量收率 1.12-1.15 ；
（2）往 1000L 搪瓷反应釜中依次加入 30kg 化合物1、340L 二氯甲烷、20.2L 六甲基二硅胺，体系加热到 40℃，回流搅拌反应 1 小时至体系澄清，在氮气保护下体系降温至-5℃，加入13.2L N,N-二甲基苯胺，搅拌均匀后且在30分钟内滴加17.2L D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯和20L二氯甲烷的混合溶液，体系在0℃下反应1小时，继续在5℃下反应1小时，当检测化合物1的质量残余小于 0.5% 时，加入200L 水，继续在10~15℃下搅拌20分钟，滴加10%碳酸氢钠溶液调节pH值至7，从体系中分离出二氯甲烷层溶液，水相加入300L乙酸乙酯，用2mol/L硫酸溶液调节pH值至0.9，分层，有机相中加入1.5kg日本白鹭A活性炭及5kg无水硫酸镁进行脱色、脱水60min，过滤，滤液中滴加15kg异辛酸钠和50L丙酮的混合溶液，在22~25℃下养晶3小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥，得到头孢孟多酯钠约37kg，摩尔收率约80.3%，纯度为99.3%，色级为1号色。
对比例1
（1）500L 反应釜中抽入 184L 乙腈，往反应釜中加入 28.75kg 7- 氨基头孢烷酸和13.5kg 甲巯四氮唑，用 5L 乙腈冲洗釜壁，体系温度降至 5℃，再抽入 132.25L 三氟化硼乙腈作为催化剂，用 5L 乙腈冲洗管道，体系升温至 28-32℃搅拌反应 3 小时，体系冷却至 0-5℃，将体系中的溶液通过输料泵输入或真空抽入另一装有210L温度为5℃去离子水的1000L反应釜中，搅拌 30 分钟至浑浊，在 0-5℃下滴加 10% 的氨水 60L 使体系 pH值为 2.4-2.6，搅拌60 分钟，离心甩滤得到晶体，晶体用 80L 的乙腈和水体积比为 7:3混合溶液洗涤三次、80L水洗涤三次、80L丙酮洗涤三次，把固体物粉碎，真空冷抽2.5小时后逐步升温至40℃，干燥8 小时得到 32.8kg 化合物1白色固体，重量收率 1.12-1.15 ；
（2）往 1000L 搪瓷反应釜中依次加入 30kg 化合物1、340L 二氯甲烷、20.2L 六甲基二硅胺，体系加热到 40℃，回流搅拌反应 1 小时至体系澄清，在氮气保护下体系降温至-5℃，加入13.2L N,N-二甲基苯胺，搅拌均匀后且在30分钟内滴加17.2L D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯和20L二氯甲烷的混合溶液，体系在0℃下反应1小时，继续在5℃下反应1小时，当检测化合物1的质量残余小于 0.5% 时，加入200L 水，继续在30℃下搅拌20分钟，滴加10%氢氧化钠溶液调节pH值至8，从体系中分离出二氯甲烷层溶液，水相加入300L乙酸乙酯，用2mol/L硫酸溶液调节pH值至0.5，分层，有机相中加入1.5kg日本白鹭A活性炭及5kg无水硫酸镁进行脱色、脱水60min，过滤，滤液中滴加15kg异辛酸钠和50L丙酮的混合溶液，在22~25℃下养晶3小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥，得到头孢孟多酯钠约36.5kg，摩尔收率约78%，纯度为99.2%，色级为1号色。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种头孢孟多酯钠的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1）、将7- 氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈在有机溶剂的存在下加热搅拌反应，冷却进行后处理，加入去离子水搅拌至浑浊，加入碱调节溶液 pH 值，继续搅拌析晶、洗涤晶体、干燥得到化合物1，其中，所述的化合物1的结构式为：；
步骤（2）、将所述的化合物1在有机溶剂和硅烷化剂的存在下，加热回流反应至反应体系澄清，然后在惰性气体保护下加入N,N-二甲基苯胺，并滴加D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯反应，反应结束得到头孢孟多酯酸的混合液，其中，所述的头孢孟多酯酸的结构式为：；
其特征在于：所述的制备方法还包括如下步骤：
步骤（3）、向步骤（2）所得的头孢孟多酯酸的混合液中加入水，在10~15℃下搅拌10~30min，然后用碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液调节反应体系的pH值至6~7，从反应体系中分离出有机相进行回收，收集水相；所述的水的添加量为每1kg所述的化合物1添加5~8L所述的水；
步骤（4）、向步骤（3）所得的水相中加入乙酸乙酯，用盐酸或硫酸溶液调节反应体系的pH值至0.9~1.2，分层收集有机相，然后通过加入白鹭A活性炭和无水硫酸镁对所述的有机相进行脱色、脱水处理50~70min，然后经过滤得到滤液；所述的乙酸乙酯的添加量为每1kg所述的化合物1添加9~12L所述的乙酸乙酯；所述的白鹭A活性炭的添加量为所述的化合物1的质量的3~8%，所述的无水硫酸镁的添加量为所述的化合物1的质量的10~20%；
步骤（5）、向步骤（4）所得滤液中加入有机酸钠和有机溶剂，在10~30℃下养晶2~5h，然后经过滤、洗涤、干燥得到所述的头孢孟多酯钠。
2.根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，采用质量浓度为5~15%的碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液调节所述的pH。
3.根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，采用浓度为1.5~2.5mol/L的盐酸或硫酸溶液调节所述的pH。
4.根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，所述的有机酸钠为异辛酸钠或醋酸钠，所述的有机溶剂为乙醇、丙酮或甲醇。
5.根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：所述的步骤（5）的具体实施方式为：向步骤（4）所得滤液中加入所述的有机酸钠和所述的有机溶剂，在22~25℃下养晶2~4h，然后进行过滤、用乙酸乙酯进行洗涤后，在40~50℃下干燥得到所述的头孢孟多酯钠。
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