CN109369535A - 一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法 - Google Patents

一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法 Download PDF

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CN109369535A CN201811319156.0A CN201811319156A CN109369535A CN 109369535 A CN109369535 A CN 109369535A CN 201811319156 A CN201811319156 A CN 201811319156A CN 109369535 A CN109369535 A CN 109369535A
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刘青喜
王天立
池瀛
江东
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Abstract

本发明涉及一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的合成路线复杂和不易操作的问题，提供一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，该方法包括在缚酸剂存在下，将式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷在有机溶剂中进行缩合反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；再在无机碱存在下，将式Ⅲ化合物进行酯水解反应得到式Ⅳ化合物；再与叠氮化合物进行Curtius重排反应得到式Ⅴ化合物；将式Ⅴ化合物与BocEDA进行缩合反应得到氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物。本发明具有原料易得和反应路线操作简单，且具有产物收率和纯度高的效果。

Description

一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
头孢洛扎硫酸盐是由AstellasPharma研制，并于2007年由Calixa Therapeutics获得其开发权。再于2009年12月Cubist Pharmaceuticals收购CalixaTherapeutics，获得头孢洛扎硫酸盐(又称为CXA-101)，以及CXA-201(头孢洛扎/tazobactam)联合用药的开发及商业化权利。其中，头孢洛扎硫酸盐结构式如下式Ⅵ所示：
头孢洛扎(Ceftolozane)是一种新型静脉给药的“第五代”头孢菌素类抗生素，其耐受性良好，抗菌谱较广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有较强的活性，在体内外试验中对铜绿假单胞菌以及多重耐药铜绿假单胞菌均显示出强效的抗菌活性。该品上市后为临床上治疗多重耐药菌的感染提供新的选择。
而氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物作为头孢洛扎的重要中间体，具有很高的经济价值，其化学名为[2-[[[1-甲基-5-[(三苯甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，化学结构如下式Ⅰ所示：
氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物作为合成新型抗生素头孢洛扎的重要中间体，具有非常大的社会经济效益。查阅文献及相关专利，将合成氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的方法总结大致如下：
首先，国际专利申请(公开号：WO2004039814A)公开了一种合成氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的方法。其方法是用1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺，接着将4-氨基进一步官能团化，已构建脲部分的相关结构。其具体路线如下：
该路线它是一个冗长的操作，而且合成过程中形成了具有遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体，然后再用重金属和易爆的氢气环境进行还原得到1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺这个中间体，且其采用的CDI/BocEDA(BocEDA结构式：)将4-氨基官能团化基本无重现性。
又如国际专利申请(公开号：WO2017213944A1)与A.Toda et al./Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008),4849-4852文献中均公开的另一种合成氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的方法，其中，合成1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺方法与上述WO2004039814A的国际专利申请中报道一样，而将之后路线改为：先与高毒性氯甲酸苯酯选择性地与4-氨基进行苯氧酰化反应，然后与三苯基甲基氯缩合反应，最后与BocEDA进行反应得到了式Ⅰ化合物。具体路线如下：
该路线的缺点比较明显，合成过程中具有遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体，用重金属和易爆的氢气环境进行还原反应，而且还使用到了剧毒性物质氯甲酸苯酯，对环境不友好，第三步骤反应的选择性问题，可能导致副产物较多。
为了避免上述现有技术中存在缺陷，又如国际专利申请(公开号：WO2017001364A)提出了一条全新的合成方法，该路线中无任何硝基或亚硝基中间体或重金属/氢气，路线较之前报道的短一些，意味着需要较少的资源，降低成本。其具体方法是将以1-甲基-4-氰基-5-氨基-1,2-吡唑为起始物料，先与三苯基甲基氯进行保护氨基反应，接着用双氧水氧化氰基为甲酰胺基，最后甲酰胺基在非亲核碱DBU/PhI(OAc)2体系中进行Hofmann重排反应，并与BocEDA进行缩合反应得到了氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物。
具体路线如下：
但是该路线的总收率偏低，也使用到了较贵物料PhI(OAc)2，价格昂贵。所以，提供一条对环境相对友好、收率较高、操作简单的合成路线比较迫切，同时也具有很高的社会经济效益。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，解决的问题是如何实现简化工艺使合成路线易于操作且产品收率及纯度高。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在缚酸剂存在下，将式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷在有机溶剂中进行缩合反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；
其中，上述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物中的n相对应，所述n为0、1、2、3或4；
B、在无机碱存在的条件下，将式Ⅲ化合物进行酯水解反应得到相应的式Ⅳ化合物；
C、将式Ⅳ化合物与叠氮化合物进行Curtius重排反应，得到式Ⅴ化合物；
D、将式Ⅴ化合物与BocEDA进行缩合反应得到式Ⅰ化合物氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物；
本发明通过以式Ⅱ化合物为起始原料，使其与三苯基卤代甲烷先进行缩合反应，具有反应条件温和，有利于提高该中间产物的收率和纯度；避免了使用危险性较高的硝基化合物、亚硝基中间体或剧毒性物质氯甲酸苯酯，以及不使用重金属/氢气体系进行还原反应，是一条安全性相对较高以及对环境较友好的工艺路线。而后，再使形成的中间产物在碱性条件下酯解更容易进行，也能整体上简化工艺操作；且采用本发明的原料为起始反应物，能够使反应得到中间产物后，直接进行下一步的酯水解反应，相当于采用“一锅法”的反应进行，更有效的减少物料的损失，提高产物的整体收率。然后，使相应的中间体产物与叠氮化合物经过Curtius重排反应后再进行缩合得到目标产物，也能够使反应更容易操作，且也更有利于反应的进行，另一方面，本发明中间产物的反应过程中重排和缩合反应两步反应在实际操作中可以直接连续下一步的反应，也相当于可以通过“一锅法”反应，能够避免长时间存放转移过程中副产物的产生，使反应更方便操作，也能够更有利于保证得到的产物的收率和纯度较高。上述参与反应的原料按照一般的反应摩尔当量即可，并没有具体的限定要求，可以根据实际调整原料的用量及溶剂的选择等。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤A中的所述三苯基卤代甲烷选自三苯基氯代甲烷和三苯基溴代甲烷中的一种或几种。具有原料易得的优点，且通过采用这些原料与起始原料进行反应具有反应条件温和的效果，更有利于提高中间产物的质量和收率效果。当然，这里原料的用量可以按照一般的化学反应中摩尔当量进行即可，但是，为了提高原料的综合利用率和减少原料的不必要浪费，作为优选，所述式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷的摩尔比为1：1.0～1.6。既能够避免原料的浪费，降低成本，又能够更有效的减少原料的残留，提高产物的质量要求。进一步，上述式Ⅱ化合物中的n为0、1、2、3或4，也就相当于是式Ⅱ和式Ⅲ化合物中相对应的CH3(CH2)n-基团对应的为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基等。作为进一步的优选，使其中的n＝1时，侧链基团的空间位阻较小，更有利于提高反应的效率。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，其中步骤A中通过加入缚酸剂的目的是为了能够中和反应过程中形成的小分子酸，使反应更有利于向正方向进行，提高反应的转化率和减少副产物的产生。作为优选，步骤A中所述缚酸剂选自有机碱或无机碱。这里的无机碱可以是采用氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物，也可以是采用弱碱性的碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱；但为了使反应更有利于控制，避免局部受热，最好采用有机碱，能够使反应更温和的进行，更进一步的优选，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、吡咯和哌啶中的一种或几种。采用有机碱能够有效的除去反应过程上形成的小分子酸，利于反应的进行以及更有效的保证中间产物的收率和纯度要求。另外，对于缚酸剂的用量一般要求与反应过程中生成的小分子的摩尔当量相当的量即可，最好是基本上略大于正好完全反应时的用量，目的是为了能够有效除去形成的小分子酸，如卤化氢，使反应向正方向进行，提高反应的转化率。最好使步骤A中所述式Ⅱ化合物与缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.5。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，步骤A中的缩合反应在有机溶剂中进行，一般对于反应溶剂的选择主要是考虑对原料和相应中间产物溶解性能方面进行考虑，并没有具体的限定要求，为了使反应更好的进行，作为优选，步骤A中所述有机溶剂为酮类溶剂，所述酮类溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲基异丁基酮和甲基乙基酮中的一种或几种。最优选用酮类溶剂采用四氢呋喃。
另一方面，对于步骤A中有机溶剂的用量按照通常用量即可，最好使相应有机溶剂的体积用量(mL)为原料式Ⅱ化合物质量用量(g)的5倍至15倍范围均可，相当于每1g式Ⅱ化合物，其有机溶剂的用量为5mL～15mL。最好使在步骤A反应结束后，过滤除去反应过程中形成的小分子酸与缚酸剂形成的盐(如无机盐或有机盐)，将有机相收集，得到含中间产物式Ⅲ化合物的反应液，待用。这里先进行后处理目的是为了除去析出的有机碱的盐，以使后续酯水解反应更容易进行，当然也可以直接通过加入碱性试剂进行酯水解反应，更有利于操作，相当于采用“一锅法”，避免原料转移过程的损失，提高整体收率的效果。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤C中所述叠氮化合物选自叠氮化钠或二苯基磷酰叠氮(DPPA)。采用上述叠氮化合物能够更有效的形成异氰酸酯结构，使反应更易于进行，提高反应收率和简化操作的效果。一般对于叠氮化合物的具体用量按反应的摩尔当量均可，也可使叠氮化合物的用量略大于相应的摩尔当量，目的是为了使反应更充分。作为进一步的优选，所述式Ⅳ化合物与叠氮化合物的摩尔比为1：1.0～3.0。当然，最好使所述式Ⅳ化合物与叠氮化合物的摩尔比为1：1.7～2.2。能够更有效的提高各原料的利用率和保证反应的充分进行。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物制备方法中，作为优选，步骤D中所述BocEDA用量按反应的摩尔当量均可，也可使BocEDA的用量略大于相应的摩尔当量，目的是为了使反应更充分,保证相应产物的收率和纯度。作为进一步的优选，所述式Ⅳ化合物与BocEDA的摩尔比为1：1.0～1.5。作为最优选，所述式Ⅳ化合物与BocEDA的摩尔比为1：1.1～1.2。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤C中所述Curtius重排反应在非质子溶剂中进行。这里对于非质子溶剂的用量并没有具体的限定要求，一般按照通常的用量即可。作为进一步的优选，所述非质子溶剂选自甲苯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃和对二甲苯中的一种或几种。最好使非质子溶剂采用甲苯。进一步的还可以根据实际需要调整，使相应非质子溶剂的体积用量(mL)为式Ⅳ化合物质量(g)的5倍至15倍范围均可，相当于每1g式Ⅳ化合物，其非质子溶剂的体积用量为5mL～15mL。这里溶剂的选择可以直接用于下一步的缩合反应的溶剂，因此，可以在反应结束后，直接下一步反应，也就是说，使缩合反应的溶剂与上述Curtius重排反应所采用的溶剂要求一样，相当于有利于采用“一锅法”反应，提高操作的效率，更有效的保证产物收率。进一步的，这里的Curtius重排反应在有机碱存在下进行，能够更有效的加快反应效率，有机碱可以是三乙胺等。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，步骤B中采用无机碱能够使具有反应温和，且更有利于提高转化率保证该步反应收率的效果。作为优选，步骤B中所述无机碱为无机碱水溶液，所述无机碱水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化锂水溶液。目的是为了实现更充分的酯水解，作为进一步的优选，所述无机碱水溶液的质量浓度为40wt％～60wt％。一般对于碱性试剂的用量并没有具体的限定要求，最好使所述式Ⅱ化合物：无机碱的摩尔比为1：8.0～12.0。这里进一步的可以使步骤B中所述酯水解反应结束后还包括将体系pH值调至2～3，能够更充分的使中间产物中的对应羧基位成盐形式完全转化为羧酸基化合物，提高产物的收率和纯度。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤B中所述酯水解反应还加有醇类溶剂，最好使所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和乙二醇中的一种或几种。有利于反应温和进行，且这些醇原料易得和容易回收，更有利于工业化生产。最优选使醇类溶剂采用甲醇。这里对于醇类溶剂的用量并没有具体的限定要求，一定按照通常的用量即可。最好使相应醇类溶剂的体积用量(mL)为式Ⅱ化合物质量(g)的5倍至10倍均可，相当于每1g式Ⅱ化合物，其有机溶剂的用量为5mL～15mL。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤A中所述缩合反应的温度为20℃～40℃。采用本发明的原料进行反应，能够使缩合反应在较温和条件下即可完全反应，具有反应温和的优点，更安全可靠。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤B中所述酯水解反应的温度为25℃～45℃。具有反应条件温和，易于操作，且反应温度较低也减少副产物的产生。
在上述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物制备方法中，作为优选，步骤C、D中所述Curtius重排反应与缩合反应的温度为50℃～70℃。也就是步骤C中的Curtius重排反应或步骤D中的缩合反应的温度各自在该反应温度范围，能够使反应条件有利于反应的进行，原料反应得比较完全，提高收率和保证产品的纯度要求。
本发明的氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的合成方法，当其中的式Ⅱ化合物为1-甲基-5氨基-4-乙氧羰基吡唑时，且采用三苯基氯代甲烷时，可以采用以下的反应方程式表示反应过程：
当然，对于式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物为其它对应的化合物同样也可以采用上述相应的反应方程式表示。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明通过以式Ⅱ化合物为起始原料，使其与三苯基卤代甲烷先进行缩合反应，不仅具有原料易得，成本低的优点，且能够实现反应条件温和；有利于提高各步中间产物的收率和纯度，还具有反应路线操作简单，同时，采用本方法还能够有效避免使用危险性较高的硝基化合物、亚硝基中间体或剧毒性物质氯甲酸苯酯，以及不使用重金属/氢气体系进行还原反应，是一条安全性相对较高以及对环境较友好的工艺路线。
2.通过采用本发明的原料为起始原料后，前面两步反应(缩合反应、水解反应)可采用“一锅法”的反应进行，可以减少物料的损失，提高收率，能够使整体的反应操作更简化；后两步反应(Curtius重排反应和缩合反应)在实际操作中也可以通过“一锅法”反应，能够避免长时间存放转移过程中副产物的产生，使操作更加简便，也更有利于保证得到的产物的收率和纯度较高。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
将2g的起始原料1-甲基-5氨基-4-乙氧羰基吡唑在室温下溶于24mL的丙酮中，搅拌溶清。再加入三苯基氯甲烷4.9g，搅拌溶清后，再滴加入吡啶1.2g，滴加完后加热逐渐升温至35℃，进行保温搅拌缩合反应2h，反应过程中有固体析出，反应结束后，将反应液逐渐降温至5℃左右，并进行搅拌1h之后，将反应液进行过滤除去盐成分，再对滤饼用2mL丙酮洗涤，最终得到含相应中间体式Ⅲ化合物的丙酮溶液，待用。
室温条件下，在另一干净的三口反应瓶中投入3.84g氢氧化钠，再缓慢加入5mL水进行搅拌使碱溶解完全，氢氧化钠的水溶液温度小于25℃后，再加入乙醇12mL，搅拌15min，然后一次性加入得到的含相应中间体式Ⅲ化合物的丙酮溶液至上述反应液中，搅拌混合均匀后，反应液呈浑浊液，然后，逐渐升温至40℃，继续进行酯水解反应保温3h，反应结束后，将反应液降温至20℃左右，进行后处理，具体为向上述反应液中加入二氯甲烷26mL+水30mL并进行搅拌0.5h，静置，分液，收集水层，控温20℃～25℃，缓慢搅拌，向收集的水层中滴加稀盐酸，调节pH值为3，并保持体系的pH值且控温20℃～25℃进行搅拌析晶1h，之后，进行过滤，滤饼用10mL水对进行淋洗，收集的滤饼在40℃～45℃下，真空干燥，得到相应的中间体产物式Ⅳ化合物固体烘干重3.95g，水分约0.5％，摩尔收率为87.2％(按化合物Ⅱ计算)，HPLC检测纯度为99.0％。
再取3.2g式Ⅳ化合物固体投入至另一干净的三口反应瓶中，再加入25mL丙酮，搅拌溶清，再加入三乙胺2.2g，搅拌混合均匀，控温在20℃～25℃，滴加DPPA(叠氮磷酸二苯酯)4.2g至反应液中，滴加完毕后，将体系逐渐升温至50℃，并进行搅拌保温重排反应2h，反应过程有气体产生，注意排气，重排反应结束后，控制保温温度在45℃～50℃，直接进行下一步反应，开始滴加1.6g BocEDA的丙酮(7mL)溶液至反应液中，滴加完毕后，控制温度在50℃左右进行保温反应2h，反应结束后，将反应液降温至0℃，进行析晶1h使析晶充分，过滤，滤饼用冰丙酮5mL淋洗，收集的滤饼在35℃真空干燥，得到式Ⅰ化合物3.5g，水分：0.12％，摩尔收率77.48％，HPLC纯度为99.5％。
实施例2
将2g的起始原料1-甲基-5氨基-4-乙氧羰基吡唑在室温下溶于30mL的四氢呋喃中，搅拌溶清。再加入三苯基溴甲烷5.2g，搅拌溶清后，再滴加入三乙胺1.5g，滴加完后加热逐渐升温至40℃，进行保温搅拌缩合反应2.5h，反应过程中有固体析出，反应结束后，将反应液逐渐降温至0℃左右，并进行搅拌1h之后，将反应液进行过滤除去盐成分，再对滤饼用5mL四氢呋喃洗涤，最终得到含相应中间体式Ⅲ化合物的四氢呋喃溶液，待用。
室温条件下，在另一干净的三口反应瓶中投入4.0g氢氧化钾，再缓慢加入10mL水进行搅拌使碱溶解完全，氢氧化钾的水溶液温度小于20℃后，再加入甲醇15mL，搅拌10min，然后一次性加入得到的含相应中间体式Ⅲ化合物的四氢呋喃溶液至上述反应液中，搅拌混合均匀后，反应液呈浑浊液，然后，逐渐升温至45℃，继续进行酯水解反应保温2.5h，反应结束后，将反应液降温至15℃左右，进行后处理，具体为向上述反应液中加入二氯甲烷26mL+水30mL并进行搅拌0.5h，静置，分液，收集水层，控温15℃～20℃，缓慢搅拌，向收集的水层中滴加稀盐酸，调节pH值为2，并保持体系的pH值且控温15℃～20℃进行搅拌析晶1h，之后，进行过滤，滤饼用10mL水对进行淋洗，收集的滤饼在40℃～45℃下，真空干燥，得到相应的中间体产物式Ⅳ化合物固体烘干重4.05g，水分约0.4％，摩尔收率为89.4％(按化合物Ⅱ计算)，HPLC检测纯度为99.5％。
再取3.8g(0.01mol)式Ⅳ化合物固体投入至另一干净的三口反应瓶中，再加入25mL甲苯，搅拌溶清，再加入三乙胺2.5g，搅拌混合均匀，控温在20℃～25℃，滴加DPPA(叠氮磷酸二苯酯)4.5g至反应液中，滴加完毕后，将体系逐渐升温至70℃，并进行搅拌保温重排反应1.5h，反应过程有气体产生，注意排气，重排反应结束后，控制保温温度在65℃～70℃，直接进行下一步反应，开始滴加1.9g BocEDA的甲苯(7mL)溶液至反应液中，滴加完毕后，控制温度在65℃左右进行保温反应3h，反应结束后，将反应液降温至5℃左右，进行析晶1h使析晶充分，过滤，滤饼用冰甲苯5mL淋洗，收集的滤饼在35℃真空干燥，得到式Ⅰ化合物3.73g，水分：0.13％，摩尔收率82.58％，HPLC纯度为99.6％。
实施例3
本实施例中对应步骤C之前的具体操作同实施例1一致，这里不再赘述，具体为采用实施例1中对应的操作的实施方法得到步骤C之前的中间体产物式Ⅳ化合物，然后，再进行下一步的具体实施，具体如下：
再取3.8g(约0.01mol)式Ⅳ化合物固体投入至另一干净的三口反应瓶中，再加入60mL二氯甲烷，搅拌溶清，再加入三乙胺3.0g，搅拌混合均匀，控温在20℃～25℃，滴加叠氮化钠2.0g(约0.03mol)至反应液中，滴加完毕后，将体系逐渐升温至50℃，并进行搅拌保温重排反应3.0h，反应过程有气体产生，注意排气，重排反应结束后，控制保温温度在50℃～55℃，直接进行下一步反应，开始滴加2.4g(0.015mol)BocEDA的二氯甲烷(10mL)溶液至反应液中，滴加完毕后，控制温度在55℃左右进行保温反应3.5h，反应结束后，将反应液降温至5℃左右，进行析晶1.5h使析晶充分，过滤，滤饼用冰二氯甲烷5mL淋洗两次，收集的滤饼在35℃真空干燥，得到式Ⅰ化合物3.67g，水分：0.11％，摩尔收率81.24％，HPLC纯度为99.5％。
实施例4
本实施例中对应步骤C之前的具体操作同实施例1一致，这里不再赘述，具体为采用实施例2中对应的操作的实施方法得到步骤C之前的中间体产物式Ⅳ化合物，然后，再进行下一步的具体实施，具体如下：
再取3.8g(约0.01mol)式Ⅳ化合物固体投入至另一干净的三口反应瓶中，再加入19mL四氢呋喃，搅拌溶清，再加入三乙胺3.2g，搅拌混合均匀，控温在20℃～25℃，滴加DPPA(叠氮磷酸二苯酯)5.5g(约0.02mol)至反应液中，滴加完毕后，将体系逐渐升温至60℃，并进行搅拌保温重排反应2.5h，反应过程有气体产生，注意排气，重排反应结束后，控制保温温度在58℃～62℃，直接进行下一步反应，开始滴加2.0g(0.013mol)BocEDA的四氢呋喃(5mL)溶液至反应液中，滴加完毕后，控制温度在60℃左右进行保温反应3.0h，反应结束后，将反应液降温至0℃左右，进行析晶1.0h使析晶充分，过滤，滤饼用冰四氢呋喃10mL淋洗两次，收集的滤饼在40℃真空干燥，得到式Ⅰ化合物3.62g，水分：0.10％，摩尔收率80.14％，HPLC纯度为99.6％。
实施例5
将1.7g(0.01mol)的起始原料1-甲基-5氨基-4-乙氧羰基吡唑在室温下溶于27mL的甲基异丁基酮中，搅拌溶清。再加入三苯基氯甲烷3.6g(0.013mol)，搅拌溶清后，再滴加入哌啶1.3g，滴加完后加热逐渐升温至30℃，进行保温搅拌缩合反应3.0h，反应过程中有固体析出，反应结束后，将反应液逐渐降温至0℃左右，并进行搅拌1h之后，将反应液进行过滤除去盐成分，再对滤饼用5ml甲基异丁基酮洗涤，最终得到含相应中间体式Ⅲ化合物的甲基异丁基酮溶液，待用。
室温条件下，在另一干净的三口反应瓶中投入4.0g氢氧化钠，再缓慢加入6mL水进行搅拌使碱溶解完全，配制成质量浓度为40％氢氧化钠的水溶液，且使体系温度小于25℃后，再加入丙醇15mL，搅拌10min，然后一次性加入得到的含相应中间体式Ⅲ化合物的甲基异丁基酮溶液至上述反应液中，搅拌混合均匀后，反应液呈浑浊液，然后，逐渐升温至35℃，继续进行酯水解反应保温2.5h，反应结束后，将反应液降温至15℃左右，进行后处理，具体为向上述反应液中加入二氯甲烷30mL+水30mL并进行搅拌0.5h，静置，分液，收集水层，控温15℃～20℃，缓慢搅拌，向收集的水层中滴加稀硫酸，调节体系的pH值为3，并保持体系的pH值且控温15℃～20℃进行搅拌析晶1.5h，之后，进行过滤，滤饼用10mL水对进行淋洗，收集的滤饼在40℃～45℃下，真空干燥，得到相应的中间体产物式Ⅳ化合物固体烘干重4.06g，水分约0.42％，摩尔收率为89.6％(按化合物Ⅱ计算)，HPLC检测纯度为99.2％。
以下式Ⅳ化合物合成之后的步骤C和步骤D的具体步骤操作同实施例1一致，这里不再赘述，最终得到相应的产物式Ⅰ化合物。
实施例6
将1.7g(0.01mol)的起始原料1-甲基-5氨基-4-乙氧羰基吡唑在室温下溶于10mL的丙酮中，搅拌溶清。再加入三苯基氯甲烷2.8g(0.01mol)，搅拌溶清后，再滴加入二异丙胺1.2g，滴加完后控制体系的温度为20℃，进行保温搅拌缩合反应3.5h，反应过程中有固体析出，反应结束后，将反应液逐渐降温至5℃左右，并进行搅拌1h之后，将反应液进行过滤除去盐成分，再对滤饼用5ml丙酮洗涤，最终得到含相应中间体式Ⅲ化合物的丙酮溶液，待用。
室温条件下，在另一干净的三口反应瓶中投入4.8g氢氧化钠，再缓慢加入5mL水进行搅拌使碱溶解完全，配制成质量浓度为49％氢氧化钠的水溶液，且使体系温度小于20℃后，再加入甲醇10mL，搅拌10min，然后一次性加入得到的含相应中间体式Ⅲ化合物的丙酮溶液至上述反应液中，搅拌混合均匀后，反应液呈浑浊液，然后，逐渐升温至30℃，继续进行酯水解反应保温2.0h，反应结束后，将反应液降温至15℃左右，进行后处理，具体为向上述反应液中加入二氯甲烷30mL+水30mL并进行搅拌0.5h，静置，分液，收集水层，控温15℃～20℃，缓慢搅拌，向收集的水层中滴加稀盐酸，调节体系的pH值为2，并保持体系的pH值且控温15℃～20℃进行搅拌析晶1.5h，之后，进行过滤，滤饼用10mL水对进行淋洗，收集的滤饼在40℃～45℃下，真空干燥，得到相应的中间体产物式Ⅳ化合物固体烘干重4.02g，水分约0.44％，摩尔收率为88.7％(按化合物Ⅱ计算)，HPLC检测纯度为99.3％。
以下式Ⅳ化合物合成之后的步骤C和步骤D的具体步骤操作同实施例1一致，这里不再赘述，最终得到相应的产物式Ⅰ化合物。
实施例7
将1.7g(0.01mol)的起始原料1-甲基-5氨基-4-乙氧羰基吡唑在室温下溶于15mL的四氢呋喃中，搅拌溶清。再加入三苯基氯甲烷3.5g，搅拌溶清后，再滴加入三乙胺1.3g，滴加完后加热逐渐升温至40℃，进行保温搅拌缩合反应1.0h，反应过程中有固体析出，反应结束后，将反应液逐渐降温至0℃左右，并进行搅拌1h之后，将反应液进行过滤除去盐成分，再对滤饼用5ml四氢呋喃洗涤，最终得到含相应中间体式Ⅲ化合物的四氢呋喃溶液，待用。
室温条件下，在另一干净的三口反应瓶中投入4.0g氢氧化钠，再缓慢加入4.0mL水进行搅拌使碱溶解完全，配制成质量浓度为50％氢氧化钠的水溶液，且使体系温度小于20℃后，再加入乙醇10mL，搅拌10min，然后一次性加入得到的含相应中间体式Ⅲ化合物的丙酮溶液至上述反应液中，搅拌混合均匀后，反应液呈浑浊液，然后，逐渐升温至40℃，继续进行酯水解反应保温1.5h，反应结束后，将反应液降温至15℃左右，进行后处理，具体为向上述反应液中加入二氯甲烷30mL+水30mL并进行搅拌0.5h，静置，分液，收集水层，控温15℃～20℃，缓慢搅拌，向收集的水层中滴加稀盐酸，调节体系的pH值为2，并保持体系的pH值且控温15℃～20℃进行搅拌析晶1.0h，之后，进行过滤，滤饼用10mL水对进行淋洗，收集的滤饼在40℃～45℃下，真空干燥，得到相应的中间体产物式Ⅳ化合物固体烘干重4.03g，水分约0.46％，摩尔收率为88.9％(按化合物Ⅱ计算)，HPLC检测纯度为99.3％。
以下式Ⅳ化合物合成之后对应的步骤C和步骤D的具体步骤操作同实施例1一致，这里不再赘述，最终得到相应的产物式Ⅰ化合物。
实施例8
将1.7g(0.01mol)的起始原料1-甲基-5氨基-4-乙氧羰基吡唑在室温下溶于15mL的四氢呋喃中，搅拌溶清。再加入三苯基氯甲烷3.3g，搅拌溶清后，再滴加入三乙胺1.4g，滴加完后加热逐渐升温至38℃，进行保温搅拌缩合反应1.5h，反应过程中有固体析出，反应结束后，将反应液逐渐降温至5℃左右，并进行搅拌0.5h之后，将反应液进行过滤除去盐成分，再对滤饼用5ml四氢呋喃洗涤，最终得到含相应中间体式Ⅲ化合物的四氢呋喃溶液，待用。
室温条件下，在另一干净的三口反应瓶中投入4.0g氢氧化钠，再缓慢加入6.0mL水进行搅拌使碱溶解完全，配制成质量浓度为40％氢氧化钠的水溶液，且使体系温度小于20℃后，再加入乙醇8mL，搅拌10min，然后一次性加入得到的含相应中间体式Ⅲ化合物的四氢呋喃溶液至上述反应液中，搅拌混合均匀后，反应液呈浑浊液，然后，逐渐升温至30℃，继续进行酯水解反应保温3.0h，反应结束后，将反应液降温至15℃左右，进行后处理，具体为向上述反应液中加入二氯甲烷30mL+水30mL并进行搅拌0.5h，静置，分液，收集水层，控温15℃～20℃，缓慢搅拌，向收集的水层中滴加稀盐酸，调节体系的pH值为3，并保持体系的pH值且控温15℃～20℃进行搅拌析晶1.0h，之后，进行过滤，滤饼用10mL水对进行淋洗，收集的滤饼在40℃～45℃下，真空干燥，得到相应的中间体产物式Ⅳ化合物固体烘干重4.01g，水分约0.45％，摩尔收率为88.5％(按化合物Ⅱ计算)，HPLC检测纯度为99.5％。
以下式Ⅳ化合物合成之后对应的步骤C和步骤D的具体步骤操作同实施例2一致，这里不再赘述，最终得到相应的产物式Ⅰ化合物。
实施例9
本实施例中对应步骤C之前的具体操作同实施例1一致，这里不再赘述，具体为采用实施例2中对应的操作的实施方法得到步骤C之前的中间体产物式Ⅳ化合物，然后，再进行下一步的具体实施，具体如下：
再取3.8g(约0.01mol)式Ⅳ化合物固体投入至另一干净的三口反应瓶中，再加入57mL甲基乙基酮，搅拌溶清，再加入三乙胺2.6g，搅拌混合均匀，控温在20℃～25℃，滴加DPPA(叠氮磷酸二苯酯)4.7g(约0.017mol)至反应液中，滴加完毕后，将体系逐渐升温至50℃，并进行搅拌保温重排反应3.0h，反应过程有气体产生，注意排气，重排反应结束后，控制保温温度在58℃～62℃，直接进行下一步反应，开始滴加1.8g(0.011mol)BocEDA的甲基乙基酮(5mL)溶液至反应液中，滴加完毕后，控制温度在60℃左右进行保温反应3.0h，反应结束后，将反应液降温至0℃左右，进行析晶1.0h使析晶充分，过滤，滤饼用冰甲基乙基酮5mL淋洗两次，收集的滤饼在40℃真空干燥，得到式Ⅰ化合物3.68g，水分：0.09％，摩尔收率81.47％，HPLC纯度为99.5％。
实施例10
本实施例中对应步骤C之前的具体操作同实施例1一致，这里不再赘述，具体为采用实施例2中对应的操作的实施方法得到步骤C之前的中间体产物式Ⅳ化合物，然后，再进行下一步的具体实施，具体如下：
再取3.8g(约0.01mol)式Ⅳ化合物固体投入至另一干净的三口反应瓶中，再加入45mL丙酮，搅拌溶清，再加入三乙胺2.7g，搅拌混合均匀，控温在22℃～25℃，滴加叠氮化钠1.4g(约0.022mol)至反应液中，滴加完毕后，将体系逐渐升温至65℃，并进行搅拌保温重排反应2.0h，反应过程有气体产生，注意排气，重排反应结束后，控制保温温度在58℃～62℃，直接进行下一步反应，开始滴加1.9g(0.012mol)BocEDA的丙酮(10mL)溶液至反应液中，滴加完毕后，控制温度在65℃左右进行保温反应2.0h，反应结束后，将反应液降温至5℃左右，进行析晶1.0h使析晶充分，过滤，滤饼用丙酮5mL淋洗两次，收集的滤饼在40℃真空干燥，得到式Ⅰ化合物3.72g，水分：0.11％，摩尔收率82.35％，HPLC纯度为99.6％。
以上实施例1-10中的对应的原料1-甲基-5氨基-4-乙氧羰基吡唑(相当于式Ⅱ化合物n为1时)可以采用相应的式Ⅱ化合物中n为0、2、3或4对应的原料代替，进行相应的具体实施例同样也能够得到最终对应的产物，这里不再赘述。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在缚酸剂存在下，将式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷在有机溶剂中进行缩合反应，得到中间产物式Ⅲ化合物；
其中，上述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物中的n相对应，所述n为0、1、2、3或4；
B、在无机碱存在条件下，将式Ⅲ化合物进行酯水解反应得到相应的式Ⅳ化合物；
C、将式Ⅳ化合物与叠氮化合物进行Curtius重排反应，得到式Ⅴ化合物；
D、将式Ⅴ化合物与BocEDA进行缩合反应得到式Ⅰ化合物氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物；
2.根据权利要求1所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中的所述三苯基卤代甲烷选自三苯基氯代甲烷和三苯基溴代甲烷中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缚酸剂选有机碱或无机碱；优选，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、吡咯和哌啶中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机溶剂为酮类溶剂，所述酮类溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲基异丁基酮和甲基乙基酮中的一种或几种。
5.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤C中所述叠氮化合物选自叠氮化钠或二苯基磷酰叠氮；优选，步骤C中所述Curtius重排反应在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂选自甲苯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃和对二甲苯中的一种或几种。
6.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中所述无机碱为无机碱水溶液，所述无机碱水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化锂水溶液。
7.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中所述酯水解反应还加有醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和乙二醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缩合反应的温度为20℃～40℃；优选，步骤B中所述酯水解反应的温度为25℃～45℃。
9.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤C中所述Curtius重排反应与步骤D中所述缩合反应的温度各自独立的选自50℃～70℃。
10.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅱ化合物与缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.5，所述式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷的摩尔比为1：1.0～1.6；步骤C中所述式Ⅳ化合物与叠氮化合物的摩尔比为1：1.0～3.0；步骤D中所述式Ⅳ化合物与BocEDA的摩尔比为1：1.0～1.5。
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