CN114105903B - 一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法，属于医药合成领域；所述制备方法包括肟化反应、氯化反应和环合反应得到去甲基氨噻肟酸乙酯粗品，然后进行精制得到医药中间体去甲基氨噻肟酸乙酯纯品。该制备方法操作简单，绿色环保易于实现，便于生产，环合过程采用直接在有机相中析出去甲基氨噻肟酸乙酯盐酸盐的方式，极大改善产品颜色和纯度，可制备出纯白色产品，纯度高达99.5％以上，总反应摩尔收率达到70％以上，氯化反应采用三聚氯氰相比于卤素可大大减少对环境污染，有利于工业化的实现。
Description
技术领域
本发明属于医药技术合成领域，具体涉及一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法。
背景技术
去甲氨噻肟酸乙酯即(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚氨基乙酸乙酯，是多种头孢类抗生素关键侧链中间体。近年来头孢类抗生素在临床中应用广泛，对耐药金葡菌及格兰氏阴阳性菌均有良好的效果，市场需求量巨大。采用去甲氨噻肟酸乙酯为中间体的头孢类抗生素有头孢克肟、头孢地尼、头孢他定、头孢匹罗、头孢地尔等第三、第四、第五代头孢类抗生素。
目前国内外报道的合成方式较多，涉及肟化、卤代、环合三步，其区别多为卤代及肟化工艺的区别，主要包括以下三种：
1、以专利CN106699681B为代表的乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和无机酸进行肟化反应，而后与卤素反应进行卤代后与硫脲环合。此方案虽然便捷，但由于肟化物含水导致卤代反应副反应多，收率较低。
2、以专利CN101337946B为代表的乙酰乙酸乙酯和亚硝酸酯进行肟化反应，而后与卤素反应进行卤代后与硫脲环合。此方案解决了肟化物含水量的问题，但采用亚硝酸酯毒性较大，且亚硝酸乙酯等为气态，对设备及操作人员要求极高。
3、以专利CN101007793B为代表的采用4-氯乙酰乙酸乙酯与亚硝酸酯反应后，与硫脲环合反应。此方案转换率高，而且避免了卤代过程。但原料4-氯乙酰乙酸乙酯价格极高，产品利润空间极低，同时亦存在亚硝酸酯类的毒性问题。
综上所述，去甲氨噻肟酸乙酯的制备工艺以乙酰乙酸乙酯和亚硝酸钠路线最为生产便捷，但存在以下问题：
1、肟化反应在含水条件下完成，由于肟基的亲水性使得肟化物含水量高，在进行卤代反应时，在水及酸性条件下肟基发生贝克曼重排生成酰胺，致使产率减低；
2、卤代反应多采用溴素进行卤代，但存在溴素管制及环保问题，且溴素毒性极大。
3、无论哪种路线所制备出的产品都为黄色及淡黄色产品，产品外观差且含量及纯
度较低。
目前，亟待提供一种产品纯度高、生产效率高、生产成本低、副产物少、原子利用率高及对环境友好的去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法，该方法产品纯度高、生产效率高、生产成本低、副产物少、原子利用率高及对环境友好。
本发明是通过如下技术方案实现的：一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方
法，包括以下步骤：
(1)肟化反应：在有机溶剂中加入肟化试剂，降温至3-8℃，加入乙酰乙酸乙酯，缓慢滴加酸2-3h，温度控制在5-8℃，滴加完成后温度保持5-10℃反应2-5h，反应结束后过滤，滤液备用，滤饼经有机溶剂洗涤，将滤液与洗涤后的滤液合并，在40-60℃减压浓缩，得到浓缩液；
(2)氯化反应：将液体催化剂加入到步骤(1)得到的浓缩液中，缓慢滴加卤代试剂2.5-4h，温度控制在10-15℃，滴加完成后反应2h，反应结束后，降温至0℃，加入水，温度控制在≤15℃，搅拌20-50min后分相，水相用有机溶剂萃取后，与有机相合并，得到第二步产品；
(3)环合反应：将有机溶剂和20-40g硫脲加入到步骤(2)得到的产品中，常温反应1-3h，反应结束后，降温至≤15℃过滤，滤饼使用有机溶剂洗涤后，干燥得到滤饼中的产品，滤液加入水，用10％的氨水溶液调节pH值为8，搅拌1-3h后降温至3-8℃，过滤干燥得到滤液中的产品。
所述步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯，有机溶剂体积用量与乙酰乙酸乙酯质量比为1-2：1。
所述步骤(1)中的肟化试剂为亚硝酸钙或亚硝酸钠，其与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.58-1：1。
所述步骤(1)中的酸为冰醋酸，其与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.5-1：1。
所述步骤(1)肟化反应体系中的有机溶剂体积用量与乙酰乙酸乙酯质量比为1-2：1。
所述步骤(2)中的液体催化剂为DMF或二甲基乙酰胺。
所述步骤(2)中的卤代试剂为磺酰氯或三聚氯氰。
所述卤代试剂为磺酰氯，催化剂为二甲基乙酰胺，其摩尔用量为磺酰氯：乙酰乙酸乙酯为1 .17-1 .67：1，二甲基乙酰胺：乙酰乙酸乙酯为0.083-0.167：1。
所述卤代试剂为三聚氯氰，催化剂为DMF，其摩尔用量为三聚氯氰：乙酰乙酸乙酯为0.5-1 .0：1，DMF：乙酰乙酸乙酯为0.5-1 .5：1。
所述步骤(2)中水的体积用量与乙酰乙酸乙酯质量比为0 .5-1：1；所述步骤(3)中水的体积用量与乙酰乙酸乙酯质量比为1-2：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、采用乙酰乙酸乙酯为起始原料，冰醋酸与亚硝酸钠反应，避免了水分引入而造成卤代过程贝克曼重拍的发生，提高产品收率，产品总摩尔收率达70％以上。
2、肟化过程采用亚硝酸盐与醋酸的反应，避免了亚硝酸乙酯、亚硝酸异丙酯等物质的毒性，提高了工艺的安全性。
3、卤代过程采用了环保的工艺，使用了一个新型的氯代试剂三聚氯氰，氯代的副产物为三聚氰酸固体析出，相比于液氯做氯代试剂产生盐酸气，更容易处理，大大减少对环境污染。
4、整体工艺反应条件温和，易于控制，便于工业化生产。
5、环合工艺采用直接在有机相中析出去甲氨噻肟酸乙酯盐酸盐的方式，极大改善产品颜色、纯度，制备出的产品纯白色，纯度高达99.5％以上。
附图说明
图1为实施例1的去甲基氨噻肟酸乙酯的高效液相色谱图。
图2为实施例2的去甲基氨噻肟酸乙酯的高效液相色谱图。
图3为实施例3的去甲基氨噻肟酸乙酯的高效液相色谱图。
图4为实施例1的去甲基氨噻肟酸乙酯产品图片。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应当知晓本发明的具体实施例并不以任何方式限制本发明，且在本发明基础上所作出的任何等同替换均落入本发明的保护范围。
实施例1
(1)向500ml四口瓶中加入35g亚硝酸钠，120ml三氯甲烷，降温至5℃。加入乙酰乙酸乙酯60g，滴加冰醋酸30g，滴加过程控温5-8℃，滴加2h，滴加完成后控温5-10℃反应3h。反应完成后过滤，滤液备用，用60ml三氯甲烷洗涤滤饼2次。将滤液和洗涤后的滤液合并后，在50℃减压蒸馏得到第一步产品。
(2)向步骤(1)中得到的产品中加入DMA10ml，控温10-15℃滴加磺酰氯42ml，滴加3h。滴加完毕后反应2h。降温至0℃，缓慢加入冷水60ml，加入过程温度不超过15℃，加完搅拌30min后分相，水相用20ml三氯甲烷萃取2次，合并有机相得到第二步产品。
(3)向步骤(2)中得到的产品中加入80ml三氯甲烷，30g硫脲，常温反应1 .5h即出现大量固体，继续反应1h，降温至10℃过滤，滤饼用60ml三氯甲烷洗涤2次干燥后得到产品。滤液加入320ml水，用10％氨水调pH＝8，持续搅拌2h后降温至5℃，过滤干燥得到产品。共得产品71 .2g，纯度99.733％(HPLC)，摩尔收率为(71 .2/215 .23)/(60/129.13)＝71 .2％，摩尔收率是最终产品摩尔数除以初始原料乙酰乙酸乙酯的摩尔数(见图1及图4)。
实施例2
(1)向500ml四口瓶中加入38g亚硝酸钠，120ml三氯甲烷，降温至5℃。加入乙酰乙酸乙酯60g，滴加冰醋酸35 .5g，滴加过程控温8℃，滴加2h，滴加完成后控温8℃反应3h。反应完成后过滤，用60ml三氯甲烷洗涤滤饼2次。滤液50℃减压蒸馏得到第一步产品。
(2)向步骤(1)中得到的产品中加入DMA8ml，控温10℃滴加磺酰氯38ml，滴加3h。滴加完毕后反应2h。降温至0℃，缓慢加入冷水60ml，加入过程温度不超过15℃，加完搅拌30min后分相，水相用20ml三氯甲烷萃取2次，合并有机相得到第二步产品。
(3)向步骤(2)中得到的产品中加入80ml三氯甲烷，30g硫脲，常温反应1 .5h即出现大量固体，继续反应1h，降温至10℃过滤，滤饼用60ml三氯甲烷洗涤2次干燥后得到产品。滤液加入320ml水，用10％氨水调pH＝8，持续搅拌2h后降温至5℃，过滤干燥得到产品。共得产品70.8g，纯度99.793％(HPLC)，摩尔收率为70.80％(见图2)。
实施例3
(1)向500ml四口瓶中加入38g亚硝酸钠，120ml三氯甲烷，降温至5℃。加入乙酰乙酸乙酯60g，滴加冰醋酸35 .5g，滴加过程控温8℃，滴加2h，滴加完成后控温8℃反应3h。反应完成后过滤，用60ml三氯甲烷洗涤滤饼2次。滤液50℃减压蒸馏得到第一步产品。
(2)向步骤(1)中得到的产品中加入DMF60ml，控温10℃加入三聚氯氰40g，反应5h。降温至0℃，过滤，滤饼为第二步产品。
(3)向500ml四口瓶中加入步骤(2)中得到的产品，加入80ml三氯甲烷，30g硫脲，反应3h，降温至10℃过滤，滤饼用60ml三氯甲烷洗涤2次干燥后得到产品。滤液加入320ml水，用10％氨水调pH＝8，持续搅拌2h后降温至5℃，过滤干燥得到产品。共得产品70 .2g，纯度99.667％(HPLC)，摩尔收率为70.2％(见图3)。
Claims (4)
1.一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）肟化反应：在有机溶剂中加入肟化试剂，降温至3-8℃，加入乙酰乙酸乙酯，缓慢滴加酸2-3h，温度控制在5-8℃，滴加完成后温度保持5-10℃反应2-5h，反应结束后过滤，滤液备用，滤饼经有机溶剂洗涤，将滤液与洗涤后的滤液合并，在40-60℃减压浓缩，得到浓缩液；肟化试剂为亚硝酸钙或亚硝酸钠，其与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.58-1：1；
（2）氯化反应：将液体催化剂加入到步骤（1）得到的浓缩液中，缓慢滴加卤代试剂2.5-4h，温度控制在10-15℃，滴加完成后反应2h，反应结束后，降温至0℃，加入水，温度控制在≤15℃，搅拌20-50min后分相，水相用有机溶剂萃取后，与有机相合并，得到第二步产品；卤代试剂为三聚氯氰；
（3）环合反应：将有机溶剂和20-40g硫脲加入到步骤（2）得到的产品中，常温反应1-3h，反应结束后，降温至≤15℃过滤，滤饼使用有机溶剂洗涤后，干燥得到滤饼中的产品，滤液加入水，用10%的氨水溶液调节pH值为8，搅拌1-3h后降温至3-8℃，过滤干燥得到滤液中的产品；
步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。
2.根据权利要求1所述的高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的酸为冰醋酸，其与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.5-1：1。
3.根据权利要求1所述的高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的液体催化剂为DMF或二甲基乙酰胺。
4.根据权利要求1所述的高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂为三聚氯氰，催化剂为DMF，其摩尔用量为三聚氯氰：乙酰乙酸乙酯为0.5-1.0：1，DMF：乙酰乙酸乙酯为0.5-1.5：1。
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