CN106222230A - 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法 - Google Patents
一种绿色酶法合成头孢克洛的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106222230A CN106222230A CN201610627435.8A CN201610627435A CN106222230A CN 106222230 A CN106222230 A CN 106222230A CN 201610627435 A CN201610627435 A CN 201610627435A CN 106222230 A CN106222230 A CN 106222230A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefaclor
- reaction
- synzyme
- immobilization
- acca
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
- C12P35/04—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin by acylation of the substituent in the 7 position
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/78—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
- C12N9/80—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5) acting on amide bonds in linear amides (3.5.1)
- C12N9/84—Penicillin amidase (3.5.1.11)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
- C12Y305/01—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in linear amides (3.5.1)
- C12Y305/01011—Penicillin amidase (3.5.1.11), i.e. penicillin-amidohydrolase
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及一种绿色酶法合成头孢克洛的方法,所述方法包括如下步骤:S1:将母核7‑ACCA加入到缓冲液中;S2:于pH为5~8条件下加入D‑对羟基苯甘氨酸酯衍生物或其盐和/或D‑对羟基苯甘氨酸酰胺、固定化头孢克洛合成酶,于温度为5~30℃、pH为6.2~7.8条件下反应1~3小时,反应一段时间后,加入晶种析晶,反应结束后分离出反应液和固定化头孢克洛合成酶得头孢克洛粗品;S3:将步骤S2所得粗品经过酸解溶清、过滤、重结晶后即得头孢克洛;本发明采用酶催化合成法,与传统的化学合成法相比,操作简便、成本低、缩短了合成周期,提高了生产效率、总体收率高,可控性强,符合工业化生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种绿色酶法合成头孢克洛的方法。
背景技术
头孢克洛(Cefaclor)是第二代口服头孢菌素衍生物,是Lilly 公司在1975年报道的新药,1979年获FDA批准,1982年在美国上市,1985年即取代头孢氨苄为当年世界首位畅销抗生素,1993年其专利期满。1994年2月国内将头孢克洛以商品名“新达罗”推向中国市场。头孢克洛对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用。对肺炎球菌、溶血性链球菌、淋病奈瑟菌及厌氧菌等有良好活性。临床主要用于呼吸道感染, 如咽炎、肺炎、尿路感染,如肾盂肾炎、膀胱炎以及软组织感染。多年来头孢克洛一直稳居口服头孢类抗生素全球销售额之最。
目前,已报道的合成头孢克洛的方法主要是采用化学合成法,基本都是以7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸(7-ACCA)作为关键中间体进行合成的。文献和专利报道的合成方法主要有以下两种:一种是以7-ACCA的对硝基苄酯为起始物料,与N-叔丁氧羰基-D-α-苯甘氨酸反应,与对甲苯磺酸成盐后经过水解脱保护得到头孢克洛·DMF络合物,络合物经过脱掉DMF后才得到头孢克洛(Journal of Medicinal Chemistry,1975,18,403)。第二种方法是以美国专利US3925327为代表,7-ACCA在BSA保护下,与苯甘氨酸邓钾盐和氯甲酸甲酯形成混合酸酐得到头孢克洛水合物。这两种方法反应步骤较长,故起始物和中间体的反应活性部位均需要先加以保护,收率都不高,要用到大量的有机溶剂,产生的废液很多,环保压力大。同时还需要用到超低温的冷冻机组或者液氮来满足低温反应要求,能耗极大,对溶剂和起始物料的水分要求极高,反应条件苛刻,苛刻的工艺条件导致生产风险比较大。
因此,仍需寻求一种收率高、反应时间短、绿色环保的合成头孢克洛的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种绿色酶法合成头孢克洛的方法,本发明提供的方法得到的产品收率和纯度较高,对底物的选择性更强。
本发明的另一目的在于提供上述方法合成得到的头孢克洛。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种绿色酶法合成头孢克洛的方法,所述方法包括如下步骤:
S1:将母核7-ACCA加入到缓冲液中;
S2:于pH为5~8条件下加入D-对羟基苯甘氨酸酯衍生物或其盐和/或D-对羟基苯甘氨酸酰胺、固定化头孢克洛合成酶,于温度为5~30℃、pH为6.2~7.8条件下反应1~3小时,反应一段时间后,加入晶种析晶,反应结束后分离出反应液和固定化头孢克洛合成酶得头孢克洛粗品;
S3:将步骤S2所得粗品经过酸解溶清、过滤、重结晶后即得头孢克洛;
其中,所述固定化头孢克洛合成酶为固定化青霉素G酰化酶II、青霉素酰化酶IPA-IIP、青霉素酰化酶SIPA-III、青霉素酰化酶SIPA-IV或青霉素酰化酶SIPA-V中的一种或几种。
在本发明中,所述D-对羟基苯甘氨酸酯衍生物包括但不限于D-苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐;D-苯甘氨酸乙酯及其盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐;D-对羟基苯甘氨酸异丙酯及其盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐;D-苯甘氨酸乙二醇酯及其盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐;或其中任意两种或两种以上的混合物。
现有技术中在合成头孢克洛时,均选用将母核7-ACCA溶解在水中,而这使得体系的pH在反应过程中波动很大,需要不断加入酸液或碱液来调节体系的pH,而这必将造成部分7-ACCA分解,对头孢克洛的合成有影响,进而影响到产物的收率和纯度;发明人发现,当将母核7-ACCA加入缓冲液中后,体系的pH较为稳定,波动范围很小,从而确保了头孢克洛稳定的合成。
优选地,所述缓冲液为磷酸盐缓冲液或Tris-HCl缓冲液,所述缓冲液的pH为5.0~8.0;更为优选地,所述缓冲液的pH为7.5。
优选地,所述固定化头孢克洛合成酶为固定化青霉素G酰化酶II。与普通的头孢克洛合成酶相比,该酶的用量更少,催化效率更高,能循环使用250~300批次,比普通酶的循环次数高出50~100批次。
优选地,所述固定化头孢克洛合成酶在反应体系中的浓度为5~55u/mL。
优选地,步骤S2中反应直至7-ACCA的残留浓度为0~0.8mg/mL时反应结束。
优选地,所述步骤S3中,所述酸解溶清的pH为0.3~1.5,所述溶清混合液用的酸为0.5~12mol/L的盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸;更为优选的,所述酸解溶清的pH为0.5~1.0。
优选地,所述重结晶的反应温度为0~40℃、反应pH为4.5~5.5;更为优选地,所述重结晶的反应温度为20~35℃、反应pH为5.0。
在本发明中,重结晶所用的碱包括但不限于三甲胺、三乙胺、氨水、环己氨、二环己氨、苯胺、苯甲胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、正丁胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾或氟化铯中的一种或者两种及以上的混合物。
优选地,所述碱的浓度为0.5~6mol/L,更为优选地,所述碱的浓度为3mol/L。
在本发明中,调混合液pH值所用的酸为无机酸或有机酸包括但不限于盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或者两种及以上的混合物;所用的碱为无机碱或有机碱,包括但不限于三甲胺、三乙胺、氨水、环己氨、二环己氨、苯胺、苯甲胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、正丁胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾或氟化铯溶液中的一种或者两个及其以上的混合物。
优选地,所述步骤S1中,母核7- ACCA与D-对羟基苯甘氨酸酯衍生物或其盐和/或D-对羟基苯甘氨酸酰胺的摩尔比为1:1.0~1.15。
优选地,步骤S2中,加入晶种的时间为反应开始后0~30min,加入浓度优选为0~0.5%(w/w),更为优选的,加入浓度为0.2%(w/w)。
优选地,步骤S2中,反应时间为80~150min。
上述方法制备得到的头孢克洛。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明所涉及的酶催化合成头孢克洛的方法对底物的选择性强,本发明所选用的固定化头孢克洛合成酶对底物D-苯甘氨酸酯衍生物和D-苯甘氨酸酰胺均有很好的催化效果;并且所得产品收率和纯度较高,本发明提供的方法合成得到的头孢克洛的含量(HPLC)不低于98.5%,该反应重量收率不低于135%。
本发明采用绿色酶法合成头孢克洛,合成方法简单、经济,避免了化学合成法中上保护基团、脱保护基团过程,避免了使用有毒化学试剂,减轻了环保压力,降低了生产成本,所得产品纯度高,适合工业化应用。本发明提供的方法不仅具有绿色环保的优点,同时技术先进、经济效果显著,能克服现有的化学合成法成本高、大量使用有毒试剂、生产周期长的不足,能完全满足工业化生产的要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述。这些实施例仅是对本发明的典型描述,但本发明不限于此。下述实施例中所用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法,所使用的原料,试剂等,如无特殊说明,均为可从常规市购等商业途径得到的原料和试剂。
实施例1
(1)检查仪器装置、物料是否准备齐全,向酶反应器中加入200 mLpH为7.5的磷酸盐缓冲液和26g 7-ACCA;
(2)在pH为5的条件下加入24g左旋苯甘氨酸甲酯和16g固定化青霉素酰化酶II,反应过程中用3N盐酸和3mol/L氨水维持反应pH在6.8~7.8,反应温度为25℃。反应30min后,向反应器中加入0.52g晶种,每30min取样一次送检,当7-ACCA浓度小于0.15%(w/w)时停止反应,用筛网分离酶与反应液。
(3)所得混合液用3mol/L盐酸调pH至0.3~0.8,过滤、抽滤、所得滤液用 3 mol/L氢氧化钠溶液在25℃调pH值至4.5~5.5。降温至5℃下养晶30分钟后,抽滤、洗涤、干燥得头孢克洛成品35.2g,重量收率为135.3%,纯度99.6%。
实施例2
(1)检查仪器装置、物料是否准备齐全,向酶反应器中加入200 mLpH为7.5的磷酸盐缓冲液和26g 7-ACCA;
(2)在pH为6的条件下加入15g固定化青霉素酰化酶II,用50ml水将24g左旋苯甘氨酸甲酯甲磺酸盐溶解后,慢慢滴加到酶反应器中,反应过程中用3N盐酸和3mol/L氨水维持反应pH在6.8~7.8,反应温度为25℃。反应30min后,向反应器中加入0.52g晶种,每30min取样一次送检,当7-ACCA浓度小于0.15%(w/w)时停止反应,用筛网分离酶与反应液。
(3)所得混合液用3mol/L盐酸调pH至0.3~0.8,过滤、抽滤、所得滤液用 3 mol/L氢氧化钠溶液在25℃调pH值至4.5~5.5。降温至5℃下养晶30分钟后,抽滤、洗涤、干燥得头孢克洛成品36.1g,重量收率为138.8%,纯度99.7%。
实施例3
(1)检查仪器装置、物料是否准备齐全,向酶反应器中加入200 mLpH为7.5的磷酸盐缓冲液和26g 7-ACCA;
(2)在pH为6.5的条件下加入17.5g左旋苯甘氨酸酰胺和16g固定化青霉素酰化酶II,反应过程中用3N盐酸和3mol/L氨水维持反应pH在6.8~7.8,反应温度为25℃。反应30min后,向反应器中加入0.52g晶种,每30min取样一次送检,当7-ACCA浓度小于0.15%(w/w)时停止反应,用筛网分离酶与反应液。
(3)所得混合液用3mol/L盐酸调pH至0.3~0.8,过滤、抽滤、所得滤液用 3 mol/L氢氧化钠溶液在25℃调pH值至4.5~5.5。降温至5℃下养晶30分钟后,抽滤、洗涤、干燥得头孢克洛成品35.7g,重量收率为137.3%,纯度99.5%。
实施例4
(1)检查仪器装置、物料是否准备齐全,向酶反应器中加入200LpH为7.5的磷酸盐缓冲液和52kg 7-ACCA;
(2)在pH为7.5的条件下加入16kg固定化青霉素酰化酶II,用100L水将48kg左旋苯甘氨酸甲酯甲磺酸盐溶解后,慢慢滴加到酶反应器中,反应过程中用3N盐酸和3mol/L氨水维持反应pH在6.8~7.8,反应温度为25℃。反应30min后,向反应器中加入0.52kg晶种,每30min取样一次送检,当7-ACCA浓度小于0.15%(w/w)时停止反应,用筛网分离酶与反应液。
(3)所得混合液用3mol/L盐酸调pH至0.3~0.8,过滤、抽滤、所得滤液用 3 mol/L氢氧化钠溶液在25℃调pH值至4.5~5.5。降温至5℃下养晶60分钟后,抽滤、洗涤、干燥得头孢克洛成品73.0kg,重量收率为140.3%,纯度99.7%。
对照例1
(1)检查仪器装置、物料是否准备齐全,向酶反应器中加入200 mLpH为7.5的磷酸盐缓冲液和26g 7-ACCA;
(2)在pH为5的条件下加入24g左旋苯甘氨酸甲酯和16g固定化青霉素酰化酶IPA-750,反应过程中用3N盐酸和3mol/L氨水维持反应pH在6.8~7.8,反应温度为25℃。反应30min后,向反应器中加入0.52g晶种,每30min取样一次送检,随着反应的进行,反应体系变得十分粘稠,无法用筛网分离酶与反应液。
(3)向反应瓶中加入200ml水后再用3mol/L盐酸调pH至0.3~0.8,过滤、抽滤、所得滤液用 3 mol/L氢氧化钠溶液在25℃调pH值至4.5~5.5。降温至5℃下养晶30分钟后,抽滤、洗涤、干燥得头孢克洛成品23.9g,重量收率为99.9%,纯度99.5%。
对照例2
(1)检查仪器装置、物料是否准备齐全,向酶反应器中加入200 mLpH为7.5的磷酸盐缓冲液和26g 7-ACCA;
(2)在pH为5的条件下加入24g左旋苯甘氨酸甲酯和16g固定化青霉素酰化酶PGA-450,反应过程中用3N盐酸和3mol/L氨水维持反应pH在6.8~7.8,反应温度为25℃。反应30min后,向反应器中加入0.52g晶种,每30min取样一次送检,当7-ACCA浓度小于0.67%(w/w)时体系中头孢克洛开始水解,此时终止反应,用筛网分离酶与反应液。
(3)所得混合液用3mol/L盐酸调pH至0.3~0.8,过滤、抽滤、所得滤液用 3 mol/L氢氧化钠溶液在25℃调pH值至4.5~5.5。降温至5℃下养晶30分钟后,抽滤、洗涤、干燥得头孢克洛成品27.6g,重量收率为115.1%,纯度99.4%。
对照例3
(1)检查仪器装置、物料是否准备齐全,向酶反应器中加入200 mL蒸馏水和26g 7-ACCA;
(2)在pH为5的条件下加入24g左旋苯甘氨酸甲酯和16g固定化青霉素酰化酶II,反应过程中用3N盐酸和3mol/L氨水维持反应pH在6.8~7.8,反应温度为25℃。反应30min后,向反应器中加入0.52g晶种,每30min取样一次送检,当反应结束后,用筛网分离酶与反应液。
(3)所得混合液用3mol/L盐酸调pH至0.3~0.8,过滤、抽滤、所得滤液用 3 mol/L氢氧化钠溶液在25℃调pH值至4.5~5.5。降温至5℃下养晶30分钟后,抽滤、洗涤、干燥得头孢克洛成品31.26g,重量收率为120.1%,纯度98.8%。
对照例4
(1)检查仪器装置、物料是否准备齐全,向酶反应器中加入200mLpH为7.5的磷酸盐缓冲液和26g 7-ACCA;用6mol/L氨水溶液溶清后,搅拌5分钟。
(2)向步骤(1)中加入24g左旋苯甘氨酸甲酯和16g固定化青霉素酰化酶II,反应过程中用3N盐酸和3mol/L氨水维持反应pH在6.8~7.8,反应温度为25℃。反应30min后,向反应器中加入0.52g晶种,每30min取样一次送检,当反应结束后,用筛网分离酶与反应液。
(3)所得混合液用3mol/L盐酸调pH至0.3~0.8,过滤、抽滤、所得滤液用 3 mol/L氢氧化钠溶液在25℃调pH值至4.5~5.5。降温至5℃下养晶30分钟后,抽滤、洗涤、干燥得头孢克洛成品32.53g,重量收率为125.1%,纯度98.6%。
对照例5
(1)检查仪器装置、物料是否准备齐全,向酶反应器中加入200 mLpH为9.0的磷酸盐缓冲液和26g 7-ACCA;
(2)在pH为9的条件下加入24g左旋苯甘氨酸甲酯和16g固定化青霉素酰化酶II,反应过程中用3N盐酸和3mol/L氨水维持反应pH在6.8~7.8,反应温度为25℃。反应30min后,向反应器中加入0.52g晶种,每30min取样一次送检,当反应结束后,用筛网分离酶与反应液。
(3)所得混合液用3mol/L盐酸调pH至0.3~0.8,过滤、抽滤、所得滤液用 3 mol/L氢氧化钠溶液在25℃调pH值至4.5~5.5。降温至5℃下养晶30分钟后,抽滤、洗涤、干燥得头孢克洛成品28.37g,重量收率为109.1%,纯度97.9%。
Claims (10)
1.一种绿色酶法合成头孢克洛的方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
S1:将母核7-ACCA加入到缓冲液中;
S2:于pH为5~8条件下加入D-对羟基苯甘氨酸酯衍生物或其盐和/或D-对羟基苯甘氨酸酰胺、固定化头孢克洛合成酶,于温度为5~30℃、pH为6.2~7.8条件下反应1~3小时,反应一段时间后,加入晶种析晶,反应结束后分离出反应液和固定化头孢克洛合成酶得头孢克洛粗品;
S3:将步骤S2所得粗品经过酸解溶清、过滤、重结晶后即得头孢克洛;
其中,所述固定化头孢克洛合成酶为固定化青霉素G酰化酶II、青霉素酰化酶IPA-IIP、青霉素酰化酶SIPA-III、青霉素酰化酶SIPA-IV或青霉素酰化酶SIPA-V中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述缓冲液为磷酸盐缓冲液或Tris-HCl缓冲液,所述缓冲液的pH为5.0~8.0。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述固定化头孢克洛合成酶为固定化青霉素G酰化酶II。
4.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述固定化头孢克洛合成酶在反应体系中的浓度为5~55u/mL。
5.根据权利要求1所述方法,其特征在于,步骤S2中反应直至7-ACCA的残留浓度为0~0.8mg/mL时反应结束。
6.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述步骤S3中,所述酸解的pH为0.3~1.5。
7.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述重结晶的反应温度为0~40℃、反应pH为4.5~5.5。
8.根据权利要求7所述方法,其特征在于,所述重结晶的反应温度为20~35℃、反应pH为5.0。
9.根据权利要求1所述方法,其特征在于,步骤S2中,加入晶种的时间为反应开始后0~30min。
10.权利要求1~9任一所述方法制备得到的头孢克洛。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610627435.8A CN106222230A (zh) | 2016-08-03 | 2016-08-03 | 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610627435.8A CN106222230A (zh) | 2016-08-03 | 2016-08-03 | 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106222230A true CN106222230A (zh) | 2016-12-14 |
Family
ID=57536447
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610627435.8A Pending CN106222230A (zh) | 2016-08-03 | 2016-08-03 | 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106222230A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107523603A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-12-29 | 长沙凯晓生物科技有限公司 | 一种酶法制备头孢克洛的方法 |
CN110408670A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-05 | 苏州盛达药业有限公司 | 一种酶催化合成头孢克洛的方法 |
CN111394415A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-07-10 | 天津大学 | 一种酶法合成头孢克洛的方法 |
CN115058479A (zh) * | 2022-08-08 | 2022-09-16 | 河北工业大学 | 一种酶促反应结晶制备高纯度头孢克洛的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101090978A (zh) * | 2004-12-27 | 2007-12-19 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 合成头孢克洛的方法 |
CN103571907A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-02-12 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种酶法合成头孢克洛的分离及纯化方法 |
CN103865911A (zh) * | 2014-02-20 | 2014-06-18 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 青霉素g酰化酶突变体及其在合成头孢类抗生素中的应用 |
-
2016
- 2016-08-03 CN CN201610627435.8A patent/CN106222230A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101090978A (zh) * | 2004-12-27 | 2007-12-19 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 合成头孢克洛的方法 |
CN103571907A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-02-12 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种酶法合成头孢克洛的分离及纯化方法 |
CN103865911A (zh) * | 2014-02-20 | 2014-06-18 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 青霉素g酰化酶突变体及其在合成头孢类抗生素中的应用 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107523603A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-12-29 | 长沙凯晓生物科技有限公司 | 一种酶法制备头孢克洛的方法 |
CN107523603B (zh) * | 2017-08-04 | 2020-12-29 | 长沙凯晓生物科技有限公司 | 一种酶法制备头孢克洛的方法 |
CN110408670A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-05 | 苏州盛达药业有限公司 | 一种酶催化合成头孢克洛的方法 |
CN111394415A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-07-10 | 天津大学 | 一种酶法合成头孢克洛的方法 |
CN111394415B (zh) * | 2020-03-11 | 2022-05-24 | 天津大学 | 一种酶法合成头孢克洛的方法 |
CN115058479A (zh) * | 2022-08-08 | 2022-09-16 | 河北工业大学 | 一种酶促反应结晶制备高纯度头孢克洛的方法 |
CN115058479B (zh) * | 2022-08-08 | 2024-06-28 | 河北工业大学 | 一种酶促反应结晶制备高纯度头孢克洛的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107417686B (zh) | 一种阿维巴坦钠的合成方法 | |
CN106222230A (zh) | 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法 | |
CN106866668A (zh) | 一锅法制备阿维巴坦钠的方法 | |
CN106222229A (zh) | 一种绿色酶法合成头孢丙烯的方法 | |
CN1982315A (zh) | 一种合成头孢克洛的方法 | |
CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
CN101948476A (zh) | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 | |
CN101426795A (zh) | 制备多佐胺的方法 | |
CN109628541A (zh) | 一种酶法合成青霉素v盐的方法 | |
CN104277053B (zh) | 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法 | |
CN110128449B (zh) | 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用 | |
US20070213313A1 (en) | Direct process for the production of an amino acid dihydrochloride | |
CN107311911B (zh) | 一种尼拉帕尼的手性中间体的制备方法 | |
CN114409677B (zh) | 高纯度头孢噻肟酸的制备方法 | |
CN109651402A (zh) | 一种头孢西酮钠的制备工艺 | |
CN106636241B (zh) | 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法 | |
CN113816961A (zh) | 叶酸合成方法 | |
CN102532168A (zh) | 头孢哌酮酸的合成方法 | |
CN102093391A (zh) | 头孢噻呋钠的一种制备新方法 | |
CN111303045A (zh) | 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 | |
CN110684028A (zh) | 一种2,6-二氮杂双环[3,3,0]辛烷类化合物的制备方法 | |
CN115894198B (zh) | Qulipta的关键中间体1-(2,3,6-三氟苯基)丙烷-2-酮的制备方法 | |
CN113372363B (zh) | 一种去氨甲酰头孢呋辛的制备方法 | |
CN109761871A (zh) | 一种氨曲南单环母核的合成方法 | |
CN115477653B (zh) | 一种曲拉西利关键中间体及曲拉西利的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161214 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |